CN107209114A - 测量装置 - Google Patents

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畠山義治
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Abstract

本发明提供一种测量装置，其紧凑、便携、操作简便并且能够以高灵敏度和高精度确定被检查物的量。根据本发明的测量装置设置有SPR传感器元件、光源和光接收元件。SPR传感器元件具有多个光波导。多个光波导中的至少一个光波导与固定有用于被检查物的识别物质的金属层一起构成检测单元，所述多个光波导中的至少另一个光波导与不含识别物质的金属层一起构成参照单元。

Description

测量装置
技术领域
本发明涉及一种测量装置。更具体地，本发明涉及一种被构造成通过使用表面等离子共振和光波导来测量被检查物的量的测量装置。
背景技术
已知一种测量装置，其被构造成通过利用表面等离子共振(Surface PlasmonResonance：SPR)现象来测量被检查物的量。这样的测量装置能够用于例如样本浓度的测量和免疫反应的检测的各种化学分析和生化分析。举出过敏原的检测和/或过敏原的量的定量作为那些化学分析和生化分析的应用的示例。特别地，在诸如幼儿哮喘和异位性皮肤炎等过敏性疾病中的主要过敏原被认为源自室内灰尘(房屋灰尘)所含的螨虫。因此，对环境中的螨虫过敏原的量进行定量对于此类过敏患者是极为重要的。
作为构造成通过利用SPR现象来测量螨虫过敏原的量的装置，提出了使用棱镜型SPR的螨虫过敏原测量装置，该装置用于测量共振角(专利文献1)。然而，在专利文献1中公开的测量装置中，必须测量极微小的共振角变化(0.0072°到0.0000288°)，结果，需要大型且精密的驱动装置。因此，在安装在具有精确控制的测量环境的研究设施中的前提下使用专利文献1中公开的测量装置。换言之，专利文献1中公开的测量装置不适于在如一般房屋的普通环境(例如充满灰尘的高温潮湿的状态)中简单地测量螨虫过敏原的量，且不认为是便携的。此外，在专利文献1公开的测量装置中，为了设置样本盒(传感器芯片)，需要在棱镜与样本盒之间涂布匹配油(matching oil)，所以操作非常复杂。另外，从房屋灰尘提取的过敏原的量是极小的，且过敏原的水溶液的量也小。因此，在使用仅一次反射的棱镜型测量装置中，灵敏度容易不足，所以抗过敏原抗体的固定量、光源和光接收元件需要高精度。
已经说明了作为利用SPR现象的测量装置的典型示例的针对螨虫过敏原的量的测量装置。但是，上述课题不局限于螨虫过敏原的量的定量，是利用SPR现象测量和/或定量被检查物的量的测量装置共同的课题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2002-148180号公报
发明内容
发明要解决的问题
为解决上述问题而做出了本发明，本发明的目的是提供一种紧凑、便携、操作简便且能够以高灵敏度和高精度来定量被检查物的量的测量装置。
用于解决问题的方案
根据本发明的一个实施方式的测量装置包括SPR传感器元件、光源和光接收元件。所述SPR传感器元件包括多个光波导，所述多个光波导中的至少一个光波导与固定有用于被检查物的识别物质的金属层一起形成检测单元，所述多个光波导中的至少另一个光波导与不含所述识别物质的金属层一起形成参照单元。
在一个实施方式中，测量装置还包括越过所述多个光波导延伸的展开单元。在一个实施方式中，所述展开单元包括多孔性材料。
在一个实施方式中，所述检测单元具有下包层、芯层和金属层，并且所述金属层上固定有所述识别物质，其中，所述芯层形成为所述芯层的至少一部分与所述下包层邻接，所述金属层构造成覆盖所述芯层。
在一个实施方式中，所述SPR传感器元件以可拆装的方式安装。
在一个实施方式中，所述识别物质包括抗过敏原抗体，并且所述测量装置被构造成通过利用所述抗过敏原抗体的抗原抗体反应来测量过敏原的量。
发明的效果
根据本发明的实施方式，在利用SPR现象的测量装置中，SPR传感器元件包括多个光波导。光波导中的至少一个光波导用作为固定有用于被检查物的识别物质的检测单元，多个光波导中的至少另一个光波导用作为无识别物质的参照单元。这样，能够实现紧凑、便携、操作简便且能够以高灵敏度和高精度来定量被检查物的量的测量装置。不具有专业知识者(例如家庭主妇)可以在家庭环境中容易地使用根据本发明的实施方式的测量装置。
附图说明
图1是示出了根据本发明的一个实施方式的测量装置的示意性立体图。
图2是从上方看的图1的测量装置的主体部分的示意性立体图。
图3是示出了本发明的一个实施方式中使用的SPR传感器元件的示意性立体图。
图4是图3的SPR传感器元件的示意性平面图。
图5是图3的SPR传感器元件的示意性分解立体图。
图6是沿着图3的SPR传感器元件的上板的线A1-A1截取的示意性截面图。
图7是沿着图3的SPR传感器元件的下板的线A2-A2截取的示意性截面图。
图8是示出了在使用根据本发明的一个实施方式的测量装置时所使用的样本液体制备/滴下构件的各示意图。
图9是示出了实施例1的测量装置中的样本液体滴下前的透过率的图表。
图10是示出了实施例1的测量装置中的样本液体滴下后检测单元和参照单元之间的透过率变化比较的图表。
图11是示出了实施例1的测量装置中的样本液体滴下后检测单元和参照单元之间的透过率变化之差的图表。
图12是实施例2的测量装置中的样本液体滴下后检测单元和参照单元之间的透过率变化比较的图表。
