CN114286674A - 用于治疗患有包括自杀倾向在内的重性抑郁障碍的患者的艾司氯胺酮 - Google Patents

Abstract

本公开涉及用于在被评估为有即刻自杀风险的人类患者中减轻包括自杀倾向在内的重性抑郁障碍的症状的方法，所述方法包括除了护理标准治疗之外，还施用艾司氯胺酮。在某些实施方案中，所述方法包括确定该患者先前是否企图自杀，并且如果是，则用护理标准治疗和治疗有效量的艾司氯胺酮来治疗此患者，但却向被确定为先前未企图自杀的患者施用护理标准治疗而不用艾司氯胺酮治疗该患者。

Description

用于治疗患有包括自杀倾向在内的重性抑郁障碍的患者的艾 司氯胺酮

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年8月28日提交的美国临时专利申请62/892,841和2019年9月9日提交的美国临时专利申请62/897,593的权益，这些临时专利申请的公开内容全文以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及用于在被评估为有即刻自杀风险的患者中减轻包括自杀倾向在内的重性抑郁障碍(MDD)的症状的治疗。

背景技术

自杀是全世界的主要死亡原因之一。MDD是最常与自杀相关的病症。患有MDD并出现有意主动自杀意念的患者有即刻自杀风险并且构成需要立即干预的精神病急症。然而，还没有经批准的治疗可用于迅速减轻伴有自杀意念的MDD的症状，并且这些患者通常需住院治疗。

虽然当前可用的抗抑郁药能有效治疗抑郁症状，但它们的起效需要3至6周。该延迟可能有危险，特别是因为自杀风险在治疗早期最高。实际上，患有MDD的成年患者企图自杀的发生率在10％至20％之间的范围内，并且自杀意念的报告患病率在该群体中高达60％。此外，与仅接受门诊治疗的那些患者相比，在有自杀意念或自杀企图后住院治疗抑郁症的那些患者有约三倍的可能性死于自杀(6％)。

此外，有明显自杀意念和行为的患者通常被排除在抗抑郁药治疗试验之外。考虑到该疾病的严重性和未满足的对有效治疗的巨大临床需求，需要用于治疗被评估为有即刻自杀风险的患者的改进方法。

发明内容

在一些实施方案中，本公开涉及用于在被评估为有即刻自杀风险的人类患者中减轻包括自杀倾向在内的重性抑郁障碍的症状的方法，所述方法包括除了护理标准治疗之外，还施用艾司氯胺酮。在某些实施方案中，所述方法包括确定患者先前是否企图自杀，并且如果是，则用护理标准治疗和治疗有效量的艾司氯胺酮来治疗此患者。在其他方面，如果确定患者先前未企图自杀，则向患者施用护理标准治疗而不用艾司氯胺酮治疗患者。

附图说明

图1是实施例1的研究设计。

图2是线图，其示出了蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)总分：随时间的变化的LS平均值(+/-SE)-ANCOVA LOCF；用于完全疗效分析集的双盲治疗期。LS平均值和SE基于协方差分析(ANCOVA)模型，其中以治疗(安慰剂、艾司氯胺酮84mg)、分析中心、随机化的护理标准抗抑郁药治疗(抗抑郁药单一疗法、抗抑郁药+增强疗法)作为因素，并以基线值作为协变量。评分的负变化指示改善。

图3是条形图，其示出了修订的自杀严重程度的临床总体印象(CGI-SS-R)评分：基线、第一剂后4小时、第一剂后24小时和第25天时的频率分布；LOCF；用于完全疗效分析集的双盲治疗期。

图4是线图，其示出了蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)总分：随时间的变化的LS平均值(+/-SE)-MMRM观测病例；用于完全疗效分析集的双盲治疗期。LS平均值和SE基于MMRM分析，其中以治疗(安慰剂、艾司氯胺酮84mg)、时间、分析中心、随机化的护理标准抗抑郁药治疗(抗抑郁药单一疗法、抗抑郁药+增强疗法)、时间-治疗相互作用(time bytreatment interaction)作为因素，并以基线值作为协变量。评分的负变化指示改善。

图5是实施例2的研究设计。

图6是线图，其示出了蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)总分：随时间的变化的LS平均值(+/-SE)-ANCOVA LOCF；用于完全疗效分析集的双盲治疗期。LS平均值和SE基于协方差分析(ANCOVA)模型，其中以治疗(安慰剂、艾司氯胺酮84mg)、分析中心、随机化的护理标准抗抑郁药治疗(抗抑郁药单一疗法、抗抑郁药+增强疗法)作为因素，并以基线值作为协变量。评分的负变化指示改善。

