CN107208133A - 用于治疗抑郁症的Val66Met (SNPrs6265)基因型特异性给药方案和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的方法和给药方案,所述方法和给药方案包括对患者进行基因分型以确定其BDNF中的Val66Met rs6265多态性,并根据与所述患者的基因型匹配的给药方案施用氯胺酮、优选地艾氯胺酮,优选地鼻内施用艾氯胺酮。
Description
相关专利申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年9月15日提交的美国临时申请62/050,439的优先权,其公开内容以引用方式全文并入本文。
序列表
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技术领域
本发明涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的方法和给药方案,该方法和给药方案包括对患者进行基因分型以确定其BDNF中的Val66Met rs6265多态性,并根据与患者的基因型匹配的给药方案施用氯胺酮、优选地艾氯胺酮,优选地鼻内施用艾氯胺酮。
背景技术
重性抑郁障碍被定义为存在不能更好的解释为精神障碍或双相性精神障碍的一次或多次严重抑郁发作。严重抑郁发作的特征在于在相同的2周时间内满足以下标准中的五个或更多个,所述标准表示功能改变并且至少包括抑郁/悲伤的情绪,或者丧失兴趣或乐趣,冷漠或情感淡漠,或者易怒,并且通常与许多植物神经系统功能的改变相关联,包括睡眠模式、食欲和体重、运动性激越或迟滞、疲劳、注意力和决策障碍、羞愧或内疚感、死亡的想法或垂死(Harrison’s Principles of Internal Medicine,2000(《哈里森内科学手册》,2000年))。抑郁发作的症状包括抑郁情绪;对一天中大部分时间的所有或几乎所有活动的兴趣或乐趣显著减少;没有节食但体重减轻或体重增加,或者几乎每天食欲减小或增加;几乎每天失眠或睡眠过度;几乎每天精神运动性激越或迟滞;几乎每天疲劳或精力丧失;几乎每天都有无价值感或者过度或不适当的内疚感;思考或集中精神的能力减弱;或者几乎每天都犹豫不决;反复出现死亡的想法,没有具体计划的反复自杀意念,或者自杀企图或有自杀的具体计划。另外,这些症状会在社会、职业或其它重要领域的活动中引起临床上显著的抑郁或损害。(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第4版,AmericanPsychiatric Association,1994)
单相抑郁症的当前治疗选项包括单一疗法或与各类药物的联合疗法,所述药物包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁药(TCA)、5-羟色胺特异性再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、“天然产物”(诸如卡瓦胡椒(Kava-Kava)、圣约翰草(St.John’s Wort))、膳食补充剂(诸如S-腺苷甲硫氨酸)等。更具体地讲,用于治疗抑郁症的药物包括但不限于丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、马普替林、阿莫沙平、曲唑酮、安非他酮、氯米帕明、氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、噻奈普汀、奈法唑酮、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯环丙胺和/或吗氯贝胺。当抑郁症和焦虑共存时,诸如在焦虑抑郁症中,也使用这些药剂中的几种,包括但不限于5-羟色胺再摄取抑制剂。
临床中,初始接受抗抑郁疗法的抑郁患者中的40%-50%没有及时缓解抑郁症状。该组代表1级难治性抑郁症,即未能表现出对“足够”治疗试验(即足够持续时间的足够治疗强度)的“足够”响应。此外,约30%的抑郁患者对至少两种抗抑郁治疗(包括联合治疗)保持部分或完全的治疗抗性。治疗难治性抑郁症的治疗越来越多地包括增强策略,包括:用药理学试剂诸如抗精神病药(诸如,喹硫平、阿立哌唑、奥氮平、利培酮等)、锂、卡马西平和三碘甲状腺氨酸等治疗;辅助电惊厥疗法;辅助经颅磁刺激;等等。
自杀,也被称为自杀死亡,是“结束自己生命的行为”。自杀未遂或非致命性自杀行为是渴望结束生命而未导致死亡的自我伤害。自杀意念是医学术语,指关于自杀的想法或对自杀的异常关注,或者是指结束生命的想法或不希望继续存活,但不一定采取任何积极的行动去实行。
自杀意念的范围涵盖广、差别大,从一闪而过到长期发展,再到详细计划、角色扮演再到尝试不成功,有可能会故意造成失败或被人发现,或也可能完全为了导致死亡。虽然不是所有具有自杀意念的人都意图自杀,但是自杀的比例很大。自杀意念通常与抑郁症相关联(占所有病例的约60%-70%)。
自杀意念可包括例如自杀想法,也可包括其它相关的病征和症状。一些症状或共病性病症可包括无意的体重减轻、感觉无助、感觉孤独、过度疲劳、低自尊、持续狂躁、过度健谈、专注于以前已中止的目标、感觉脑子转个不停。这类症状发作时,患者无法摆脱或应付它们的影响(一种可能的心理僵化形式),这是与自杀意念相关联的一种可能性状。他们还可引起心理困扰,这是与自杀意念相关联的另一种症状。类似这些与心理僵化、复发模式或心理困扰有关的症状在某些情况下可导致出现自杀意念。其它可能的症状和前兆包括:绝望、快感缺乏、失眠、抑郁、严重焦虑、恐惧、注意力不集中、躁动、惊恐发作和严重悔恨。
用于评估自杀意念的量表包括贝克自杀意念量表(BSS)、哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)、自杀意念和行为评定工具(SIBAT)以及凯斯勒心理困扰量表(K10),凯斯勒心理困扰量表的测试不直接测量自杀意念,但其管理价值在于可作为自杀意念的早期标识。高得分的心理困扰在一些情况下也与自杀意念相关联。
还有几种精神障碍似乎也与自杀意念共存或显着增加自杀意念的风险。以下障碍已被证明是自杀意念/障碍的最强预测因素,其中风险增至最大程度:重性抑郁障碍(MDD)、精神抑郁、双相性精神障碍。自杀和/或自杀意念的主要治疗包括:住院治疗、门诊治疗和药物治疗。住院治疗使患者处于安全、有监督的环境中,以防止他们的自杀意念变成自杀企图。在大多数情况下,个人有自由选择他们认为适合自己的治疗。然而,按照国家法规定,在多种情况下可强制个人住院,包括个人对自身或他人造成危险以及个人不能照顾自己的情况。
门诊治疗允许个人留在其居住地,在需要时或按预定计划接受治疗。医师对患者的几个因素进行评估后,才可允许患者自主接受门诊治疗。这些因素包括患者的社会支持水平、冲动控制水平和判断质量。患者通过评估之后,通常被要求同意“无害合同”。这是由医师和患者家属制定的合同。在合同中,患者同意不伤害自己,继续就诊,并在需要时与医师联系。然后,这些患者接受常规检查,以确保他们维护他们的合同并远离麻烦的活动。
对于有自杀意念的人来说,还存在许多不同的药物治疗选项。然而,处方药物治疗自杀意念可能是困难的。其原因之一是许多药物在提升患者的心情之前会提升他们的能量水平。这提高了他们将自杀企图付诸实践的风险。此外,如果患者具有共病性精神障碍,可能难以找到既解决精神障碍又解决自杀意念的药物。因此,给一名自杀意念患者的药物与给另一名患者的药物可能完全不同。虽然研究主要支持使用抗抑郁药来治疗与抑郁症相关联的自杀意念,但在某些情况下,据称抗抑郁药与增加自杀意念相关联。在开始使用抗抑郁药时,许多临床医生注意到,有时治疗可能伴有自杀意念的突然发作。因此,美国食品和药物管理局(FDA)已发出警告,指出有时使用抗抑郁药实际上可增加自杀意念的想法。
氯胺酮(对应的S-对映体和R-对映体的外消旋混合物)是NMDA受体拮抗剂,其对人类具有广泛的效应,根据不同剂量,这些效应包括例如镇痛、麻醉、幻觉、解离效应、升高血压和支气管扩张。氯胺酮主要用于诱导和维持全身麻醉。其它用途包括在重症监护中的镇静作用、镇痛(具体地,在急诊医疗中)以及治疗支气管痉挛。氯胺酮还被证明在抑郁症治疗中有效(特别是对于那些对其它抗抑郁治疗不具有响应的人而言)。在患有重性抑郁障碍的患者中,氯胺酮还被证明产生快速抗抑郁效应,在两小时内起效。
S-氯胺酮对映体(或S-(+)-氯胺酮或艾氯胺酮)对于NMDA受体具有较高的效能或亲和力,因此可能允许使用较低剂量;并且在一些国家可以商品名KETANEST S用于医疗用途。
脑源性神经营养因子(BDNF)是一种分泌蛋白,在人体中由BDNF基因编码。BDNF是生长因子中“神经营养因子”家族的成员,这些生长因子与典型的“神经生长因子(NGF)”相关。BDNF作用于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)的某些神经元,有助于支持现有神经元的存活,并促进新神经元和突触的生长和分化。在大脑中,BDNF在海马体、大脑皮层和基底前脑中很活跃,这些区域对于学习、记忆和高度思索至关重要。BDNF对于长期记忆也很重要。BDNF蛋白由被称为BDNF的基因编码。在人类中,该基因位于11号染色体上。Val66Met(rs6265)是腺嘌呤和鸟嘌呤等位基因发生变化的基因中的单核苷酸多态性,该变化导致密码子66处发生缬氨酸(Val)与甲硫氨酸(Met)之间的变化。
内侧前额叶皮质(mPFC)和其它区域中的脑源性神经营养因子(BDNF)表达减少促使人们提出了重性抑郁症的BDNF假说。人类中的BDNF基因多态性导致在proBDNF蛋白的密码子66处发生缬氨酸至甲硫氨酸的取代(Val66Met),这种多态性在一般白种人中的携带率为大约30%(在亚洲人中为大约60%-80%),并且与轻度认知缺陷相关联,还可能降低海马体积。此外,据报道,携带Met多态性的个人患与压力相关的重性抑郁症的风险增加。Val66Met多态性削弱了突触位点处的BDNF活性依赖性分泌,并且降低了BDNF信使RNA(mRNA)在细胞内转运到树突的能力。
BDNF的Val66Met多态性已经在dbSNP中登记为rs6265[智人(Homo sapiens)],其发生在11:27658369号染色体上,并由以下序列定义:SEQ.ID.No.1:
ATCATTGGCTGACACTTTCGAACAC[A/G]TGATAGAAGAGCTGTTGGATGAGGA
其中[A/G]定义突变位置。
标准抗抑郁药、电惊厥疗法和脑刺激技术诸如经颅磁刺激都会增加周围BDNF的水平,而且运动也具有增强BDNF分泌的效应。
在发表于同行评审期刊“Biological Psychiatry”的一篇文献“LAJE,G.,Biol.Psychiatry,2012年”中,就rs6265(Val66Met SNP)在经历重性抑郁发作的患者对氯胺酮的响应方面的效应作了分析报告。该文献的结果表明,在rs6265处具有Val/Val BDNF等位基因的重性抑郁障碍(MDD)患者比Met携带者更可能表现出对氯胺酮的抗抑郁响应。这种效应最初由LIU,R-Y.在“Biol.Psychiatry,2012年,第996-1005页,第71卷”中提出,LIU,R-Y.还表明,与Val/Val小鼠相比,Met/Met敲入小鼠表现出对氯胺酮的迟钝的抗抑郁类响应,并且突触发生减少(LIU,R-Y.等人)。总之,这一证据进一步表明,确定BDNF rs6265基因型可能与对氯胺酮的响应可能性相关联,并且可基于该基因型来分离对氯胺酮具有更高响应可能性的受治疗者。
仍然需要提供用于治疗抑郁症(更具体地讲,难治性抑郁症)和/或用于治疗自杀倾向、自杀意念以及用于预防自杀的有效治疗,特别是在高度自杀意念和想法发作后的前几小时和几天内。
发明内容
本发明涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的方法,该方法包括
步骤A:对患有抑郁症的患者进行基因检测(或基因分型)以确定其BDNF基因中的Val66Met rs6265多态性(即确定患者是Val/Val纯合子、Val/Met杂合子还是Met/Met纯合子);以及
步骤B:施用艾氯胺酮给药方案;其中艾氯胺酮优选地鼻内施用;并且其中给药方案包括
(i)诱导给药阶段;
其中诱导阶段包括2周至8周(优选地2周至6周、优选地2周至4周,例如2周、3周、4周、6周或8周)的治疗期;
其中艾氯胺酮以每周一至五次的给药频率(优选地每周一至三次、优选地每周一或两次、优选地每周两次)施用;
其中,如果患者是Val/Val纯合子,则艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;
其中,如果患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;
并且其中,在诱导阶段,用于Val/Val纯合子患者的剂量和/或给药频率和用于Val/Met杂合子或Met/Met纯合子患者(即患者是Met携带者)的剂量和/或给药频率是不同的;(优选地,剂量是不同的);
以及(b)维持阶段;
其中维持阶段包括至少6周(优选地至少8周、优选地至少10周、更优选地至少12周、更优选地至少14周)的治疗期;
其中,如果患者是Val/Val纯合子,则艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;并且其中艾氯胺酮以每两周一次至每四周一次范围内的给药频率施用;