图13是示出了实施例2的测量装置中的样本液体滴下后检测单元和参照单元之间的透过率变化之差的图表。
图14是示出了比较例1的测量装置中的样本液体滴下后检测单元的透过率变化的图表。
具体实施方式
A.测量装置
图1是根据本发明的一个实施方式的测量装置的示意性立体图。图2是从上方看的图1的测量装置的示意性立体图。图3是根据本发明的实施方式的测量装置中使用的SPR传感器元件的示例的示意性立体图。图4是从上方看的图3的SPR传感器元件的示意性平面图。图5是图3的SPR传感器元件的示意性分解立体图。图6是沿着图3的SPR传感器元件的上板的线A1-A1截取的示意性截面图。图7是沿着图3的SPR传感器元件的下板的线A2-A2截取的示意性截面图。为了易于观察，在图中模式化地示出了各组成构件，并且图中的各组成构件的尺寸和/或比例与实际尺寸和/或比例不同。
测量装置200包括SPR传感器元件100、光源220和光接收元件(光测量器)230。SPR传感器元件100典型地以可拆装的方式安装于待组装至测量装置200的元件安装部210。沿与平面图中光波导的波导方向(芯层12延伸的方向)垂直的方向将SPR传感器元件100典型地插入元件安装部210。在一个实施方式中，在元件安装部210中，当SPR传感器元件100安装在元件安装部210的预定位置时，将光源220、光源侧光纤240a、SPR传感器元件100的光波导(实质上是芯层12)、光接收元件侧光纤240b以及光接收元件230配置成位于一条轴线上或位于平行于该轴线的轴线上。更具体地，在测量装置200中，如在一个实施方式的图示示例中，光源220、光源侧光纤240a、SPR传感器元件100的光波导(实质上是芯层12)配置成在光源侧同轴地定位，并且SPR传感器元件100的两个分支光波导(实质上是芯层12)和两个光接收元件230分别设置成在光接收元件侧同轴地定位。利用这样的构造，能够使光波导中的光的衰减量最小化，因而能够获得足够的用于SPR的测量的光量。因此，能够以高灵敏度和高精度来测量被检查物(例如过敏原)的量。
可以采用任意适当的光源作为光源220。光源的具体示例包括白光源、单色光光源和发光二极管。优选发光二极管。通过使用发光二极管作为光源能够实现长寿命、低成本和免维护。光接收元件(光测量器)230与任意适当的运算处理装置连接使得能够对数据进行积存、显示和处理。可以采用任意适当的光接收元件作为光接收元件230。优选光电二极管。通过使用光电二极管作为光接收元件能够实现优异的光接收灵敏度从而扩大测量范围。
光源220通过光源侧光连接件221a连接至光源侧光纤240a。光源侧光纤240a通过光源侧纤维块222a连接至SPR传感器元件100的芯层12的光入射口12a。光接收元件侧光纤240b通过光接收元件侧纤维块222b连接至芯层12的光出射口12b。光接收元件侧光纤240b通过光接收元件侧光连接件221b连接至光接收元件230。利用光源侧光纤固定装置223a固定光源侧光纤240a，并利用光接收元件侧光纤固定装置223b固定光接收元件侧光纤240b。
SPR传感器元件100包括光波导并被构造成通过以下方式检测样本状态和/或其变化：使导入光波导的光中的具有特定波长的光在金属层中产生表面等离子共振并使光的强度衰减。在本发明的实施方式中，SPR传感器元件100包括多个(在图示的示例中为两个)光波导(实质上即芯层12、12)。多个光波导中的至少一个光波导与固定有用于被检查物的识别物质的金属层一起形成检测单元13a，多个光波导中的至少另一个光波导与不含识别物质的金属层一起形成参照单元13b。利用该构造，能够基于参照单元13b的光强度的变化来确定光源噪声和环境噪声等。因此，能够通过利用参照单元13b的光强度的变化校正检测单元13a的光强度的变化来更精确地测量(定量)被检查物的量。例如通过预先制作表示参照单元13b的光强度和检测单元13a的光强度的差与被检查物的量之间的相对关系的基准线，可以测量已排除了光源噪声和环境噪声等的被检查物的精确的量。本说明书中的识别物质是指对于被检查物显示出特异反应、键合、吸附或响应等的物质。在后述的B项中说明SPR传感器元件的详细构造。
通过采用上述构造实现测量装置200的小型化。具体地，发光二极管和光电二极管可以作为单体元件使用，且光量和检测精度也可以保持足够的等级。此外，通过上述的同轴配置，能够良好地确保通过光波导传播的光量。因此，小型化以及高灵敏度和高精度的测量都能被满足。结果，测量装置(实质上是测量装置主体：其中未安装SPR传感器元件)可以安装在家庭环境中并且在一个实施方式中是可携带的。测量装置主体可以具有例如约50mm至约300mm的纵向尺寸、例如约50mm至250mm的横向尺寸以及例如约20mm至约80mm的高度。
只要利用SPR现象，测量装置200就能测量(定量)任意适当的被检查物的量。举出过敏原(识别物质：与过敏原产生抗原抗体反应的抗过敏原抗体)作为被检查物的具体示例。在一个实施方式中，使用测量装置200定量过敏原。在这种情况下，将抗过敏原抗体固定(典型地，承载)于SPR传感器元件100的检测单元13a。举出螨虫过敏原作为过敏原的典型示例。当使用测量装置200定量螨虫过敏原时，可以将抗螨虫过敏原抗体承载于检测单元13a。
B.SPR传感器元件
B-1.SPR传感器元件的整体构造
SPR传感器元件100包括光波导主体10和样本配置部20(以下，光波导主体10和样本配置部20有时统称为“元件主体110”)。为了实用目的，SPR传感器元件100还包括被构造成保持和固定元件主体110的保持件120。