图7是条形图，其示出了修订的自杀严重程度的临床总体印象(CGI-SS-R)评分：基线、第一剂后4小时、第一剂后24小时和第25天时的频率分布；LOCF；用于完全疗效分析集的双盲治疗期。

图8是线图，其示出了蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)总分：随时间的变化的LS平均值(+/-SE)；MMRM观测病例；用于完全疗效分析集的双盲治疗期。LS平均值和SE基于MMRM分析，其中以治疗(安慰剂、艾司氯胺酮84mg)、时间、分析中心、随机化的护理标准抗抑郁药治疗(抗抑郁药单一疗法、抗抑郁药+增强疗法)、时间-治疗相互作用作为因素，并以基线值作为协变量；评分的负变化指示改善。

图9是MADRS的森林图-实施例4的从基线到第一剂后24小时的变化的LS平均值治疗差异。

图10是MADRS的森林图-实施例5的从基线到第一剂后24小时的变化的LS平均值治疗差异。

图11是第一剂后24小时的MADRS的森林图：实施例4和5的亚组分析汇总分析。

图12是CGI-SS-R的森林图-实施例4的从基线到第一剂后24小时的变化的治疗差异。

图13是CGI-SS-R的森林图-实施例5的从基线到第一剂后24小时的变化的治疗差异。

图14是第一剂后24小时的CGI-SS-R的森林图：实施例4和5的亚组分析。

图15是按既往自杀企图状态示出MADRS缓解的条形图-实施例4和5的对具有自杀企图病史的患者的汇总分析(MADRS缓解是指MADRS总分≤12)。

图16是按既往自杀企图状态示出MADRS缓解的条形图-实施例4和5的对没有自杀企图病史的患者的汇总分析(MADRS缓解是指MADRS总分≤12)。

图17是实施例4和5的使用CGI-SS-R的既往自杀企图亚组分析的森林图。

图18是条形图，其示出了实施例4的DB治疗期(完全疗效分析集)期间随时间推移的MADRS缓解率(MADRS总分≤12)。

图19是条形图，其示出了实施例5的DB治疗期(完全疗效分析集)期间随时间推移的MADRS缓解率(MADRS总分≤12)。

图20是森林图，其示出了实施例4的第一剂后4小时、24小时和第25天时关于CGI-SS-R和其他自杀倾向指数的改善评分的比值比(IRT；LOCF；DB治疗期(完全疗效分析集)。提供了基于IRT模型得出的第一剂后4小时和24小时及第25天时所有自杀倾向指数(CGI-SS-R、MADRS自杀想法项、CGI-SR-I、临床医生评定的FoST和患者报告的FoST)的结果。

图21是森林图，其示出了实施例5的第一剂后4小时、24小时和第25天时关于CGI-SS-R和其他自杀倾向指数的改善评分的比值比(IRT；LOCF；DB治疗期(完全疗效分析集)。提供了基于IRT模型得出的第一剂后4小时和24小时及第25天时所有自杀倾向指数(CGI-SS-R、MADRS自杀想法项、CGI-SR-I、临床医生评定的FoST和患者报告的FoST)的结果。

具体实施方式

本文给出的一些数量表述没有用术语″约″修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语″约″，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。

如本文所用，除非另有说明，否则术语″艾司氯胺酮″应指氯胺酮的(S)-对映体，即式(I)的化合物：

也称为(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己酮。″艾司氯胺酮″还应指氯胺酮的(S)-对映体的盐，例如氯化物盐，诸如盐酸盐，即式(II)的化合物：

也称为(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己酮盐酸盐。

在一些实施方案中，艾司氯胺酮基本上不含氯胺酮的(R)-对映体，即式(III)的化合物：

在其他实施方案中，艾司氯胺酮包含基于艾司氯胺酮样品的重量计小于约10重量％的氯胺酮的(R)-对映体。在另外的实施方案中，艾司氯胺酮包含基于艾司氯胺酮样品的重量计小于约10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％、0.1重量％、0.005重量％或0.001重量％的氯胺酮的(R)-对映体。在又一些实施方案中，艾司氯胺酮包含基于艾司氯胺酮样品的重量计约0.001重量％至约10重量％的氯胺酮的(R)-对映体。在另一些实施方案中，艾司氯胺酮包含基于艾司氯胺酮样品的重量计约0.001重量％至约10重量％、约0.001重量％至约5重量％、约0.001重量％至约1重量％、约0.001重量％至约0.5重量％、约0.001重量％至约0.1重量％、约0.1重量％至约5重量％、约0.1重量％至约1重量％、约0.1重量％至约5重量％或约0.5重量％至约5重量％的氯胺酮的(R)-对映体。