其中,如果患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;并且其中艾氯胺酮以每周一次至每两周一次范围内的给药频率施用;
并且其中,在维持阶段,用于Val/Val纯合子患者的剂量和/或给药频率和用于Val/Met杂合子或Met/Met纯合子患者(即患者是Met携带者)的剂量和/或给药频率是不同的;(优选地,剂量是不同的);
并且其中维持阶段优选地持续到不需要进一步治疗为止(由临床医生或医师确定)。
本发明还涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的方法,该方法包括
步骤A:对患有抑郁症的患者进行基因检测(或基因分型)以确定其BDNF基因中的Val66Met rs6265多态性(即确定患者是Val/Val纯合子、Val/Met杂合子还是Met/Met纯合子);以及
步骤B:根据诱导阶段方案施用艾氯胺酮,优选地鼻内施用;
其中诱导阶段包括2周至8周(优选地2周至6周、优选地2周至4周,例如2周、3周、4周、6周或8周)的治疗期;
其中艾氯胺酮以每周一至五次的给药频率(优选地每周一至三次、优选地每周一或两次、优选地每周两次)施用;
其中,如果患者是Val/Val纯合子,则艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;
其中,如果患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;
并且其中,在诱导阶段,用于Val/Val纯合子患者的剂量和/或给药频率和用于Val/Met杂合子或Met/Met纯合子患者(即患者是Met携带者)的剂量和/或给药频率是不同的;(优选地,剂量是不同的)。
本发明还涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的方法,该方法包括
步骤A:对患有抑郁症的患者进行基因检测(或基因分型)以确定其BDNF基因中的Val66Met rs6265多态性(即确定患者是Val/Val纯合子、Val/Met杂合子还是Met/Met纯合子);以及
步骤B:根据维持阶段方案施用艾氯胺酮,优选地鼻内施用;
其中维持阶段包括至少6周(优选地至少8周、优选地至少10周、更优选地至少12周、更优选地至少14周)的治疗期;
其中,如果患者是Val/Val纯合子,则艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;并且其中艾氯胺酮以每两周一次至每四周一次范围内的给药频率施用;
其中,如果患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;并且其中艾氯胺酮以每周一次至每两周一次范围内的给药频率施用;
其中,在维持阶段,用于Val/Val纯合子患者的剂量和/或给药频率和用于Val/Met杂合子或Met/Met纯合子患者(即患者是Met携带者)的剂量和/或给药频率是不同的;(优选地,剂量是不同的);
并且其中维持阶段优选地持续到不需要进一步治疗为止(由临床医生或医师确定)。
本发明还涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的给药方案,该给药方案包括:
A)施用艾氯胺酮给药方案;其中艾氯胺酮优选地鼻内施用;并且其中给药方案包括
(i)诱导给药阶段;
其中诱导阶段包括2周至8周(优选地2周至6周、优选地2周至4周,例如2周、3周、4周、6周或8周)的治疗期;
其中艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;
并且其中艾氯胺酮以每周一至五次的给药频率(优选地每周一至三次、优选地每周一或两次、优选地每周两次)施用;
以及(b)维持阶段;
其中维持阶段包括至少6周(优选地至少8周、优选地至少10周、更优选地至少12周、更优选地至少14周)的治疗期;
其中艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;
其中艾氯胺酮以每两周一次至每四周一次范围内的给药频率施用;
并且其中维持阶段优选地持续到不需要进一步治疗为止(由临床医生或医师确定)。
本发明还涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的给药方案,该给药方案包括:
A)根据诱导阶段方案施用艾氯胺酮,优选地鼻内施用;
其中诱导阶段包括2周至8周(优选地2周至6周、优选地2周至4周,例如2周、3周、4周、6周或8周)的治疗期;
其中艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;
并且其中艾氯胺酮以每周一至五次的给药频率(优选地每周一至三次、优选地每周一或两次、优选地每周两次)施用。
本发明还涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的给药方案,该给药方案包括:
A)根据维持阶段方案施用艾氯胺酮,优选地鼻内施用;
其中维持阶段包括至少6周(优选地至少8周、优选地至少10周、更优选地至少12周、更优选地至少14周)的治疗期;
其中艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;
其中艾氯胺酮以每两周一次至每四周一次范围内的给药频率施用;
并且其中维持阶段优选地持续到不需要进一步治疗为止(由临床医生或医师确定)。
本发明还涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的给药方案,该给药方案包括:
A)施用艾氯胺酮给药方案;其中艾氯胺酮优选地鼻内施用;并且其中给药方案包括
(i)诱导给药阶段;
其中诱导阶段包括2周至8周(优选地2周至6周、优选地2周至4周,例如2周、3周、4周、6周或8周)的治疗期;
其中艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;
其中艾氯胺酮以每周一至五次的给药频率(优选地每周一至三次、优选地每周一或两次、优选地每周两次)施用;
以及(b)维持阶段;
其中维持阶段包括至少6周(优选地至少8周、优选地至少10周、更优选地至少12周、更优选地至少14周)的治疗期;
其中艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;
其中艾氯胺酮以每周一次至每两周一次范围内的给药频率施用;
并且其中维持阶段优选地持续到不需要进一步治疗为止(由临床医生或医师确定)。
本发明还涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的给药方案,该给药方案包括:
A)根据诱导阶段方案施用艾氯胺酮,优选地鼻内施用;
其中诱导阶段包括2周至8周(优选地2周至6周、优选地2周至4周,例如2周、3周、4周、6周或8周)的治疗期;
其中艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;
并且其中艾氯胺酮以每周一至五次的给药频率(优选地每周一至三次、优选地每周一或两次、优选地每周两次)施用。
本发明还涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的给药方案,该给药方案包括:
A)根据维持阶段方案施用艾氯胺酮,优选地鼻内施用;
其中维持阶段包括至少6周(优选地至少8周、优选地至少10周、更优选地至少12周、更优选地至少14周)的治疗期;
其中艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;
其中艾氯胺酮以每周一次至每两周一次范围内的给药频率施用;
并且其中维持阶段优选地持续到不需要进一步治疗为止(由临床医生或医师确定)。
在本发明的一个实施方案中,艾氯胺酮以约28mg至约84mg范围内(例如约28mg、约56mg或约84mg)的剂量施用;并且以维持抗抑郁响应的最低频率施用。
在本发明的另一个实施方案中,在给药方案的维持给药中或在给药方案的维持阶段期间,艾氯胺酮以约28mg至约84mg范围内(例如约28mg、约56mg或约84mg)的剂量施用;并且以维持抗抑郁响应的最低频率施用。
附图说明
图1示出了Val/Val或Met携带者以及安慰剂组或活性物质组第一次输注后MADRS总得分相对于基线的平均变化。
图2示出了艾氯胺酮响应者(在第1天随机分组)中的Val/Val或Met携带者在第17天后的响应持续时间的生存曲线。
图3示出了所有艾氯胺酮响应者中的Val/Val或Met携带者在第17天后的响应持续时间的生存曲线。
图4示出了Val/Val或Met携带者以及氯胺酮组或安慰剂组随时间推移直到第15天的MADRS总得分相对于基线的平均变化。
图5示出了氯胺酮响应者中的Val/Val或Met携带者在第29天直到第44天的响应持续时间的生存曲线。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗抑郁症(优选地难治性抑郁症)、用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如自杀意念)的方法和给药方案,该方法和给药方案包括对有需要的患者进行基因分型,并且基于受治疗者的Val66Met rs6265 BDNF基因型,根据针对所述患者选择(优选地优化)的给药方案施用施用氯胺酮、优选地艾氯胺酮,优选地鼻内施用艾氯胺酮,如本文更详细地描述。
本领域技术人员将认识到,本发明的给药方案的维持阶段将持续到不需要进一步治疗为止,这例如由临床医生、医师、精神病医生、心理医生或其他合适的医疗专业人员来确定,并且由例如抑郁症的缓解(包括例如与抑郁症相关联的一种或多种症状的缓解)延长、(一种或多种)社会和/或职业功能改善到正常水平或发病前水平或者其它已知的抑郁症量度来指示。
本领域技术人员还将认识到,在本发明的方法和给药方案中,患者对抗抑郁响应的维持可由例如临床医生、医师、精神病医生、心理医生或其他合适的医疗专业人员来确定。另外,抗抑郁响应的维持可通过以下方面来确立:例如不存在抑郁症(或抑郁症的一种或多种症状)复发、不需要额外或替代的(一种或多种)抑郁症治疗、不存在抑郁症恶化、不需要针对自杀企图进行住院治疗或防止自杀,或者通过MADRS评分进行评估时,维持MADRS得分小于约22分和/或不存在任意连续两周时间段内MADRS得分高于22分。
如本文所用,术语“抑郁症”应定义为包括重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、伴有焦虑性困扰的抑郁症、双相抑郁症和精神抑郁(也称为心境恶劣障碍)。优选地,抑郁症是重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、伴有焦虑性困扰的抑郁症或双相抑郁症。更优选地,抑郁症是重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症和双相抑郁症。更优选地,抑郁症是难治性抑郁症。
在一个实施方案中,本发明涉及用于治疗自杀性患者的抑郁症的方法和给药方案。本领域技术人员将认识到,术语“自杀性患者的抑郁症”应包括本文定义的任何类型的抑郁症,这些类型的抑郁症也在表现出至少一种自杀倾向症状(例如自杀意念和/或行为(例如意图、计划等))的患者中诊断出。因此,“自杀性患者的抑郁症”包括但不限于自杀性患者的重性抑郁障碍、自杀性患者的单相抑郁症、自杀性患者的难治性抑郁症、自杀性患者的伴有焦虑性困扰的抑郁症、自杀性患者的双相抑郁症和自杀性患者的精神抑郁。优选地,“自杀性患者的抑郁症”选自自杀性患者的重性抑郁障碍、自杀性患者的单相抑郁症和自杀性患者的难治性抑郁症。更优选地,“自杀性患者的抑郁症”是自杀性患者的难治性抑郁症。
如本文所用,术语“治疗难治性或难治性抑郁症”和缩写“TRD”应定义为对至少两种抗抑郁方案或治疗没有响应的重性抑郁障碍。
如本文所用,除非另有说明,否则术语“抗抑郁药”是指可用于治疗抑郁症的任何药剂。合适的示例包括但不限于:单胺氧化酶抑制剂,诸如苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺等;三环药,诸如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平等;四环药,诸如马普替林等;非环状药,诸如诺米芬辛等;三唑并吡啶,诸如曲唑酮等;5-羟色胺再摄取抑制剂,诸如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、escitolapram、氟伏沙明等;5-羟色胺受体拮抗剂,诸如奈法唑酮等;5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂,诸如文拉法辛、米那普仑、去甲文拉法辛、度洛西汀等;去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物,诸如米氮平等;去甲肾上腺素再摄取抑制剂,诸如瑞波西汀、edivoxetine等;非典型抗抑郁药,诸如安非他酮等;天然产物,诸如卡瓦胡椒、圣约翰草等;饮食补充剂,诸如S-腺苷甲硫氨酸等;以及神经肽,诸如促甲状腺激素释放激素等;靶向神经肽受体的化合物,诸如神经激肽受体拮抗剂等;以及激素,诸如三碘甲状腺氨酸等。优选地,抗抑郁药选自氟西汀、丙咪嗪、安非他酮、文拉法辛和舍曲林。