通过采用光波导，在保持被检查物(例如过敏原)的量的高灵敏度和高精度的定量的同时，SPR传感器元件100实现了可携带的小型化。以下给出具体的说明。在现有技术的SPR传感器中，在使光入射检测部位时，必须使光以合适的角度入射检测部位。因此，对准机构单元变得复杂(例如，带有马达等的入射光自动角度控制)而需要空间，结果SPR传感器不可避免地大型化。另一方面，在光波导的情况中，通过适当地设计形成光波导的芯层和包层之间的折射率之差，即使不考虑入射角度，传播的光也会自然地收敛至期待的角度范围内。此外，如本发明的实施方式中，即使在光入射两个以上的诸如检测单元和参照单元等的部位时，只需光波导(实质上为芯层)分支即可，光可以仅入射一个地方。因而能够避免大型化。因此，SPR传感器元件100可以具有例如约30mm至约100mm的纵向尺寸、例如约15mm至约50mm的横向尺寸以及例如约0.5mm至约10mm的厚度。结果，不具有专业知识者(例如家庭主妇)也可以在家庭环境中容易地(也就是不需要技巧)使用SPR传感器元件100。
B-2.光波导主体
B-2-1.光波导主体的整体构造
光波导主体10包括下包层11、形成为至少一部分与下包层11邻接的芯层12、构造成覆盖下包层的一部分和芯层的一部分的金属层13、以及设置于下包层的底面侧的基板14。在图示的示例中，芯层12以上表面从下包层11露出的方式埋设于下包层11。导入芯层12的光中的具有特定波长的光在金属层13中产生表面等离子共振。基于金属层上的样本(包括被检查物的样本)和样本状态的变化所导致的光强度的衰减，能够检测到金属层表面上的样本状态和/或其变化。
如上所述，根据本发明的实施方式，SPR传感器元件100包括多个光波导。具体地，多个芯层12、12……形成为被下包层11包围以提供多个光波导，并且光通过各光波导的芯层部传播。在图示的示例中，两个分支芯层12和12形成为埋设于下包层11中以提供两个光波导。光波导中的一个与金属层13一起形成检测单元13a，其中金属层13形成为覆盖芯层12的一部分并固定有用于被检查物的识别物质；光波导中的另一个与金属层13一起形成参照单元13b，其中金属层13形成为覆盖芯层12的一部分并且未固定有识别材料。如上所述，识别物质是指对于被检查物显示出特异反应、键合、吸附或响应等的物质。当被检查物是例如过敏原时，识别物质是与过敏原产生抗原抗体反应的抗过敏原抗体。当检测单元13a中的被检查物是过敏原时，测量样本中的过敏原与固定于金属层的抗过敏原抗体接触以产生抗原抗体反应，并且基于由抗原抗体反应导致的光强度变化(典型地是衰减)能够定量样本中的过敏原的量。同时，在如上所述的参照单元13a中，能够基于光强度的变化确定光源噪声和环境噪声等。因此，通过利用参照单元13b的光强度变化校正检测单元13a的光强度变化，能够更精确地定量过敏原的量。例如通过预先制作表示参照单元13b中的光强度和检测单元13a中的光强度的差与过敏原的量之间的相对关系的基准线，可以测量已排除了光源噪声和环境噪声等的过敏原的精确的量。在图示的示例中，示出了芯层分支为两层的实施方式。但是，例如大致彼此平行延伸的多个芯层可以并排设置，或者可以将并排设置的分支芯层和芯层组合。
在图示的示例中，说明了设置有两个光波导(实质上是芯层)的实施方式。然而，可以设置三个以上(例如3个到8个，优选3个到6个，更优选3个到5个)的光波导。在这种情况下，可以使用多个检测单元和/或多个参照单元。例如，当设置有五个光波导时，可以使用四个检测单元和一个参照单元、三个检测单元和两个参照单元、两个检测单元和三个参照单元或一个检测单元和四个参照单元。例如，使用四个检测单元和一个参照单元时，待固定于检测单元的识别物质可以在全部四个检测单元中相同，也可以在三个检测单元中相同，或在两个检测单元中相同，或者也可以在全部四个检测单元中彼此不同。例如，当设置五个光波导以测量(定量)螨虫过敏原的量时，通过设置一个光波导作为参照单元并将针对DerfI、Derf II、Derp I和Derp II的抗体固定于四个光波导(检测单元)，能够全部精确地定量Derf I、Derf II、Derp I和Derp II的量。结果，能够确定各屋灰尘中的螨虫过敏原的量和致敏的阈值和/或诱发哮喘发作的阈值之间的关系。
必要时，可以在下包层11和芯层12各自的上表面设置保护层(未示出)。保护层典型地设置为覆盖下包层11和芯层12的整个上表面。
在一个实施方式中，如图示的示例，设置延伸过多个光波导(更具体地，检测单元和参照单元)的展开单元15。
B-2-2.下包层
下包层11形成为预定厚度的具有平面图中看时大致矩形的平板状。下包层的厚度(距离芯层的上表面的厚度)为例如5μm至400μm。
下包层11可以由具有比后述的芯层的折射率低的折射率的任意适当的材料形成。材料的具体示例包括氟树脂、环氧树脂、聚酰亚胺树脂、聚酰胺树脂、硅酮树脂、丙烯酸树脂和它们的改性体(例如芴改性体、氘改性体以及氟树脂以外的氟改性体树脂)。这些树脂可以单独使用或组合使用。这些树脂均可以优选地通过与感光剂混合作为感光材料使用。
下包层11在上述的树脂之外还可以包含颗粒。通过在下包层中分散颗粒能够获得充分的S/N比。对于颗粒，可以使用能够提高下包层的表面的光反射率和/或降低下包层中的光透过性的任意适合的颗粒。在下包层中分散有颗粒的情况下，下包层的光透过率在波长为650nm时可以是例如95％以下。当下包层含有颗粒时，能够降低芯层的光耦合所要求的精度。
作为形成颗粒的材料，例如给出金属或无机氧化物。此外，颗粒的平均粒径为例如10nm至5μm。下包层中的颗粒的填充率为例如1％至50％。