术语″艾司氯胺酮″还可包括它的其他药学上可接受的盐，其可由本领域的技术人员容易地选择。″药学上可接受的盐″旨在表示艾司氯胺酮的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者。一般地，参见G.S.Paulekuhn，″Trendsin Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of theOrange Book Database″，J.Med.Chem.，2007，50：6665-72；S.M.Berge，″PharmaceuticalSalts″，J Pharm Sci.，1977，66：1-19；以及Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。药学上可接受的盐的示例是那些药理学有效且适于施用于患者而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。

其他药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴酸盐(诸如氢溴酸盐)、碘酸盐(诸如氢碘酸盐)、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。具体地讲，艾司氯胺酮的盐为盐酸盐。

除非另有说明，否则本文所述的艾司氯胺酮的量在艾司氯胺酮游离碱基础上列出。也就是说，该量指示除例如抗衡离子(诸如在药学上可接受的盐中)之外所施用的艾司氯胺酮分子的量。

在某些实施方案中，鼻内施用艾司氯胺酮。在其他实施方案中，将艾司氯胺酮作为其对应的盐酸盐在鼻内施用。在另外的实施方案中，将艾司氯胺酮作为其在16.14％重量/体积溶液(等同于14％重量/体积的艾司氯胺酮碱)中的对应盐酸盐在鼻内施用。在又一些实施方案中，将艾司氯胺酮作为包含161.4mg/mL盐酸艾司氯胺酮(等同于140mg/mL艾司氯胺酮碱)、0.12mg/mL乙二胺四乙酸(EDTA)和1.5mg/mL柠檬酸溶于pH 4.5水中的溶液在鼻内施用。在另一些实施方案中，鼻内施用艾司氯胺酮，其中鼻内递送施用包含161.4mg/mL盐酸艾司氯胺酮(等同于140mg/mL艾司氯胺酮碱)、0.12mg/mL乙二胺四乙酸(EDTA)和1.5mg/mL柠檬酸溶于pH 4.5水中的100μL溶液。在其他实施方案中，使用鼻腔喷雾泵鼻内递送艾司氯胺酮，其中该泵递送包含161.4mg/mL盐酸艾司氯胺酮(等同于140mg/mL艾司氯胺酮碱)、0.12mg/mL乙二胺四乙酸(EDTA)和1.5mg/mL柠檬酸溶于pH 4.5水中的100μL溶液。

一般来讲，来自鼻腔喷雾装置的单个泵可被构造成向受试者的鼻孔递送约50μL至约200μL的艾司氯胺酮溶液，包括约60μL、约70μL、约80μL、约90μL、约100μL、约110μL、约120μL、约130μL、约140μL、约150μL、约160μL、约170μL、约180μL和约200μL。因此，两个泵向受试者递送约100μL至约400μL。

如本文所用，术语″抑郁症″包括重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、经前焦虑障碍、情境性抑郁症、快感缺乏、忧郁、中年抑郁症、老年抑郁症、因可确定的压力源引起的抑郁症、难治性抑郁症或它们的组合。在某些实施方案中，抑郁症是重性抑郁障碍(参见精神障碍诊断和统计手册第5版：DSM 5中规定的重性抑郁症的标准)。在其他实施方案中，重性抑郁障碍伴有忧郁特征或焦虑性痛苦。在另外的实施方案中，抑郁症是难治性抑郁症。

如本文所用，″自杀″(也称为完结自杀)是指″结束自己生命的行为″。参见http://en.wikipedia.org/wiki/Suicide-cite_note-7。″企图自杀″或非致命性自杀行为是指渴望结束生命而未导致死亡的自我伤害。自杀企图是个体自我发起的一系列行为，个体在发起时期望这一系列行为将导致他或她自己的死亡。自杀的风险因素包括但不限于：先前企图、快感缺乏、并发精神障碍、物质滥用、严重或慢性健康病症、社会支持水平低(例如，独居)、表露无望感或触发应激性生活事件(例如，死亡、离婚、分居、失业、重大财务危机)。