本领域普通技术人员可轻松确定用于抗抑郁药(例如单胺氧化酶抑制剂、三环药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、天然产物、饮食补充剂、神经肽、靶向神经肽受体的化合物、激素和本文公开的其它药剂)的治疗有效剂量水平和给药方案。例如,获准销售的药剂的治疗剂量和方案已公诸于众,例如列于包装标签、标准剂量指南、标准剂量参考文献诸如“Physician’s Desk Reference”(Medical Economics公司或网址http:///www.pdrel.com)或其它来源中。
如本文所用,术语“抗精神病药”包括但不限于:
(a)典型的或第一代抗精神病药,诸如吩噻嗪(例如,氯丙嗪、甲硫达嗪、氟奋乃静、奋乃静、三氟拉嗪、左美丙嗪(levomepromazin))、噻吨(例如,氨砜噻吨、氟哌噻吨(flupentixol))、丁酰苯(例如,氟哌啶醇)、二苯并氧杂吖庚因(例如,洛沙平)、二氢吲哚酮(例如,吗啉吲酮)、取代的苯甲酰胺(例如,舒必利、氨磺必利)等;以及
(b)非典型的或第二代抗精神病药,诸如帕潘立酮、氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、佐替平、齐拉西酮、伊潘立酮、哌罗匹隆、布南色林、舍吲哚,ORG-5222(Organon公司)等;以及其它,诸如索奈哌唑(sonepiprazole)、阿立哌唑、依匹唑哌(brexpiprazole)、奈莫必利、SR-31742(Sanofi公司)、CX-516(Cortex公司)、SC-111(Scotia公司)、NE-100(Taisho公司)等。
在一个实施方案中,“非典型抗精神病药”选自阿立哌唑、依匹唑哌、喹硫平、奥氮平、利培酮和帕潘立酮。在另一个实施方案中,非典型抗精神病药选自阿立哌唑、喹硫平、奥氮平和利培酮;优选地,非典型抗精神病药选自阿立哌唑、喹硫平和奥氮平。
本领域技术人员将认识到,本发明涉及用于治疗和/或预防自杀倾向的方法或给药方案,所述方法和给药方案包括但不限于预防自杀意念、自杀行为、自杀企图和/或自杀。
如本文所用,除非另有说明,否则术语“艾氯胺酮”是指氯胺酮的(S)-对映体,作为其对应的盐酸盐,式(I)的化合物,
也称为(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)盐酸环己酮。
如本文所用,除非另有说明,否则术语“Met携带者”是指基因型为Val/Met杂合子或Met/Met纯合子的患者或受治疗者,所述基因型通过测试所述患者或受治疗者BDNF中的Val66Met rs6265多态性确定。
如本文所用,除非另有说明,否则术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受治疗者或患者(优选地为哺乳动物,更优选地为人)进行管理和护理,并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症、或者消除疾病、病症或障碍。
如本文所用,除非另有说明,否则术语“预防”应包括(a)减少一种或多种症状的频率;(b)降低一种或多种症状的严重程度;(c)延迟或避免另外的症状的发展;和/或(d)延迟或避免障碍或病症的发展。
本领域技术人员将认识到,在本发明涉及预防方法的情况下,有需要的受治疗者(即需要进行预防的受治疗者)应包括任何已经历或表现出待预防的障碍、疾病或病症中的至少一种症状的受治疗者或患者(优选地为哺乳动物,更优选地为人)。此外,有需要的受治疗者还可以是没有表现出待预防的障碍、疾病或病症中的任何症状,但被医师、临床医生或其他医疗专业人员认为具有发展所述障碍、疾病或病症的风险的受治疗者(优选地为哺乳动物,更优选地为人)。例如,由于该受检者的病史,包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等,该受治疗者可被认为具有发展障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
如本文所用,除非另有说明,否则术语“受治疗者”和“患者”是指已成为治疗、观察或实验对象的动物,优选地为哺乳动物,最优选地为人。优选地,受治疗者或患者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍中的至少一种症状。本领域技术人员还将认识到,本发明的治疗或预防方法以及给药方案针对需要这种治疗、预防或给药方案的受治疗者或患者,更具体地讲,针对被诊断出患有或表现出抑郁症的至少一种症状(优选地,满足重性抑郁障碍或发作的标准)的受治疗者或患者,而不论抑郁症的类型或根本原因如何。
在本发明的一个实施方案中,有需要的受治疗者或患者是被诊断出患有或表现出抑郁症的至少一种症状(优选地,满足重性抑郁障碍或发作的标准)并且进一步被诊断出患有或表现出自杀倾向的至少一种症状(例如,自杀意念和/或行为)的受治疗者或患者。
如本文所用,术语“治疗有效量”(例如,用于描述鼻内施用艾氯胺酮的单一疗法)是指能在组织系统、动物或人体内引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的生物或药物响应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
在本发明涉及使用药剂组合的疗法的情况下,“治疗有效量”是指使得组合效应引起所需生物或药物响应的一起摄入的药剂组合的量。例如,包含艾氯胺酮和5-羟色胺再摄取抑制剂的联合疗法的治疗有效量应是一起或顺序地摄入后具有治疗有效的组合效应的艾氯胺酮的量和5-羟色胺再吸收抑制剂的量,更优选的是其中组合效应是协同作用。此外,本领域技术人员将认识到,就具有治疗有效量的联合疗法而言,组合的每种组分的量在单独给药时可能有疗效,也可能无疗效。
在本发明涉及组合施用的情况下,化合物可以同时施用、依序施用、分开施用或在单一药物组合物中共同施用。当化合物分开施用时,每天所给的每种化合物的剂量数可不一定相同,例如,其中一种化合物的活性持续时间可能较长,因此施用得将较不频繁。此外,化合物可通过相同或不同的施用途径、在治疗过程中的同一时间或不同时间、同时以分开形式或单一组合形式施用。因此,本发明被理解为包括同时或交替治疗的所有方案,而术语“施用”相应地得到解释。
如本文所用,术语“综合疗法”,“联合疗法”,“辅助治疗”,“辅助疗法”和“联合治疗”是指通过施用艾氯胺酮与一种或多种抗抑郁药的组合,并进一步任选地施用艾氯胺酮与一种或多种非典型抗精神病药的组合对有需要的患者进行的治疗,其中所述艾氯胺酮和(一种或多种)抗抑郁药通过任何合适的方式同时施用、依序施用、分开施用或在单一药物制剂中施用。当艾氯胺酮和(一种或多种)抗抑郁药以分开的剂型施用时,每种化合物每天施用的剂量数可相同也可不同。艾氯胺酮和(一种或多种)抗抑郁药可通过相同或不同的施用途径施用。合适的施用方法的示例包括但不限于口服施用、静脉内施用(iv)、鼻内施用(in)、肌肉内施用(im)、皮下施用(sc)、舌下施用、经皮施用和直肠施用。化合物还可直接施用于神经系统,包括但不限于脑内施用、心室内施用、脑室内施用、鞘内施用、脑池内施用、脊柱内施用和/或脊髓周围施用途径,这些施用途径通过颅内或脊椎内针和/或导管在具有或不具有泵装置的情况下递送。可根据同时或交替方案、在治疗过程中的同一时间或不同时间、同时以分开形式或单一形式施用艾氯胺酮和(一种或多种)抗抑郁药。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量,并且最佳剂量将随所使用的一种或多种具体化合物、施用模式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。此外,与所治疗的特定患者相关联的因素,包括患者的性别、年龄、体重、饮食、施用时间和伴随疾病,将导致需要调整剂量。
本领域技术人员将认识到,使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型进行的体内试验和体外试验,均能预测受试化合物治疗或预防给定障碍的能力。
本领域的技术人员还将认识到,在健康患者和/或患有给定障碍的那些患者中,人类临床试验(包括人体首次、剂量范围和功效试验)可以根据临床和医学领域熟知的方法来完成。
如本文所用,术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品,以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
为了提供更简明的描述,本文给出的一些定量表述没有用术语“约”来限制。应当理解,无论是否明确地使用了术语“约”,本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值,并且还意在指代由本领域普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值,包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更简明的描述,本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解,当叙述范围时,所述范围并不限制于所叙述的上下界限,而应包括约X量至约Y量的整个范围或者其中的任何量或范围。
对于在医学中使用而言,本发明的化合物的盐类是指无毒的“药学上可接受的盐”。然而,其它盐类也可用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐,其可(例如)通过将该化合物的溶液与药学上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合来形成。此外,在本发明的化合物携带酸性部分的情况下,其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐,如钠盐或钾盐;碱土金属盐,如钙盐或镁盐;以及与合适的有机配体形成的盐,如季铵盐。因此,代表性的药学上可接受的盐包括但不限于以下物质:乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括但不限于以下物质:酸,包括乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于以下物质:碱,包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明盐、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
Val66Metrs6265
Val66Met SNP rs6265可由SEQ ID.No.2定义(其中R表示多态性位置):
>gnl|dbSNP|rs6265|allelePos=318|totalLen=1458|taxid=9606|snpclass=1|alleles='A/G'|mol=Genomic|build=138
Val66Met rs6265基因型检测
对BDNF中的Val66Met rs6265多态性进行基因型检测可根据已知方法完成,例如在以下文献中描述的方法:M.等人,“Valence-specific effects of BDNFVal66Met polymorphism on dopaminergic stress and reward processing inhumans”,J Neurosci.,2014年4月23日,第5874-5881页,第34卷(第17期);以及LIM,Y.Y等人(澳大利亚影像学、生物标志物和生活方式(AIBL)研究组),“BDNF Val66Met,Aβamyloid,and cognitive decline in preclinical Alzheimer's disease”,Neurobiol Aging,2013年11月,第2457-2464页,第34卷(第11期)。
另外,对BDNF中的Val66Met rs6265多态性进行基因型检测可使用SNP基因分型测定试剂盒(目录号4351379;rs6265,BDNF-AS,染色体位置:11:27679916,转换取代,基因内错义突变)完成,该试剂盒可从Life TechnologiesTM公司(Thermo FisherScientific的品牌)获得(参见例如http://www.lifetechnologies.com/order/genome- database/browse/genotyping/keyword/RS6265);或者也可使用其它可用于进行Val66Metrs6265基因检测的商业和实验检测试剂盒完成。
BDNF中的Val66Met rs6265多态性以及患者对氯胺酮和艾氯胺酮治疗的响应
分别通过对以下临床试验进行回顾性分析,来研究BDNF基因中的Val66Metrs6265多态性在对艾氯胺酮和氯胺酮的临床响应方面的效应:ESKETIVTRD2001和KETIVTRD2002。完整的试验设计、功效终点和药物遗传学检测细节可从美国国家卫生研究院临床试验注册局(www.clinicaltrials.gov)获得,并且在本文后面的实施例1中概述。