B-2-3.芯层
芯层12形成为从光入射口12a侧沿与SPR传感器元件的插拔方向和厚度方向都垂直的方向延伸的大致棱镜形状，并且在图示的示例中，芯层12沿上述方向在预定位置分为两支。芯层12以上表面从下包层11露出的方式埋设于下包层11。芯层12延伸的方向是光波导的波导方向。
将芯层12设置为其上表面与下包层11的上表面平齐。通过将芯层设置为其上表面与下包层的上表面平齐，能够有效地将金属层仅设置在芯层的上侧。此外，将芯层设置为使其在延伸方向上的两个端面与下包层的在延伸方向上的两个端面成平齐，并且端面分别作为光入射口12a和光出射口12b。
芯层12优选地含有卤素。当芯层含有卤素时，芯层的折射率能够降低。结果，检测灵敏度能够显著地提升。在实现了可在家庭环境中使用的小型化的同时，根据本实施方式的SPR传感器元件可以具有足以用于定量被检查物(例如过敏原)的量的检测灵敏度。卤素的示例包括氟、氯、溴和碘。优选氟。这是因为氟容易将芯层的折射率调整至期待的折射率。此外，通过氟的使用能够抑制被检查物(例如过敏原)附着至芯层，从而能够提高测量精度。
作为使芯层含有卤素的方式，可以采用任意适当的方式。具体地，通过使用含卤素材料形成芯层是合适的。作为能够形成芯层的含卤素材料，例如举出含卤素原子的树脂和含卤素化合物的树脂组成物。含卤素原子的树脂的示例包括：诸如聚四氟乙烯、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、含氟环氧树脂、含氟聚酰亚胺树脂、含氟聚酰胺树脂、含氟丙烯酸树脂、含氟聚氨基甲酸酯树脂和含氟化硅氧烷树脂等的含氟原子树脂；诸如氯乙烯树脂、氯乙烯-乙烯共聚物和氯化聚烯烃树脂等的含氯原子树脂；以及它们的改性产品。优选含氟原子树脂。使用含氟原子树脂时，能够降低芯层的折射率以提高灵敏度，且能够抑制伴随的S/N比的降低。进一步的细节如下。如上所述，通过使用氟能够降低芯层的折射率以提高灵敏度。另一方面，当降低芯层的折射率以提高灵敏度时，SPR吸收峰会移至长波长侧(近红外区域)。在近红外区域存在C-H振动吸收，并且激发波长的光强度由于该吸收而降低。结果，S/N比可能会降低或者波导模式会施加其影响。通过使重于氢原子的氟原子键合至碳，能够使振动吸收移至长波长侧并抑制光强度的降低，从而能够抑制S/N比的降低。此外，如上所述，通过使用氟能够抑制被检查物(例如过敏原)附着至芯层，从而能够提高测量精度。前述示例的含氟原子树脂在抑制被检查物附着至芯层方面具有显著的效果。含卤素化合物的树脂组成物的一个示例是含卤素化合物以及环氧树脂、聚酰亚胺树脂、聚酰胺树脂、硅酮树脂、丙烯酸树脂和/或氨基甲酸酯树脂的树脂组成物。卤素化合物的具体示例包括六溴苯、六氯苯、五溴苯、五氯苯、五溴酚、五氯酚、六溴联苯、十溴联苯、氯四溴丁烷、四溴丁烷、六溴环十二烷、全氯五环癸烷、十溴二苯基醚、八溴二苯基醚、六溴二苯基醚、乙烯双-四溴酞酰亚胺、四氯双酚A、四溴双酚A、溴化聚苯乙烯、卤化聚碳酸酯、卤化环氧化合物、溴化聚苯醚、聚氯苯乙烯、氯化石蜡、四溴苯二甲酸酐和四氯苯二甲酸酐。上述含卤素材料(用于形成芯层的材料)可以优选地通过与感光剂混合用作为感光材料。
芯层12(实质上是用于形成芯层的材料)的卤素含有率优选地为35重量％以上，更优选地为40重量％以上，甚至更优选地为50重量％以上。当卤素含有率落入这样的范围内时，能够获得具有期望的折射率的芯层，结果，能够获得具有可以实现在例如家庭环境中定量过敏原的量的检测灵敏度的SPR传感器元件。另外，获得具有期望的抑制被检查物的附着的效果的芯层，因而也能够提高测量精度。另一方面，卤素含有率的上限优选地为78重量％。当该上限大于78重量％时，芯层可能会液化或气化，而且在一些情况下芯层的形状可能无法维持。
芯层12的折射率优选地为1.43以下，更优选地为1.41以下，甚至更优选地为1.39以下。当芯层的折射率设定为1.43以下时，能够显著地提高检测灵敏度，并且能够实现可在例如家庭环境中实现过敏原的量的定量的检测灵敏度。芯层12的折射率的下限优选地为1.33。当芯层12的折射率为1.33以上时，即使在水溶液系统(水的折射率：1.33)的样本中SPR也能被激发，并且能够使用通用的材料。本说明书中使用的折射率是指波长为830nm时的折射率。
芯层12的折射率高于下包层11的折射率。芯层的折射率和下包层的折射率之间的差优选地为0.010以上，更优选地为0.020以上。当芯层的折射率和下包层的折射率之间的差落入这个范围时，检测单元的光波导可以设置为所谓的多模式。因此，能够增大通过光波导传输的光量，结果能够提高S/N比。此外，当光波导设置为多模式时，各种光被导入检测单元，而且各种光均发生由SPR导致的衰减。因此，能够提高灵敏度。
芯层12的厚度为例如从5μm到200μm，优选地从20μm到200μm。此外，芯层12的宽度为例如从5μm到200μm，优选地从20μm到200μm。当芯层12具有这样的厚度和/或宽度时，光波导可以设置为所谓的多模式。
B-2-4.金属层
如图4和图5所示，金属层13形成为均匀地覆盖芯层12的上表面的至少一部分。必要时，可以在芯层和金属层之间形成易粘接层(未示出)。通过形成易粘接层，能够将芯层牢固地固定到金属层。
举出金、银、铂、铜、铝以及它们的合金作为用于形成金属层13的材料。金属层可以是单层或具有两层以上的层叠结构。金属层的厚度(层叠结构的情况下为所有层的总厚度)为优选地从20nm到70nm，更优选地从30nm到60nm。
B-2-5.展开部