如本文所用，″自杀倾向″是指以下的一种或多种情况：反复的死亡想法(不仅仅是对死亡的恐惧)、反复的自杀意念但没有具体计划、自杀企图或自杀的具体计划。

如本文所用，″自杀意念″是指关于自杀的想法或对自杀的异常关注，或者是指结束生命的想法或不希望继续存活，但不一定采取任何积极的行动去实行。自杀意念的范围涵盖广、差别大，从一闪而过到长期发展，再到详细计划、角色扮演再到尝试不成功，有可能会故意造成失败或被人发现，或也可能完全为了导致死亡。″有意自杀意念″可通过根据本文所公开的量表/工具询问患者来确认，并且包括想要(即使是一瞬间)伤害、弄伤或加害自己并至少有一些自己可能因此死亡的意图或意识；或想要自杀(即，想要自寻短见，并打算对自寻短见的想法付诸行动)。

某些量表/工具可用于评价自杀倾向和/或自杀意念，包括贝克自杀意念量表(BSS)、哥伦比亚自杀严重程度量表(C-SSRS)、自杀意念和行为评估工具(SIBAT)、修订的自杀严重程度的临床总体印象(CGI-SS-R)、简明国际神经精神访谈(MINI)以及自杀想法频率(FoST)。

如本文所用，″即刻自杀风险″是指患者有高水平的自杀意念，打算对其自杀意念付诸行动，并且当前有伤害自己的自杀能力，其很有可能在最近的将来严重伤害或杀害他/她自己。最近的将来是简短定义的时间段，通常小于2周、小于1周、小于2天、小于1天或小于几小时。

本文所述的方法适用于被评估为有即刻自杀风险的患者。该评估通常由主治医生或其他有资质的医疗保健专业人员或临床医生作出。该评估可通过使用本文所指出的量表/工具来辅助，并且包括医疗保健专业人员对患者以及患者的医疗记录和病史的总体经验。例如，在以下情况下可作出即刻风险的评估：患者具有有自杀冲动行为的意图或可能性的经常性意念且有或没有计划或近期企图；有意的频繁意念和/或精心设计的自杀计划且有或没有近期自杀企图；或几乎持久的自杀意念和意图和/或精心设计的计划和正在进行的准备工作或近期企图。即刻风险的评估可通过向患者提问来确认，诸如他们是否有自杀的想法以及他们是否打算对自杀的想法付诸行动。

如本文所用，术语″护理标准治疗″是指医生为患有重性抑郁障碍的患者(包括已被评估为有即刻自杀风险的具有自杀倾向和/或自杀意念的患者)开具的治疗。出于本公开的目的，除非另有说明，否则护理标准治疗不包括艾司氯胺酮。

在一些方面，护理标准治疗包括本文实施例中公开的护理标准治疗，由本文实施例中公开的护理标准治疗组成，或基本上由本文实施例中公开的护理标准治疗组成。在某些方面，护理标准治疗包括精神病住院治疗和标准抗抑郁药物的开始或优化(由主治医生根据临床判断和实践指南确定)。护理标准还可包括其他伴随药物(例如，苯二氮

类)而不禁止任何心理治疗。在其他实施方案中，护理标准还包括初始住院治疗出院后的门诊治疗。门诊治疗的频率和持续时间可由主治医生或其他医疗保健专业人员规定，并且包括例如每周一次、每周两次、每周三次或更多次访视，并持续至多1周、至多两周、至多三周、至多四周或至多五周或更长的持续时间。如实施例中所公开，这种门诊治疗可在门诊机构或计划中每周进行两次，每次持续两个多小时。门诊精神病护理可包括以下的一者或多者：精神鉴定、医疗管理、团体治疗、家庭干预、神经心理测试、心理治疗等等。

应当注意，实施例中公开的护理标准治疗构成临床试验护理水平。患者可能在临床试验环境之外无法接受到相同的护理水平。因此，应在该背景下看待实施例中反映的试验的结果。例如，应在试验的背景下考虑治疗组之间的报告差异，包括例如精神病住院治疗和/或伴随门诊治疗访视在化解治疗组中的参与者的急性自杀危象方面的实质性有益效果。在研究这种高风险患者群体中，临床试验方案是增强型的或更全面的以确保道德操守和患者安全性。