分析发现,BDNF基因中Val66Met rs6265多态性的Met等位基因与对施用急性单剂量氯胺酮或艾氯胺酮产生较小的临床响应相关联。在两项研究中,按照MADRS量表评估的抑郁症严重程度降低量以及对前1-2次氯胺酮或艾氯胺酮剂量的响应率(即基于标准临床标准表现出响应或缓解的受治疗者的百分比)在Met携带者基因型中较小。Met携带者受治疗者中存在至少一个Met等位基因被推论为具有较低的BDNF释放能力,这可能导致突触可塑性降低,最终在临床上表现为情绪改善能力较低。此外,在KETIVTRD2002研究中,向Met携带者反复给药后,药物改善效果可“赶上”在Val纯合子患者中实现的响应。在ESKETIVTRD2001研究中,在前第1-2次施用(第7天)之后,Val纯合子中的临床改善效果大于在Met携带者中观察到的临床改善效果。在KETIVTRD2002研究中,第7天之后,在Met携带者中观察到的临床改善效果不再与Val纯合子中的临床改善效果不同,并且在研究终点(第29天,反复施用氯胺酮剂量后),两种基因型亚型之间的抑郁得分变化、响应率和缓解率相似。最后,还研究了最后一次药物剂量之后基因型对临床响应耐久性的效应。在ESKETIVTRD2001中,Met携带者组中保持良好的艾氯胺酮受治疗者的比例在第21天减少了一半(从6个减少至3个)。相比之下,所有7个Val/Val受治疗者在第35天均保持良好。在KETIVTRD2002中,Met携带者组中保持良好的受治疗者的比例在第39天也减少了一半(也从7个减少至4个);相比之下,大部分Val/Val受治疗者(14个中的12个)在第44天保持良好。
以下实施例是为了帮助理解本发明而示出的,并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实施例之后的权利要求书中所示出的本发明。
实施例1
BDNF中Val66Metrs6265多态性的效应;
艾氯胺酮(ESKETIVTRD2001)和氯胺酮(KETIVTRD2002)临床试验的回顾性分析
ESKETIVTRD2001临床试验设计和目的:
本试验是在30名患有TRD的成年受治疗者中进行的一项双盲、双随机、以安慰剂为对照的多剂量滴定研究。本研究包括3个阶段:长达2周的筛选阶段;7天的双盲(DB)治疗阶段(第1天至第7天);以及4周的后期治疗(还包括可选的开放标签[OL]阶段:在随访[FU]期间,在第7、10、14和17天施用0.40mg/kg艾氯胺酮)。第一次和最后一次施用研究药物剂量的间隔为3天。第1天,将大约30名患有TRD的成年受治疗者以1:1:1的比例随机分到各个治疗组(静脉内输注0.40mg/kg艾氯胺酮、0.20mg/kg艾氯胺酮或安慰剂)中。
如果在第1天和/或第4天,0.40mg/kg艾氯胺酮剂量的耐受性不良,则可将剂量降至0.3mg/kg。在第1天施用剂量之后作为响应者的受治疗者在第4天再次接受相同的治疗。响应者是指在第2、3或4天(给药之前)MADRS总得分相对于基线降低50%以上的受治疗者。
对于在第1天施用剂量之后并非响应者的受治疗者,在第4天采用以下规则进行治疗:
·第1天的安慰剂组:重新随机分组,分别在第4天静脉内输注0.40mg/kg艾氯胺酮或0.20mg/艾氯胺酮;
·第1天的0.20mg/艾氯胺酮组:在第4天静脉内输注0.40mg/kg艾氯胺酮进行治疗;
·第1天的0.40mg/艾氯胺酮组:在第4天再次静脉内输注0.40mg/kg艾氯胺酮进行治疗。
双盲治疗阶段结束后一周(7天)(即第14天),受治疗者返回单位以便随后进行随访。在双盲治疗阶段结束后3天(即第10天)、10天(即第17天)、14天(即第21天)、21天(即第28天)和28天(即第35天)进行电话访问。对于选择可选的开放标签治疗阶段(用0.40mg/kg艾氯胺酮或在需要时用更低量的艾氯胺酮进行治疗)的受治疗者,在与研究者达成一致的情况下,赞助商可在第7、10、14和17天提供这种开放标签治疗。对每个受治疗者进行研究的总持续时间最长为7周。研究结束被定义为在试验中对最后一个受治疗者进行最后一次研究评定的日期。
本试验的主要目的是研究为患有TRD的患者静脉内输注艾氯胺酮的安全性和耐受性;并且使用Montgomery-Asberg抑郁评定量表(MADRS),在第1天给药后24小时评定艾氯胺酮(以0.40mg/kg和0.20mg/kg静脉内输注方式施用)相较于安慰剂组在改善患有TRD的患者的抑郁症症状方面的功效。
临床终点:
·第一次输注后(直到第4天给药前)MADRS总得分相对于基线的变化
·在第2、7、17和35天响应者(MADRS总得分相对于基线降低50%以上)的百分比
·OL阶段结束后(从第17天直到第35天)艾氯胺酮响应的持续时间
·在第2、7、17和35天缓解者(MADRS总得分≤10)的百分比
注意:对于ESKETIVTRD2001临床试验,在OL阶段结束后(从第17天到第35天),所有响应者均被视为“良好”(即对艾氯胺酮治疗有响应)。未对所述响应者进行足够时间段的后续试验,因此无法观察到有意义的复发次数,也无法确定复发时间(根据经验将复发定义为MADRS总得分≥22)。因此,该参数不包含在分析中。
另外,虽然在ESKETIVTRD2001临床试验期间测量了MADRS自杀想法,但是明确排除了在入选时就表现出自杀意念(例如自杀想法)的受治疗者/患者。因此,认为通过MADRS自杀想法量表测量Val66Met多态性对自杀倾向的效应这一分析不适用于并且不能推广到具有自杀意念(例如临床相关)的受治疗者。
KETIVTRD2002临床试验设计和目的:
本试验是在患有难治性抑郁症的成年受治疗者中进行的一项双盲、随机、以安慰剂为对照的平行臂研究,目的是评定以每周2次或3次的频率给药的氯胺酮的安全性和功效。本研究包括多达4个阶段:长达4周的筛选阶段;4周的双盲治疗阶段(第1天至第29天);可选的2周的开放标签治疗阶段;以及长达3周的后期治疗(随访)阶段。
在双盲治疗阶段的第1天,将受治疗者随机分成接受以下治疗的不同组:每周两次静脉内输注安慰剂或每周三次静脉内输注安慰剂、每周两次静脉内输注0.50mg/kg氯胺酮或每周三次静脉内输注0.50mg/kg氯胺酮,持续4周。
在完成第15天访问之后但在第29天访问之前,由于有些受治疗者没有表现出功效(基于研究者的临床判断),停止对这些受治疗者进行双盲治疗阶段研究,并以相同的剂量频率对这些受治疗者进行另外为期2周的开放标签氯胺酮治疗。在完成提前终止访问之后,按照可选的开放标签治疗阶段的时间和活动计划表对受治疗者进行研究评定,然后在最后一次施用研究药物剂量之后1周进行一次随访。对每个受治疗者进行研究的总持续时间为大约13周。
本试验的主要目的是评定在4周内为患有TRD的患者施用多剂量的氯胺酮(以0.50mg/kg静脉内(i.v.)输注方式施用)的安全性和耐受性;并且使用Montgomery-Asberg抑郁评定量表(MADRS),在第1天(给药前)至第15天(给药前)评定之间评估氯胺酮(以0.50mg/kg静脉内(i.v.)输注方式施用,每周2次或3次,持续4周)相较于安慰剂在治疗TRD方面的功效。
临床终点:
·在双盲阶段(直到第29天)MADRS总得分相对于基线的变化
·在双盲阶段(第3天或第4、8、15、18、29天和双盲终点)响应者(MADRS总得分相对于基线降低50%或以上)的百分比
·双盲阶段后(从第29天直到第47天)氯胺酮响应的持续时间
·在第3天或第4、8、15和29天缓解者(MADRS总得分≤10)的百分比
注意:对于KETIVTRD2002临床试验,在双盲阶段结束后(从第29天到第47天),所有响应者均被视为“良好”(即对氯胺酮治疗有响应)。未对所述响应者进行足够时间段的后续试验,因此无法观察到有意义的复发次数,并且也无法确定复发时间(根据经验将复发定义为MADRS总得分≥22)。因此,该参数不包含在分析中。
另外,虽然在KETIVTRD2002临床试验期间进行了MADRS自杀想法测量,但是明确排除了在入选时就表现出自杀意念(例如自杀想法)的受治疗者/患者。因此,认为通过MADRS自杀想法量表测量Val66Met多态性对自杀倾向的效应这一分析不适用于并且不能推广到具有自杀意念(例如临床相关)的受治疗者。
合并临床终点(组合ESKETIVTRD2001和KETIVTRD2002的结果)
·第一次输注后(ESKETIVTRD2001在第2天,并且KETIVTRD2002在第3天或第4天)MADRS总得分相对于基线的变化
·第一次输注后响应者(ESKETIVTRD2001在第2天MADRS总得分降低50%以上,并且KETIVTRD2002在第3天或第4天MADRS总得分降低50%或以上)的百分比
·多剂量后(ESKETIVTRD2001在第7天,并且KETIVTRD2002在第8天)响应者的百分比
·第一次输注后(ESKETIVTRD2001在第2天,并且KETIVTRD2002在第3天或第4天)缓解者的百分比
在ESKETIVTRD2001和KETIVTRD2002临床试验中对患者进行药物遗传学(DNA)评 估:
对于ESKETIVTRD2001研究,受治疗者可选择仅参与本研究的药物基因组部分的第1部分、第2部分、两部分或任一部分(在当地法规允许的情况下)。对于KETIVTRD2002研究,从所有入选的受治疗者中收集10mL血液样品。要求参与药物基因组研究的第1部分的受治疗者参与研究。参与第2部分的受治疗者是可选的。
第1部分包括收集药物基因组样品进行遗传学研究,以有助于了解氯胺酮或重性抑郁障碍(MDD)。DNA样品仅用于与氯胺酮或MDD相关的遗传学研究。遗传学研究包括分析一个或多个候选基因的分析,或分析整个基因组中(视情况而定)与氯胺酮或MDD临床终点相关的遗传标记。在研究方案中提供了可能与氯胺酮或MDD相关的候选基因的列表。为受治疗者提供了单独的选项,以供选择是否同意储存其可选样品,以便随着科学发现的进步将该样品用于未来研究中。
药物基因组研究的第2部分允许储存DNA样品以用于与氯胺酮或其发展的(一个或多个)指标相关的未来遗传学研究中。在今后进行研究之前,对储存的DNA样品和相关的临床数据消除识别。这包括去除个人标识符并用新的数字替换研究受治疗者标识符,以限制将遗传学数据与受治疗者的身份相关联的可能性。
遗传学终点是确定患者的脑源性神经营养因子(BDNF)基因/多态性SNP(rs6265)。计算合并的ESKETIVTRD2001和KETIVTRD2002研究中所有受治疗者的等位基因和基因型频率(计数)。将观察到的次要等位基因A(或T)频率和基因分型频率与报道的频率进行比较(在欧洲人中,次要等位基因A(或T)的报道频率为约20%;A/A(或T/T)、A/G(或T/C)和Val/Val G/G(或C/C)的报道频率分别为约3%、约34%和约64%)。
功效终点分析:
对于每项研究(ESKETIVTRD2001为直到第4天给药前,KETIVTRD2002为直到第29天)以及合并的两项研究(第一次输注后:ESKETIVTRD2001为第2天,KETIVTRD2002为第3天或第4天),分别确定Val/Val或Met携带者和治疗方案的MADRS总得分变化的概要统计。对于每项研究(ESKETIVTRD2001为直到第4天给药前,KETIVTRD2002为直到第15天和第29天),分别确定Val/Val或Met携带者和治疗方案随时间推移的MADRS总得分变化的平均图示。对于每项研究(ESKETIVTRD2001为在开放标签阶段之后,第17天;KETIVTRD2002为在双盲阶段之后,第29天),分别确定单个MADRS总得分以及MADRS总得分的变化。
对于每项研究(EDKETIVTRD2001为在第2、7、17和35天,KETIVTRD2002为在第3天或第4、8、15和29天),分别计算Val/Val或Met携带者和治疗方案(EDKETIVTRD2001在第1天随机分组)在各个时间点的响应者或缓解者的比例。同样,计算EDKETIVTRD2001的所有受治疗者(合并的安慰剂和艾氯胺酮)中Val/Val或Met携带者中的响应者或缓解者的比例。此外,计算KETIVTRD2002中第18天(FU)和终点(DB)的响应率。
在显性模型下使用ANCOVA模型以及基线MADRS总得分和基因型,在安慰剂组(合并自ESKETIVTRD2001和KETIVTRD2002)和活性物质组(合并自ESKETIVTRD2001的艾氯胺酮以及KETIVTRD2002的氯胺酮)中评估MADRS总得分相对于基线的变化(TESKETIVRD2001在第2天,KETIVTRD2002在第3天或第4天)与SNP(rs6265)之间的相关性。
在显性模型下使用逻辑回归模型以及基线MADRS总得分和基因型,在安慰剂组(合并自ESKETIVTRD2001和KETIVTRD2002)和活性物质组(合并自ESKETIVTRD2001的艾氯胺酮以及KETIVTRD2002的氯胺酮)中评估响应者百分比或缓解者百分比(ESKETIVRD2001在第2天,KETIVTRD2002在第3天或第4天)与SNP(rs6265)之间的相关性。
使用Kaplan-Meier方法以及携带者分层(Val/Val或Met携带者),评估响应的持续时间(ESKETIVTRD2001在开放标签阶段之后,第17天;KETIVTRD2002在双盲阶段之后,第29天)。对于每项研究,分别绘制Val/Val或Met携带者的响应持续时间的生存曲线。
使用Kaplan-Meier方法以及携带者分层(Val/Val或Met携带者),评估所有响应者的复发时间(EDKETIVTRD2001在开放标签阶段之后,第17天;KETIVTRD2002在双盲阶段之后,第29天)。对于每项研究,分别绘制Val/Val或Met携带者的复发时间的生存曲线。
分析结果