如上所述，在SPR传感器元件中可以设置延伸过多个光波导(实质上，从检测单元13a到参照单元13b)的展开单元15。展开单元15可以由例如纸(例如用于纸层析的滤纸)或多孔膜(例如无纺布、多孔树脂膜)等多孔材料制成。通过配置展开部，能够使液体样本均匀地到达多个光波导(实质上是检测单元和参照单元)，并且在这种情况下能够去除样本中的杂质、异物等。在图示的示例中，展开单元15设置为越过各检测单元和参照单元的整个宽度。然而，例如在可以发挥上述效果的范围内，展开单元15的终端可以设置在检测单元和/或参照单元的各表面的任意适当的地方。此外，与示出的示例不同，展开单元可以设置为覆盖各检测单元和参照单元的整个表面。可以例如通过使用粘接剂等将上述材料固定到期望的地方来设置展开单元。
多孔膜具有的孔径优选地从5nm到300μm，更优选地从10nm到100μm，甚至更优选地从25nm到50μm，特别优选地从100nm到20μm。当多孔膜的孔径过小时，存在被检查物不能通过或不能被输送通过多孔膜的风险。当多孔膜的孔径过大时，存在异物不能去除的风险。多孔膜的孔隙率优选地从25％到95％，更优选地从70％到90％。此外，优选地，多孔膜的蛋白质吸附率较低，蛋白质吸附率优选地为300μg/cm2以下，更优选地为100μg/cm2以下，甚至更优选地为20μg/cm2以下，特别优选地为5μg/cm2以下。当蛋白质吸附率过大时，存在被检查物可能吸附到多孔膜从而不能在检测单元进行测量的风险。
典型地使用容易形成的多孔树脂膜作为多孔膜。可以形成多孔膜的树脂的具体示例包括氟系树脂(例如，聚四氟乙烯：PTFE，或聚偏二氟乙烯：PVDF)、烯烃系树脂(例如，高分子量聚乙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯或聚丙烯)、(甲基)丙烯酸系树脂(例如，聚甲基丙烯酸甲脂)、苯乙烯系树脂(例如，聚苯乙烯)、乙酸乙烯酯系树脂(例如，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)和纤维素系材料(例如，纤维素混合酯)。特别地，优选具有低蛋白质吸附性能的材料，例如优选氟系树脂。
必要时多孔膜可以进行表面处理。举出亲水化处理作为表面处理的具体示例。
展开单元15的厚度为例如从10μm到5mm，优选地从20μm到500μm，更优选地从30μm到100μm，甚至更优选地从50μm到90μm。具有这样的厚度，能够使液体样本良好地到达检测单元和参照单元，并且在这种情况下，能够良好地去除样本中的杂质、异物等。
B-2-6.其它层和构件
典型地举出铬或者钛作为用于形成易粘接层的材料。易粘接层的厚度优选地为从1nm到5nm。
如上所述，必要时可以形成保护层。保护层可以典型地形成为薄膜，该薄膜在平面图中具有与下包层的形状相同的形状以覆盖下包层11和芯层12的整个上表面。通过设置保护层，当样本是例如液体时，能够防止样本引起芯层和/或下包层的膨润。举出例如二氧化硅和氧化铝作为用于形成保护层的材料。可以优选地调整这些材料使折射率低于芯层12的折射率。保护层的厚度优选地为从1nm到100nm，更优选地从5nm到20nm。
基板14是下包层的支持基板。必要时可以省略基板。作为用于形成基板的材料，可以使用任意适当的树脂。树脂的具体示例包括聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯和聚酰亚胺等。基板的厚度为例如从50μm到2000μm，优选地从100μm到500μm。
B-2-7.抗过敏原抗体
当使用测量装置200测量(定量)过敏原的量时，将抗过敏原抗体固定(典型地，承载)到金属层13以在SPR传感器元件100中形成检测单元13a。例如，在定量螨虫过敏原时，将抗螨虫过敏原抗体承载至金属层。以下说明将抗螨虫过敏原抗体承载至金属层的过程。
(1)将作为官能团的羧基固定到金属层。具体地，使含有含羧基的硫醇(例如，7-羧基-1-庚烷硫醇)的溶液与金属层彼此接触预定时间段。可以典型地通过溶液的滴下或浸入溶液进行接触。接触时间例如为从20分钟到720分钟，优选大约60分钟。溶液具有例如60mM的浓度。
(2)利用超纯水清洗金属层以去除未固定的硫醇化合物。
(3)使含有水溶性碳二酰亚胺和羧基琥珀酰亚胺的溶液与金属层彼此接触。可以典型地通过溶液的滴下或浸入溶液进行接触。借此，能够激活固定于金属层的羧基。该溶液可以含有例如1:1(摩尔比)的碳二酰亚胺和羧基琥珀酰亚胺。
(4)用水清洗金属层以去除附着于金属层的溶液。
(5)使抗体溶液与金属层彼此接触预定时间段，其中在抗体溶液中抗螨虫过敏原抗体溶解或分散于缓冲溶液。借此，固定于金属层的活化的羧基与抗螨虫过敏原抗体彼此键合，结果抗螨虫过敏原抗体被承载至金属层。抗体溶液中的抗螨虫过敏原抗体的浓度可以设定为例如100μg/ml。接触时间可以设定为例如大约60分钟。
(6)使含有氨基的乙醇(例如，10mM的乙醇胺)与金属层彼此接触，由此阻隔固定于金属层但未与抗螨虫过敏原抗体键合的羧基。
通过上述(1)至(6)的操作，与螨虫过敏原(抗原)进行抗原抗体反应的抗螨虫过敏原抗体被承载至金属层。除了上述的过程，也可以使用例如在日本特开2003-156434号公报、日本特开2009-216483号公报、WO90/5303A1、US 5716854A、US 5922594A或US8012587B2中公开的方法。