分析集包括93名受治疗者,其中安慰剂组41名,ESKETIVTRD2001组17名,KETIVTRD2002组35名。Hardy-Weinberg平衡(HWE)分析发现,在两项临床试验中观察到的基因型频率均符合所报道的欧洲人频率。单独对ESKETIVTRD2001和KETIVTRD2002临床试验中的患者完成分析,并且合并分析,结果如下详述。
合并的ESKETIVTRD2001和KETIVTRD2002临床试验分析的结果
A)MADRS得分:Val/Val或Met携带者在第一次输注后(TRD2001在第2天,TRD2002在第3天或第4天)MADRS总得分相对于基线的平均变化列于下表P-1。对于安慰剂组和活性物质(艾氯胺酮或氯胺酮)组而言,在Val/Val受治疗者中观察到的降低量均比在Met携带者中观察到的降低量大。
表P-1:Val/Val或Met携带者以及活性物质组或安慰剂组在第一次输注后
(TRD2001在第2天,TRD2002在第3天或第4天)的MADRS总得分实际值及其相对于基线的变化
B)响应者百分比:Val/Val或Met携带者以及安慰剂组或活性物质组、艾氯胺酮组或氯胺酮组在第一次输注后(TRD2001在第2天,TRD2002在第3天或第4天)的响应者百分比列于下表P-2。Val/Val受治疗者中的响应率高于Met携带者中的响应率。
表P-2:Val/Val或Met携带者以及艾氯胺酮组、氯胺酮组、合并的活性物质组或安
慰剂组在第一次输注后(TRD2001在第2天,TRD2002在第3天或第4天)的MADRS总得分,即响
应者占所有受治疗者的比例
C)缓解者百分比:Val/Val或Met携带者以及安慰剂组或活性物质组在第一次输注后(TRD2001在第2天,TRD2002在第3天或第4天)的缓解者百分比列于下表P-3。Val/Val受治疗者中的缓解率高于Met携带者中的缓解率。
表P-3:Val/Val或Met携带者以及活性物质组或安慰剂组在第一次输注后
(TRD2001在第2天,TRD2002在第3天或第4天)的MADRS总得分,即缓解者占所有受治疗者的
比例
相关性分析(汇总结果):
在安慰剂受治疗者(合并自ESKETIVTRD2001和KETIVTRD2002)以及在活性物质受治疗者(合并自ESKETIVTRD2001的艾氯胺酮受治疗者或KETIVTRD2002的氯胺酮受治疗者)中进行功效终点与SNP rs6265之间的相关性分析。单剂量后MADRS总得分相对于基线的变化基于第2天(对于ESKETIVTRD2001)以及第3天或第4天(对于KETIVTRD2002)。
在显性模型下使用ANCOVA模型以及基线MADRS总得分和所分组的基因型(Val/Val或Met携带者),在安慰剂受治疗者和活性物质受治疗者中评估单剂量后MADRS总得分相对于基线的变化与SNP rs6265之间的相关性。在活性物质受治疗者中发现了在统计学上具有显著性的结果(p=0.02)。但在安慰剂受治疗者中,没有发现MADRS总得分变化与SNPrs6265之间存在相关性的证据(p=0.14)。
在显性模型下使用逻辑回归模型以及基线MADRS总得分和所分组的基因型(Val/Val或Met携带者),在安慰剂受治疗者和活性物质受治疗者中评估单剂量后响应者百分比与SNP rs6265之间的相关性。在活性物质受治疗者中发现了在统计学上具有显著性的结果(p=0.03)。但在安慰剂受治疗者中,没有发现响应者百分比与SNP rs6265之间存在相关性的证据(p=0.68)。
在显性模型下使用逻辑回归模型以及基线MADRS总得分和所分组的基因型(Val/Val或Met携带者),在安慰剂受治疗者以及活性物质受治疗者中评估单剂量后缓解者百分比与SNP rs6265之间的相关性。在安慰剂受治疗者或活性物质受治疗者中,没有发现缓解者百分比与SNP rs6265之间存在相关性的证据。
ESKETIVTRD2001分析结果
A)MADRS得分:对于安慰剂组和艾氯胺酮组而言,在Val/Val受治疗者中观察到的MADRS总得分降低量均比在Met携带者中观察到的降低量大。Val/Val或Met携带者以及安慰剂组或活性物质组(合并的0.2mg/kg和0.4mg/kg艾氯胺酮,在第1天随机分组)在第一次输注后(直到第4天)MADRS总得分相对于基线的平均变化在图1中绘制,并且在表E-1中列出。
表E-1:直到第4天给药前
MADRS得分相对于基线的平均变化
B)响应者百分比:Val/Val或Met携带者以及安慰剂组或艾氯胺酮组(在第1天随机分组,但从第4天起,所有患者均接受活性物质艾氯胺酮)在第2、7、17和35天的响应者百分比列于下表E-2。在艾氯胺酮受治疗者中,Val/Val受治疗者中的响应率高于Met携带者中的响应率。
表E-2:Val/Val或Met携带者以及艾氯胺酮组或安慰剂组(在第1天随机分组)在第
2、7、17和35天的MADRS总得分即响应者的比例
*所有列为“安慰剂”组的患者从第4天起接受活性物质艾氯胺酮。因此,此处从第7天起记录为安慰剂组(在第1天随机分组)的响应率反映了对艾氯胺酮有响应。
C)响应持续时间:艾氯胺酮响应者(在第1天随机分组)中Val/Val或Met携带者在开放标签活性物质治疗阶段后(第17天)的响应持续时间的生存曲线如图2和下表E-3所示。在艾氯胺酮受治疗者(在第1天随机分组)中,在第17天存在13名响应者(7名为Val/Val,6名为Met携带者)。在这些响应者中,所有7名(100%)Val/Val受治疗者直到第35天(即最后一次剂量后18天)均保持响应状态。对于Met携带者,6名中有2名(33.3%)直到第35天仍保持响应状态。
表E-3:对艾氯胺酮响应者(在第1天随机分组)中Val/Val或Met携带者在开放标签
阶段后(第17天)的响应持续时间进行生存函数估计
所有氯胺酮响应者(第17天)中Val/Val或Met携带者的上述响应持续时间的生存曲线如图3(图3B)和下表E-4所示。在所有受治疗者中,在第17天存在19名响应者(12名为Val/Val,7名为Met携带者)。在所有这些响应者中,12名Val/Val响应者中有11名(91.7%)直到第35天仍保持响应状态。对于Met携带者,7名中有3名(42.9%)直到第35天仍保持响应状态。
表E-4:对所有响应者中的Val/Val或Met携带者在第17天的响应持续时间进行生
存函数估计
D)缓解者百分比:Val/Val或Met携带者以及安慰剂组或艾氯胺酮组(在第1天随机分组)在第2、7、17和35天缓解者的百分比列于下表E-5。在艾氯胺酮受治疗者中,Val/Val受治疗者中的缓解率在所有时刻均高于Met携带者中的缓解率。缓解在Val/Val中比在Met携带者中保持较长(第35天)。
表E-5:Val/Val或Met携带者以及艾氯胺酮组或安慰剂组在第2、7、17和35天的
MADRS总得分即缓解者比例
*所有列为“安慰剂”组的患者从第4天起接受活性物质艾氯胺酮。因此,此处从第7天起记录为安慰剂组(在第1天随机分组)的缓解率反映了对艾氯胺酮有缓解。
KETIVTRD2002分析结果
A)MADRS得分:对于安慰剂组和氯胺酮组(合并的2x/wk和3x/wk)而言,在Val/Val携带者中观察到的MADRS总得分降低量在大部分时间点的降低量均比在Met携带者中观察到的降低量大。Val/Val或Met携带者以及氯胺酮2x/wk组、氯胺酮3x/wk组或安慰剂组随时间推移的MADRS总得分的概要统计列于下表K-1。
类似地,Val/Val或Met携带者以及氯胺酮组或安慰剂组随时间推移(双盲阶段期间)直到第15天的主要终点的MADRS总得分相对于基线的平均变化在图4中示出。(注意:研究继续超过第15天,但是从第15天起,没有提供第15天以后的结果,按照临床试验设计,使非响应者接受开放标签氯胺酮。)Val/Val或Met携带者以及氯胺酮组(合并的2x/wk和3x/wk)或安慰剂组中MADRS总得分相对于基线的平均变化的概要统计如下表K-1所示。
表K-1:Val/Val或Met携带者以及氯胺酮组或安慰剂组在第3天或第4、8、15和29天
的MADRS总得分实际值及其相对于基线的变化
B)响应者百分比:在氯胺酮受治疗者中,在第3天或第4天和第15天,Val/Val受治疗者的响应率高于Met携带者,而在第8天和第29天,Val/Val受治疗者的响应率与Met携带者相似。Val/Val或Met携带者以及氯胺酮组(合并的2x/wk和3x/wk)或安慰剂组在双盲阶段期间响应者百分比列于下表K-2。
表K-2:Val/Val或Met携带者以及治疗组在第3天或第4、8、15和29天的MADRS总得
分即响应者比例
C)响应持续时间:在第29天,氯胺酮响应者中的Val/Val或Met携带者在第29天后直到第44天(即最后一次剂量后直到第15天)的双盲阶段后的响应持续时间的生存曲线如图5(其中x轴上的0表示第29天的起点,15表示第44天)所示并且列于下表K-3。在第29天存在22名氯胺酮响应者(14名为Val/Val,8名为Met携带者)。在这些响应者中,Val/Val的14名中有9名(64.3%)在随访阶段保持响应状态,而Met携带者的8名中有5名(62.5%)在随访阶段保持响应状态。
表K-3:对氯胺酮响应者(第29天)中的Val/Val或Met携带者在随访阶段期间的响
应持续时间进行生存函数估计
D)缓解者百分比:在氯胺酮受治疗者中,除了在第3天或第4天之外,Met携带者的缓解率均高于Val/Val受治疗者的缓解率。在安慰剂受治疗者中,Met携带者中不存在缓解者。Val/Val或Met携带者以及氯胺酮组(合并的2x/wk和3x/wk)或安慰剂组中的缓解者百分比的结果如表K-4所示。
表K-4:Val/Val或Met携带者以及治疗组在第3天或第4、8、15和29天的MADRS总得
分即缓解者比例
制剂实施例1—假想例
如下制备S-氯胺酮盐酸盐的水性制剂:将S-氯胺酮盐酸盐(浓度为161.4mg/mL)在水中混合,然后添加1N NaOH(水溶液),使得pH为5.0。
制剂实施例2—假想例
如下制备S-氯胺酮盐酸盐的水性制剂:将S-氯胺酮盐酸盐(浓度为161.4mg/mL)在水中混合,然后添加10mg/mL的牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)。向所得混合物中添加1NNaOH(水溶液),使得pH为4.5。
尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理,但应当理解,本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。
序列表说明
Claims (50)
1. 一种用于治疗抑郁症、用于治疗自杀性患者的抑郁症、用于治疗自杀倾向或用于预防自杀倾向的方法,所述方法包括
步骤A:对患有抑郁症的患者进行基因检测以确定其BDNF基因中的Val66Met rs6265多态性;以及
步骤B:根据诱导阶段方案施用艾氯胺酮;
其中所述诱导阶段包括2周至8周的治疗期;
其中所述艾氯胺酮以每周一至五次的给药频率施用;
其中,如果所述患者是Val/Val纯合子,则所述艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;
其中,如果所述患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则所述艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;
并且其中,在所述诱导阶段,用于所述Val/Val纯合子患者的所述剂量或所述给药频率和用于所述Val/Met杂合子或Met/Met纯合子患者的所述剂量或所述给药频率是不同的。
2.根据权利要求1所述的方法,所述方法用于治疗抑郁症。
3.根据权利要求1所述的方法,所述方法用于治疗抑郁症,其中所述抑郁症是难治性抑郁症。
4.根据权利要求1所述的方法,所述方法用于治疗自杀性患者的抑郁症。
5.根据权利要求1所述的方法,所述方法用于治疗自杀性患者的抑郁症,其中所述抑郁症是难治性抑郁症。
6.根据权利要求1所述的方法,所述方法用于治疗或预防自杀倾向。
7.根据权利要求1所述的方法,其中所述艾氯胺酮鼻内施用。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述诱导阶段包括2周至6周的治疗期。
9.根据权利要求1所述的方法,其中所述诱导阶段包括4周的治疗期。
10.根据权利要求1所述的方法,其中所述艾氯胺酮以每周一至三次的给药频率施用。
11.根据权利要求1所述的方法,其中所述艾氯胺酮以每周一至两次的给药频率施用。
12.根据权利要求1所述的方法,其中,如果所述患者是Val/Val纯合子,则所述艾氯胺酮以约28mg的剂量施用;并且其中所述艾氯胺酮以每周两次的给药频率施用。
13.根据权利要求1所述的方法,其中,如果所述患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则所述艾氯胺酮以约56mg的剂量施用;并且其中所述艾氯胺酮以每周两次的给药频率施用。
14. 根据权利要求1所述的方法,其中所述艾氯胺酮鼻内施用,其中所述诱导阶段包括4周的治疗期,并且其中所述艾氯胺酮以每周一至两次的给药频率施用。
15. 一种用于治疗抑郁症、用于治疗自杀性患者的抑郁症、用于治疗自杀倾向或用于预防自杀倾向的方法,所述方法包括
步骤A:对患有抑郁症的患者进行基因检测以确定其BDNF基因中的Val66Met rs6265多态性;以及
步骤B:根据维持阶段方案施用艾氯胺酮;
其中所述维持阶段包括至少6周的治疗期;
其中,如果所述患者是Val/Val纯合子,则所述艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;并且以每两周一次至每四周一次范围内的给药频率施用;
其中,如果所述患者是Val/Met杂合子或Mate/Met纯合子,则所述艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;并且以每周一次至每两周一次范围内的给药频率施用;
其中,在所述维持阶段,用于所述Val/Val纯合子患者的所述剂量或所述给药频率和用于所述Val/Met杂合子或Met/Met纯合子患者的所述剂量或所述给药频率是不同的;
并且其中所述维持阶段持续到不需要进一步治疗为止。
16.根据权利要求15所述的方法,所述方法用于治疗抑郁症。
17.根据权利要求15所述的方法,所述方法用于治疗抑郁症,其中所述抑郁症是难治性抑郁症。
18.根据权利要求15所述的方法,所述方法用于治疗自杀性患者的抑郁症。
19.根据权利要求15所述的方法,所述方法用于治疗自杀性患者的抑郁症,其中所述抑郁症是难治性抑郁症。
20.根据权利要求15所述的方法,所述方法用于治疗或预防自杀倾向。
21.根据权利要求15所述的方法,其中所述艾氯胺酮鼻内施用。
22.根据权利要求15所述的方法,其中所述维持阶段包括至少8周的治疗期。
23.根据权利要求15所述的方法,其中所述维持阶段包括至少12周的治疗期。
24.根据权利要求15所述的方法,其中如果所述患者是Val/Val纯合子,则所述艾氯胺酮以28mg的剂量施用;并且其中所述艾氯胺酮以每两周一次的给药频率施用。
25.根据权利要求15所述的方法,其中如果所述患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则所述艾氯胺酮以56mg的剂量施用;并且其中所述艾氯胺酮以每周一次的给药频率施用。
26.根据权利要求15所述的方法,其中所述艾氯胺酮以维持抗抑郁响应的最低给药频率施用。
27.根据权利要求15所述的方法,其中所述艾氯胺酮以维持抗抑郁响应的最低剂量施用。
28. 根据权利要求15所述的方法,其中所述艾氯胺酮鼻内施用;其中如果所述患者是Val/Val纯合子,则所述艾氯胺酮以28mg的剂量和每两周一次的给药频率施用;并且其中如果所述患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则所述艾氯胺酮以56mg的剂量和每周一次的给药频率施用。
29. 一种用于治疗抑郁症、用于治疗自杀性患者的抑郁症、用于治疗自杀倾向或用于预防自杀倾向的方法,所述方法包括
步骤A:对患有抑郁症的患者进行基因检测以确定其BDNF基因中的Val66Met rs6265多态性;以及
步骤B:施用艾氯胺酮给药方案;其中所述艾氯胺酮给药方案包括
(i)诱导给药阶段;
其中所述诱导阶段包括2周至8周的治疗期;
其中所述艾氯胺酮以每周一至五次的给药频率施用;
其中,如果所述患者是Val/Val纯合子,则所述艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;
其中,如果所述患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则所述艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;
并且其中,在所述诱导阶段,用于所述Val/Val纯合子患者的所述剂量或所述给药频率和用于所述Val/Met杂合子或Met/Met纯合子患者的所述剂量或所述给药频率是不同的;
以及(b)维持阶段;
其中所述维持阶段包括至少6周的治疗期;
其中,如果所述患者是Val/Val纯合子,则所述艾氯胺酮以约28mg至约56mg范围内的剂量施用;并且以每两周一次至每四周一次范围内的频率施用;
其中,如果所述患者是Val/Met杂合子或Mate/Met纯合子,则所述艾氯胺酮以约56mg至约84mg范围内的剂量施用;并且以每周一次至每两周一次范围内的频率施用;
并且其中,在所述维持阶段,用于所述Val/Val纯合子患者的所述剂量或所述给药频率和用于所述Val/Met杂合子或Met/Met纯合子患者的所述剂量或所述给药频率是不同的;
并且其中所述维持阶段持续到不需要进一步治疗为止。
30.根据权利要求29所述的方法,所述方法用于治疗抑郁症。
31.根据权利要求29所述的方法,所述方法用于治疗抑郁症,其中所述抑郁症是难治性抑郁症。
32.根据权利要求29所述的方法,所述方法用于治疗自杀性患者的抑郁症。
33.根据权利要求29所述的方法,所述方法用于治疗自杀性患者的抑郁症,其中所述抑郁症是难治性抑郁症。
34.根据权利要求29所述的方法,所述方法用于治疗或预防自杀倾向。
35.根据权利要求29所述的方法,其中所述艾氯胺酮鼻内施用。
36.根据权利要求29所述的方法,其中所述诱导阶段包括2周至6周的治疗期。
37.根据权利要求29所述的方法,其中所述诱导阶段包括4周的治疗期。
38.根据权利要求29所述的方法,其中在所述诱导阶段,所述艾氯胺酮以每周一至三次的给药频率施用。
39.根据权利要求29所述的方法,其中在所述诱导阶段,所述艾氯胺酮以每周一至两次的给药频率施用。
40.根据权利要求29所述的方法,其中在所述诱导阶段,如果所述患者是Val/Val纯合子,则所述艾氯胺酮以约28mg的剂量和每周两次的给药频率施用。
41.根据权利要求29所述的方法,其中在所述诱导阶段,如果所述患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则所述艾氯胺酮以约56mg的剂量和每周两次的给药频率施用。
42.根据权利要求29所述的方法,其中所述维持阶段包括至少8周的治疗期。
43.根据权利要求29所述的方法,其中所述维持阶段包括至少12周的治疗期。
44.根据权利要求29所述的方法,其中在所述维持阶段,如果所述患者是Val/Val纯合子,则所述艾氯胺酮以28mg的剂量和每两周一次的给药频率施用。
45.根据权利要求29所述的方法,其中在所述维持阶段,如果所述患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则所述艾氯胺酮以56mg的剂量和每周一次的给药频率施用。
46.根据权利要求29所述的方法,其中在所述维持阶段,所述艾氯胺酮以维持抗抑郁响应的最低给药频率施用。
47. 根据权利要求29所述的方法,其中在所述维持阶段,所述艾氯胺酮以维持抗抑郁响应的最低剂量施用。
48. 一种用于治疗难治性抑郁症或用于治疗自杀性患者的抑郁症的方法,所述方法包括
步骤A:对患有抑郁症的患者进行基因检测以确定其BDNF基因中的Val66Met rs6265多态性;以及
步骤B:施用艾氯胺酮给药方案;其中所述艾氯胺酮鼻内施用;并且其中所述给药方案包括
(i)诱导给药阶段;
其中所述诱导阶段包括4周的治疗期;
其中所述艾氯胺酮以每周一至两次的给药频率施用;
其中,如果所述患者是Val/Val纯合子,则所述艾氯胺酮以约28mg的剂量施用;
其中,如果所述患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则所述艾氯胺酮以约56mg的剂量施用;
并且其中,在所述诱导阶段,用于所述Val/Val纯合子患者的所述剂量或所述给药频率和用于所述Val/Met杂合子或Met/Met纯合子患者的所述剂量或所述给药频率是不同的;
以及(b)维持阶段;
其中所述维持阶段包括至少12周的治疗期;
其中,如果所述患者是Val/Val纯合子,则所述艾氯胺酮以约28mg的剂量和每两周一次的给药频率施用;
其中,如果所述患者是Val/Met杂合子或Met/Met纯合子,则所述艾氯胺酮以约56mg的剂量和每周一次的给药频率施用;
其中,在所述维持阶段,用于所述Val/Val纯合子患者的所述剂量或所述给药频率和用于所述Val/Met杂合子或Met/Met纯合子患者的所述剂量或所述给药频率是不同的。
49.一种如本文所述用于治疗抑郁症、用于治疗自杀性患者的抑郁症、用于治疗自杀倾向或用于预防自杀倾向的方法。
50.一种如本文所述用于治疗抑郁症、用于治疗自杀性患者的抑郁症、用于治疗自杀倾向或用于预防自杀倾向的给药方案。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112188889A (zh) * | 2018-06-27 | 2021-01-05 | 克雷西奥生物科技有限公司 | 治疗重度抑郁症的方法 |
CN112423789A (zh) * | 2017-12-22 | 2021-02-26 | 詹森药业有限公司 | 用于治疗抑郁症的艾司氯胺酮 |
CN114007600A (zh) * | 2019-04-09 | 2022-02-01 | 维斯塔津治疗公司 | 与神经系统病症的治疗响应有关的遗传变异 |
CN114126595A (zh) * | 2019-03-05 | 2022-03-01 | 杨森制药公司 | 用于治疗抑郁症的艾司氯胺酮 |
US11957645B2 (en) | 2018-10-05 | 2024-04-16 | Clexio Biosciences Ltd. | Method of treating major depressive disorder |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105073096A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 詹森药业有限公司 | S-盐酸氯胺酮的药物组合物 |
MX2017003366A (es) | 2014-09-15 | 2018-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Regimenes de dosificacion y métodos especificos para el tratamiento de la depresión con el genotipo val66met (snp rs6265). |
US20160338977A1 (en) * | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods and kits for treating depression |
WO2017161289A1 (en) * | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for identifying clinical trial responders from a placebo group in major depression |
CA3041275A1 (en) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | National University Corporation Chiba University | Pharmaceutical applications for (s)-norketamine and salts thereof |
US20200009081A1 (en) | 2017-09-13 | 2020-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Delivery Of Esketamine For The Treatment Of Depression |
CN114286674A (zh) * | 2019-08-28 | 2022-04-05 | 杨森制药公司 | 用于治疗患有包括自杀倾向在内的重性抑郁障碍的患者的艾司氯胺酮 |
KR102312387B1 (ko) * | 2019-11-15 | 2021-10-13 | 이화여자대학교 산학협력단 | 인지 증강을 위한 개인 맞춤형 경두개 직류 자극 프로토콜 생성 방법 및 장치 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140093592A1 (en) * | 2012-03-12 | 2014-04-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Esketamine for the treatment of treatment-refractory or treatment-resistant depression |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH535201A (de) | 1969-12-19 | 1973-03-31 | Bristol Myers Co | Verfahren zur Spaltung von racemischen 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon in die optisch-aktiven Isomeren |
JPS632932A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
USD308100S (en) | 1987-08-28 | 1990-05-22 | Schering Corporation | Nasal spray pump |