抗螨虫过敏原抗体是与引起螨虫过敏的螨虫过敏原(抗原)产生特异性键合的蛋白质。作为螨虫过敏原(抗原)，能够以作为美洲室尘螨(Dermatophagoides farinae)的过敏抗原区域的Derf I或Derf II以及作为欧洲室尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)的过敏抗原区域的Derp I或Derp II为对象。Der I(Derf I和Derp I)是分子量约25k的蛋白质，其具有半胱氨酸蛋白酶活性，并且常在螨虫的排泄物中发现。因此Der I被认为可能是消化道酶。Der II(Derf II和Derp II)是分子量约14k的蛋白质并且常在螨虫身体中发现。根据文献等，Derf I、Derf II、Derp I和Derp II的氨基酸序列是周知的。相对应的美洲室尘螨虫过敏原与欧洲室尘螨虫过敏原具有极高的结构相似性。例如，Derf I和Derp I之间的氨基酸序列以及Derf II和Derp II之间的氨基酸序列分别有78％和88％的一致。特别地，可以使用Der I量(Derf I和Derp I的总量：组1螨虫过敏原的量)作为螨虫过敏原的量的指标。具体地，可以将屋尘中的Der I量2μg/g定义为致敏的阈值，并将Der I量10μg/g定义为诱发哮喘发作的阈值。
B-3.样本配置部
光波导主体10的上表面和上包层21限定样本配置部20。具体地，如图3至图5所示，上包层21形成为平面图中的矩形框架形状，使得在光波导主体10的上表面中，上包层21的外周与光波导主体10的外周在平面图中大致相同，并且由上包层21和光波导主体10的上表面所包围的部分被限定为样本配置部20。当样本安装在这个分区时，金属层(实质上是固定于金属层的识别物质)与样本(实质上是样本中的被检查物)彼此接触，从而能够进行检测。此外，通过形成这样的分区，能够将样本容易地安装到金属层的表面，从而能够提高作业性。样本配置部的宽度只需为能通过毛细管现象等使样本移动至金属层的宽度即可。
举出例如用于形成芯层和下包层的材料，还有硅橡胶、树脂膜和无机氧化物膜等作为用于形成上包层21的材料。用于形成上包层的材料可以是包括基膜和压敏粘接层的压敏粘接胶带。上包层的厚度优选地从5μm到1000μm，更优选地从25μm到200μm。上包层的折射率优选地低于芯层的折射率。在一个实施方式中，上包层的折射率等于下包层的折射率。
能够通过任意适当的方法制造元件主体110。举出日本特开2012-215540号公报中说明的方法作为该制造方法的具体示例。
B-4.保持件
保持件120包括上板30和下板40，并且通过上板30和下板40保持元件主体110。
如图5至图7所示，下板40具有上表面，元件主体配置部41凹陷地形成于该上表面使得元件主体110能够嵌合入元件主体配置部41。同时，上板30具有底面，在该底面中形成有具有对应于元件主体配置部41的平面图中的形状并向下突出的推入部31。元件主体配置部41的深度设定为比推入部31的厚度大出元件主体110的厚度(光波导主体的厚度与上包层的厚度之和)。因此，能够通过以下方式保持和固定元件主体：将元件主体110安装到下板40的元件主体配置部41，并从元件主体110上方推上板30使得推入部31嵌合入元件主体配置部41。
在本实施方式中，上板30和下板40包括能够彼此接合的接合部，并通过这些接合部的接合将元件主体牢固地保持和固定。具体地，如图5至图7所示，下板40具有从其上表面的周缘立起的侧壁42，并且在侧壁42的上端形成多个向内侧突出的均具有向下的钩状的接合爪43。侧壁42的高度与上板30的厚度(未形成有推入部的区域的厚度)大致相同。同时，上板30包括沿着上板30的上表面的周缘的均具有对应于接合爪43的形状的接合槽32。如上所述，推入上板30使接合爪43和接合槽32彼此接合，结果能够容易且牢固地保持和固定元件主体110。开口45形成于侧壁42的对应于光入射口12a和光出射口12b的位置。元件主体的保持和固定不限于上板和下板的接合，可以通过使用例如螺钉和粘接剂等保持和固定元件主体。
在上板30中，均沿上下方向贯通上板30的第一通孔33和第二通孔34分别形成于两个金属层13的平面图中的两侧，也就是以夹着两个金属层13的方式分别形成于单元插入侧和测量装置主体侧。当上板30和下板40一体化为保持件120以保持和固定元件主体110时，第一通孔33和第二通孔34均与样本配置部20连通。在该构造中，第一通孔33用作为样本导入部，第二通孔34起到通气孔的作用。因此，导入第一通孔33的样本通过毛细管现象通过样本配置部20流向测量装置主体而与金属层13接触，由此能够进行测量。当SPR传感器元件100安装到元件配置部时，第一通孔33形成于会成为测量装置主体的外侧的位置。利用这样的构造，在SPR传感器元件安装到元件配置部之后能够导入样本，并因此能够提高操作性。
第一通孔33的内径典型地为从2mm到10mm，并且能够将大约10μl的样本导入第一通孔33。此外，第二通孔34的内径典型地为从0.1mm到2mm。
作为用于形成上板30和下板40的材料，根据目的等可以使用任意适当的材料。形成材料的具体示例包括聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯和聚酰亚胺等。上板30的厚度(未形成有推入部的部分的厚度)为例如从0.5mm到5mm，优选地从0.8mm到3mm。下板40的厚度(未形成有元件主体配置部的部分的厚度)为例如从0.5mm到8mm，优选地从0.5mm到5mm。
上板30和下板40均可以通过例如注射成形或切削成形的任意适当的方法制成。
C.使用测量装置的方法