US5002935A (en) | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
US4994467A (en) | 1989-05-31 | 1991-02-19 | Zimmerman Andrew W | Treating autism and other developmental disorders in children with NMDA receptor antagonists |
DE4312016A1 (de) | 1993-04-13 | 1994-10-20 | Goedecke Ag | Stabile Ketamin-Lösungen |
US5543434A (en) | 1994-02-25 | 1996-08-06 | Weg; Stuart L. | Nasal administration of ketamine to manage pain |
JP4173538B2 (ja) | 1995-02-24 | 2008-10-29 | スチュアート エル ウェグ | 痛みの管理及び解毒のためのケタミンの点鼻及び点眼投与 |
WO1997007750A1 (en) | 1995-08-30 | 1997-03-06 | Weg Stuart L | Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency |
USD401323S (en) | 1996-01-23 | 1998-11-17 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Medication dispensing apparatus |
DE19619665C2 (de) | 1996-05-15 | 2001-03-08 | Goedecke Ag | Racemattrennung von Ketamin |
DE19723133A1 (de) | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Caideil M P Teoranta Tourmakea | Austragvorrichtung für Medien |
AU135762S (en) | 1998-01-09 | 1998-11-19 | Astrazeneca Ab | Sprayer |
USD433123S (en) | 1998-07-09 | 2000-10-31 | Zeneca Limited | Nasal spray |
US6251428B1 (en) | 1998-07-24 | 2001-06-26 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
US6176242B1 (en) | 1999-04-30 | 2001-01-23 | Medtronic Inc | Method of treating manic depression by brain infusion |
US6017961A (en) | 1999-07-08 | 2000-01-25 | Flores; John Anthony | Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO |
EP1103256A1 (de) | 1999-11-26 | 2001-05-30 | Claudius Dr. med. Böck | Verwendung von Ketamin zur Behandlung von neuroendokriner Immundysfunktion und algogenem Psychosyndrom |
US6572849B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-06-03 | Lee Shahinian, Jr. | Self-preserved antibacterial nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications |
US6881731B1 (en) | 2000-10-23 | 2005-04-19 | Shanbrom Technologies, Llc | Enhancers for microbiological disinfection |
USD471973S1 (en) | 2001-08-08 | 2003-03-18 | N.V. Organon | Applicator for a nasal delivery device |
MXPA05000294A (es) | 2002-07-30 | 2005-08-19 | Peter Migaly | Terapia combinada para la depresion, prevencion de suicidios y varias condiciones medicas y psiquiatricas. |
US7273889B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Innovative Drug Delivery Systems, Inc. | NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity |
WO2004045601A1 (en) | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Yaupon Therapeutics, Inc. | Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs |
US7687080B2 (en) | 2002-11-25 | 2010-03-30 | Taraxos Inc. | Treatment of neuropathy |
US20040214215A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-10-28 | Yu Ruey J. | Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs |
US8082173B2 (en) | 2003-05-22 | 2011-12-20 | Cecil Kost | Drug sample fulfillment architecture |
US20050095277A1 (en) | 2003-06-25 | 2005-05-05 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
US20040265364A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
USD544957S1 (en) | 2005-03-23 | 2007-06-19 | Rexam Dispensing Systems | Nasal spray dispenser |
US20060223788A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Cathcart Clifton H | Analgesic composition for topical use |
CA111438S (fr) | 2005-05-23 | 2006-12-22 | Rexam Dispensing Sys | Pulvérisateur nasal |
DK1885414T3 (da) | 2005-06-01 | 2013-02-11 | Shl Group Ab | Indretning til afgivelse af et lægemiddel |
US20060276550A1 (en) | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Dileep Bhagwat | Topical compositions of ketamine and butamben and methods of their use |
KR20090029690A (ko) | 2006-03-22 | 2009-03-23 | 마운트 시나이 스쿨 오브 메디신 오브 뉴욕 유니버시티 | 우울증을 치료하기 위한 케타민의 투여 방법 |
WO2007123945A2 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Aradigm Corporation | Mechanical single dose intrapulmonary drug delivery devices |
AU2007253684A1 (en) | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Treatment for depressive disorders |
DE102007009888A1 (de) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Hermann, Holger Lars, Dr. | Verwendung von S-(+)-Ketamin zur Behandlung von Depressionen |
US20100095957A1 (en) | 2007-03-02 | 2010-04-22 | Corbco, Inc. | Manually operated monodose nasal sprayer device |
US7745665B2 (en) | 2007-06-04 | 2010-06-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted phenethylamines |
US8710070B2 (en) | 2008-03-27 | 2014-04-29 | University Of Kentucky Research Foundation | Opioid-ketamine and norketamine codrug combinations for pain management |
USD610678S1 (en) | 2009-03-31 | 2010-02-23 | Daikyo Seiko, Ltd. | Syringe plunger and proximal end of a syringe barrel for a pre-filled nasal drip device |
USD610253S1 (en) | 2009-03-31 | 2010-02-16 | Daikyo Seiko, Ltd. | Pre-filled nasal drip device |
US20120225949A1 (en) | 2009-08-14 | 2012-09-06 | Demitri Papalos | Compositions and methods for treating bipolar disorder |
US20110038807A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Demitri Papolos | Compositions and methods for treating bipolar disorder |
WO2011157391A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination for the treatment of pain |
USD699342S1 (en) | 2011-03-09 | 2014-02-11 | Suzuken Company Limited | Injector |
WO2013003669A2 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | University Of South Florida | Compositions, methods of use, and methods of treatment |
USD697201S1 (en) | 2011-07-01 | 2014-01-07 | R5 Pharmaceuticals Limited | Buccal delivery device adaptor |
US20130056557A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Maggie Blair Felder | Non-pressurized flavored liquid oxygen breath spray device |
CA2851619C (en) | 2011-10-14 | 2021-12-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | The use of hydroxynorketamine, dehydronorketamine and other ketamine metabolites in the treatment of depression and neuropathic pain |
EP2780467B1 (en) | 2011-11-14 | 2018-10-17 | Alfasigma S.p.A. | Assays and methods for selecting a treatment regimen for a subject with depression and methods for treatment |
US20130209585A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-15 | Stanley Kim | Topical NMDA Antagonist Formulations for the Treatment of Peripheral Neuropathy |
AU2016203771A1 (en) | 2012-03-13 | 2016-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Esketamine for the treatment of treatment-refractory or treatment-resistant depression |
JP2015512418A (ja) | 2012-03-30 | 2015-04-27 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | うつ病の治療におけるスコポラミンおよびケタミンを含む組成物 |
US20140079740A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-03-20 | ClinPharm Support GmbH | Oral transmucosal adminstration forms of s-ketamine |
WO2014031975A1 (en) | 2012-08-23 | 2014-02-27 | Weg Stuart L | Anxiolytic composition, formulation and method of use |
FR2994844B1 (fr) | 2012-08-31 | 2015-01-02 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Formulation gelifiante a base de ketamine |
NZ619257A (en) | 2012-10-08 | 2015-07-31 | Auckland Uniservices Ltd | Ketamine derivatives |
ES2484068B1 (es) | 2013-02-08 | 2015-04-16 | Ana MÍNGUEZ MARTÍ | Una composición farmacéutica que contiene ketamina y amitriptilina |
US20140263456A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Launce R. Barber | Child-resistant closure systems for containers |
US20140263457A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Launce R. Barber | Child-resistant closure systems for containers |
PL2983787T3 (pl) | 2013-04-12 | 2020-04-30 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Sposób leczenia zespołu stresu pourazowego |
JP2016531913A (ja) | 2013-08-26 | 2016-10-13 | アモーサ セラピューティックス, インコーポレイテッドAmorsa Therapeutics, Inc. | 神経抑制性ケタミンの単層による経口投与 |
PT3043785T (pt) | 2013-09-13 | 2021-11-05 | Univ Chiba Nat Univ Corp | Aplicação de r-cetamina e seu sal como medicamentos |
US9569220B2 (en) | 2013-10-06 | 2017-02-14 | Synopsys, Inc. | Processor branch cache with secondary branches |
CN103705909A (zh) | 2013-12-16 | 2014-04-09 | 陈镜伊 | 一种无痛人流用药 |
WO2015101693A1 (es) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Servicio Andaluz De Salud | Composiciones y preparaciones combinadas para el tratamiento de las algias orofaríngeas |
ES2726223T3 (es) | 2014-01-14 | 2019-10-02 | Childrens Hospital Med Ct | Composiciones que comprenden ketamina para el tratamiento de un trastorno del espectro autista |
HUE060851T2 (hu) | 2014-04-17 | 2023-04-28 | Ketabon Gmbh | Ketamin orális dózisformája |
FR3023188B1 (fr) | 2014-07-04 | 2016-08-19 | Aptar France Sas | Dispositif de distribution de produit fluide. |
CA2957926A1 (en) | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method for the treatment of depression |
MX2017003366A (es) | 2014-09-15 | 2018-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Regimenes de dosificacion y métodos especificos para el tratamiento de la depresión con el genotipo val66met (snp rs6265). |
US20180015054A1 (en) | 2014-12-31 | 2018-01-18 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method of Maintaining the Anti-Depressant Effect of Ketamine With Lithium |
CN104798728A (zh) | 2015-05-08 | 2015-07-29 | 南京中医药大学 | 产后抑郁动物模型的建立方法及其应用 |
US20160332962A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine |
US20160338977A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods and kits for treating depression |
CA2987909C (en) | 2015-06-27 | 2022-04-26 | Shenox Pharmaceuticals, Llc | Ketamine transdermal delivery system |
US20180296478A1 (en) | 2016-02-12 | 2018-10-18 | Synergistic Therapeutics, Llc | Sublingual antidepressant and antianxiety tablet |
US20180042936A1 (en) | 2016-03-18 | 2018-02-15 | Genomind, Inc. | Maintenance therapy using tianeptine |
RU2020123893A (ru) | 2017-12-22 | 2022-01-24 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Эскетамин для лечения депрессии |
-
2015
- 2015-09-14 MX MX2017003366A patent/MX2017003366A/es unknown
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2017
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-
2019
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-
2020
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-
2021
- 2021-06-11 US US17/345,395 patent/US11311500B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-22 US US17/726,931 patent/US20230089113A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140093592A1 (en) * | 2012-03-12 | 2014-04-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Esketamine for the treatment of treatment-refractory or treatment-resistant depression |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
GONZALO LAJE等: "Brain-Derived Neurotrophic Factor Val66Met Polymorphism and Antidepressant Efficacy of Ketamine in Depressed Patients", 《BIOL PSYCHIATRY》 * |
LUCIANA RIBEIRO等: "The brain-derived neurotrophic factor rs6265 (Val66Met) polymorphism and depression in Mexican-Americans", 《NEUROREPORT》 * |
ZEZHI LI 等: "The role of BDNF, NTRK2 gene and their interaction in development of treatment-resistant depression: Data from multicenter, prospective,longitudinal clinic practice", 《JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH》 * |
匿名: "NCTO2133001 on 20140623: ClinicalTrials. gov Archive", 《CLINICALTRIALS》 * |
沈一峰: "脑源性神经营养因子与抗抑郁药疗效的关系", 《中国博士学位论文全文数据库》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Montero et al. | Name Juan Carlos Navarro Barrios Address Calle Imperio 15, 18007 Avenida Dr. Oloriz 16, 18012 18007 Granada Email n. juancarlos@ mailcity. com Authors Juan Carlos Navarro Barrios, Anselmo Canabate Prados, Raquel Morales Andueza, Blanca Romero |
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