以下，作为使用测量装置的方法的示例，说明螨虫过敏原的定量方法。首先，在待进行螨虫污染检查的房屋和大楼等的室内，例如利用包括能够收集灰尘的具有滤孔的过滤器的清洁工具来收集灰尘。可以通过以下方式收集灰尘：利用清洁工具擦拭灰尘，或者在清洁工具为真空吸尘器时利用真空吸尘器吸取灰尘。例如，当利用真空吸尘器吸取灰尘时，室内的螨虫过敏原通过抽吸被吸入真空吸尘器并被过滤器捕集。从真空吸尘器中取出过滤器，并将预定量的用过滤器收集的灰尘溶解于或分散于预定量的缓冲溶液(例如，Tris酸缓冲溶液、TBS、MOPS、磷酸缓冲溶液)以制备样本液体。此外，例如在旋风式真空吸尘器的情况中，样本液体可以通过以下方式制备：将缓冲溶液注入已收集在收集容器中的灰尘，或将收集的灰尘转移到另一个容器中并将缓冲溶液注入灰尘。同时，如图1所示，将SPR传感器元件安装于测量装置主体，并从样本导入部(第一通孔)滴下样本液体。随后，经过预定的时间后使光从光源入射至芯层。结果会发生表面等离子共振而改变光强度，并能基于光强度的变化量定量螨虫过敏原的量。在如图3至图5所示的使用SPR传感器元件的测量装置的情况中，能够基于参照单元13b的光强度变化来确定光源噪声和环境噪声等。因此，通过利用参照单元13b的光强度变化来校正检测单元13a的光强度变化，能够更精确地测量(定量)螨虫过敏原的量。此外，当光波导的数量增加时，能够如上所述极其精密地定量所有的Derf I、DerfII、Derp I和Derp II的量。结果，能够确定屋尘中的螨虫过敏原的量与致敏的阈值和/或诱发哮喘发作的阈值之间的关系。即使在家庭环境中也能进行这些一系列的操作，甚至不具有专业知识者(例如家庭主妇)也能操作。结果，可以在家庭环境中早期发现并定量螨虫过敏原。因此，根据本发明的实施方式的测量装置对于螨虫引起的过敏疾病的预防是极为有效的。具体地，在进行适当的室内清洁的同时周期性地(例如每周)和持续地(例如，大约一年)测量螨虫过敏原的量，能够显著地降低室内和屋尘中的螨虫过敏原。结果，能够显著地改善螨虫引起的过敏疾病的预防效果。
如上所述，不具有专业知识者(例如家庭主妇)能够在家庭环境中使用根据本发明的实施方式的测量装置。从这样的观点来看，测量装置可以设置为包括预定构件的组。具体地，测量装置组可以包括安装有SPR传感器元件且能够通过用新元件替换该元件而持续使用的测量装置主体；每次过敏原的量的测量会替换使用的SPR传感器元件；以及能够从收集的屋尘制备样本液体并将样本液体滴下至SPR传感器元件的样本液体制备/滴下构件。SPR传感器元件和测量装置主体如上面A项和B项中所述。样本液体制备/滴下构件例如被如下地构造。在使用前填充并密封预定量的上述缓冲溶液。在使用时，能够将屋尘供给至缓冲溶液以便溶解或分散在缓冲溶液中从而制备样本液体。此外，能够将样本液体从所述构件滴至SPR传感器元件的样本导入部。这样的样本液体制备/滴下构件不需要测量缓冲溶液而只需测量屋尘。因此，样本液体制备/滴下构件的操作是简便的，并且能够更精确地调节样本液体中的屋尘(就结果而言，螨虫过敏原)的浓度。具体地，如图8的(a)所示，所述构件包括：具有锥状前端部并填充有缓冲溶液151的主体152；设置于锥状前端部、在使用前密封并在使用时通过折断折叠部153开启的第一密封部154；以及设置于位于第一密封部154的相反侧的主体端部的第二密封部155，在使用前利用以可剥离方式粘结的密封材料来密封第二密封部155，并能够在使用时通过剥离密封材料向第二密封部155供给样本(屋尘)。在使用时，首先如图8的(b)所示，从第二密封部155剥离密封材料，从通过剥离而开启的部分供应已被收集和测量的预定量的样本(屋尘)以分散或溶解于缓冲溶液中，结果制备了具有预定浓度的样本液体。接下来，如图8的(c)所示，利用盖156封锁已剥离了密封材料的部分使得样本液体不泄漏。最后，如图8的(d)所示，折断折叠部153，并将样本液体从通过折断折叠部153而开启的部分滴到测量装置上(实质上是SPR传感器元件的样本导入部)。该样本液体制备/滴下构件可以优选地由透明树脂制成。其理由如下。能够防止由破裂引起的缓冲溶液和/或样本液体的泄漏。此外，利用压力能够使样本液体制备/滴下构件变形并能看到其内部。因此滴下操作是简便的。使用根据本发明的实施方式的测量装置定量过敏原的量的样本液体的浓度(灰尘的浓度、屋尘的浓度)为例如从10μg/ml到10g/ml，优选地从100μg/ml到1g/ml，更优选地从1mg/ml到500mg/ml。
作为灰尘的收集手段，可以使用擦拭构件。因而，上述的组可以包括擦拭构件。在一个实施方式中，擦拭构件是包括粗糙化的或多孔的收集部的片状或平板棒状构件。在这种情况下，测量者(例如家庭主妇)利用擦拭构件擦拭(或摩擦)被检测物以收集样本，并通过使用样本液体制备/滴下构件制备/滴下样本液体，因此能够定量螨虫过敏原的量。此外，在另一个实施方式中，将收集有样本的片材浸入上述缓冲溶液以提取过敏原，从而制备样本液体(提取液体)，并且将提取液体滴至SPR传感器元件的样本导入部，结果能够定量螨虫过敏原的量。此外，在另一个实施方式中，能够使用SPR传感器元件来收集样本。例如，通过赋予SPR传感器元件的上板收集(典型地，擦拭)功能，能够通过使用SPR传感器元件收集样本。更具体地，如图5所示的上板的第一通孔(样本导入部)向上突出，并在突出部分的(上)端部设置多孔的收集部。可以在元件主体固定于上板(以及下板)的状态下进行样本的收集。可选地，在仅利用上板进行样本的收集后，可以将上板安装和固定到元件主体。将提取液体(例如，上述缓冲溶液)滴至包括收集有样本的上板的SPR传感器元件的收集部，并使提取液体通过多孔的收集部以提取样本液体。将提取到的样本液体滴至样本配置部。由此，通过使用利用SPR传感器元件收集的样本，能够定量螨虫过敏原的量。
在家庭环境中通过使用根据本发明的实施方式的测量装置来进行螨虫过敏原的量的定量时，优选在预定点(优选多个点)周期性地和持续地进行定量。通过使用这种定量，能够明确更适当的清洁方法(对于螨虫过敏原的去除方法)，而且通过周期性地和持续地组合进行定量和适当的清洁方法，能够显著地降低螨虫过敏原的量。结果，能够极为有效地防止螨虫所引起的过敏疾病。
实施例
以下将借助于实施例具体地说明本发明。但是，本发明不限于这些实施例。
[实施例1]
在本实施例中，验证设置参照单元和展开单元的效果。
首先，通过与日本特开2012-215540号公报的实施例1所记载的方法一致的方法制造如图3至图5所示的SPR传感器元件。光波导(实质上是芯层)分支为两个光波导。将针对Derf I的抗体承载至位于其中一个芯层上的金属层以形成检测单元，将位于另一个芯层上的金属层作为参照单元来使用。此外，展开单元(具有1.0μm的孔径、85μm的厚度、80％的孔隙率和4μg/cm2的蛋白质吸附率的由亲水性聚四氟乙烯(PTFE)制成的膜过滤器(Omnipore，JAWP09025，默克股份有限公司制造))设置于光波导(实质上，越过两个金属层)。将SPR传感器元件插入以安装于测量装置主体的单元安装部，由此设置如图1和图2所示的测量装置。在刚安装SPR传感器元件之后立即测量透过率3分钟。确认该透过率的值大致恒定(图9)，并将该值定义为参照值(100％)。
接下来，从室内的地毯收集灰尘，并通过使用如图8所示的构件来制备样本液体。将样本液体滴至安装于测量装置主体的SPR传感器元件的样本导入部。在滴下后立即测量检测单元和参照单元各自的透过率12分钟。结果，在从样本液体滴下的大约两分钟内，检测单元和参照单元中的任一个的透过率发生变化，并且检测单元的变化率显著地大于参照单元的变化率。图10为示出检测单元与参照单元之间的透过率变化的对比的图表，图11为示出检测单元与参照单元之间的透过率变化之间的差的图表。
从图10和图11可以明确，根据本发明的该实施例，通过使用参照单元的透过率变化进行的校正(也就是计算出差值)能够消除光源噪声和由非特异性物质的影响引起的环境噪声，因而能够以高灵敏度和高精度确定检测单元中的过敏原引起的变化。
[实施例2]
除了未设置展开单元以外，以与实施例1相同的方式制造SPR传感器元件。图12为示出检测单元与参照单元之间的透过率变化的对比的图表，图13为示出检测单元与参照单元之间的透过率变化之差的图表。如图12和图13所示，从样本液体滴下大约两分钟后检测单元的变化率大于参照单元的变化率，并且能够以允许的灵敏度和精度进行测量和定量。然而，如图12和图13所示，从样本液体滴下大约一分钟的时间内，仅参照单元的透过率发生变化，因而在该时间范围内检测单元与参照单元之间的透过率变化之间的差发生了逆转现象。从前述内容可以理解，通过如实施例1中的展开单元的配置，允许样本液体均匀地遍及光波导(更具体地，检测单元和参照单元)，并且使样本液体(被检查物)和识别物质之间的更正确的反应成为可能。结果，可以理解，通过配置如实施例1中的展开单元，能够以更高的灵敏度和更高的精度确定检测单元中的过敏原引起的变化。
[比较例1]
除了未设置参照单元和展开单元以外，以与实施例1相同的方式制造SPR传感器元件。图14为示出检测单元中的透过率变化的图表。由于未设置参照单元，因而不能校正光源噪声和由非特异性物质的影响引起的环境噪声，并且必须仅基于检测单元中的透过率变化进行测量和定量。
产业上的可利用性
本发明的测量装置可以用于被检查物的量的全部测量，该测量装置可以利用SPR现象，而且特别地可以适当地用于过敏原(典型地为螨虫过敏原)的定量。
附图标记说明
10 光波导主体
20 样本配置部
30 上板
40 下板
100 SPR传感器元件
110 元件主体
120 保持板
200 测量装置
210 元件安装部
220 光源
230 光接收元件
240 光纤

Claims (6)

1.一种测量装置，其包括：
SPR传感器元件；
光源；以及
光接收元件，
其中，所述SPR传感器元件包括多个光波导，所述多个光波导中的至少一个光波导与固定有用于被检查物的识别物质的金属层一起形成检测单元，所述多个光波导中的至少另一个光波导与不含所述识别物质的金属层一起形成参照单元。
2.根据权利要求1所述的测量装置，其特征在于，所述测量装置还包括越过所述多个光波导延伸的展开单元。
3.根据权利要求2所述的测量装置，其特征在于，所述展开单元包括多孔性材料。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的测量装置，其特征在于，所述检测单元具有下包层、芯层和金属层，并且所述金属层上固定有所述识别物质，其中，所述芯层形成为所述芯层的至少一部分与所述下包层邻接，所述金属层构造成覆盖所述芯层。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的测量装置，其特征在于，所述SPR传感器元件以可拆装的方式安装。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的测量装置，其特征在于，所述识别物质包括抗过敏原抗体，并且所述测量装置被构造成通过利用所述抗过敏原抗体的抗原抗体反应来测量过敏原的量。
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