通常，护理标准治疗如主治医生或其他医疗保健专业人员所规定的那样提供并且伴随艾司氯胺酮治疗，例如护理标准治疗在与艾司氯胺酮治疗相同的治疗时间段期间提供。护理标准治疗也可先于艾司氯胺酮治疗并且可在艾司氯胺酮治疗停止后继续。就护理标准治疗中使用的抗抑郁药而言，可经由相同或不同的施用途径来施用艾司氯胺酮和抗抑郁药。合适的施用方法的示例包括但不限于口服给药、静脉内给药(iv)、鼻内给药(in)、肌内给药(im)、皮下给药(sc)、经皮给药、口腔给药和直肠给药。在优选的实施方案中，鼻内施用艾司氯胺酮。

如本文所用，除非另有说明，否则术语″抗抑郁药″是指可用于治疗抑郁症的任何药剂。合适的示例包括但不限于单胺氧化酶抑制剂、三环药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂或者去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物。其他示例包括但不限于：单胺氧化酶抑制剂，诸如苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺等；三环药，诸如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平等；四环药，诸如马普替林等；非环状化合物，诸如诺米芬辛等；三唑并吡啶，诸如曲唑酮等；5-羟色胺再摄取抑制剂，诸如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明等；5-羟色胺受体拮抗剂，诸如奈法唑酮等；5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，诸如文拉法辛、米那普仑、去甲文拉法辛、度洛西汀等；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物，诸如米氮平等；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如瑞波西汀、edivoxetine等；天然药物诸如卡瓦胡椒、圣约翰草等；膳食补充剂，诸如s-腺苷甲硫氨酸等；以及神经肽，诸如促甲状腺素释放激素等；靶向神经肽受体的化合物，诸如神经激肽受体拮抗剂等；以及激素，诸如三碘甲状腺原氨酸等。在一些实施方案中，抗抑郁药是丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、马普替林、阿莫沙平、曲唑酮、安非他酮、氯米帕明、氟西汀、度洛西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、文拉法辛、米那普仑、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、卡瓦胡椒、圣约翰草、s-腺苷甲硫氨酸、促甲状腺素释放激素、神经激肽受体拮抗剂或三碘甲状腺原氨酸。优选地，抗抑郁药选自氟西汀、丙咪嗪、安非他酮、文拉法辛和舍曲林。

本领域普通技术人员可轻松确定用于抗抑郁药(例如单胺氧化酶抑制剂、三环药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、天然药物、膳食补充剂、神经肽、靶向神经肽受体的化合物、激素和本文公开的其他药剂)的治疗有效剂量水平和给药方案。例如，获准销售的药用剂的治疗剂量和用药方案已公诸于众，其列于例如包装标签、标准剂量指南、诸如Physician’s Desk Reference(Medical Economics Company或网址http:///www.pdrel.com)的标准剂量参考文献或其他来源中。

在某些情况下，抗抑郁药治疗可用抗精神病药增强。如本文所用，术语″抗精神病药″包括但不限于：

(a)典型的或传统的抗精神病药，诸如吩噻嗪(例如，氯丙嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、奋乃静、三氟拉嗪、左美丙嗪)、噻吨(例如，氨砜噻吨、氟哌噻吨)、丁酰苯(例如，氟哌啶醇)、二苯并氧氮卓类(例如，洛沙平)、二氢吲哚酮(例如，吗啉吲酮)、取代的苯甲酰胺(例如，舒必利、氨磺必利)等；以及

(b)非典型抗精神病药和情绪稳定剂，诸如帕潘立酮、氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、佐替平、齐拉西酮、伊潘立酮、哌罗匹隆、布南色林、舍吲哚、ORG-5222(Organon)等；以及其他药物，诸如索奈哌唑、阿立哌唑、奈莫必利、SR-31742(Sanofi)、CX-516(Cortex)、SC-111(Scotia)、NE-100(Taisho)、二丙戊酸酯(情绪稳定剂)等。

在一个实施方案中，″非典型抗精神病药″选自阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、利培酮和帕潘立酮。在另一个实施方案中，非典型抗精神病药选自阿立哌唑、喹硫平、奥氮平和利培酮；优选地，非典型抗精神病药选自阿立哌唑、喹硫平和奥氮平。

如本文所用，术语″顽固性或难治性抑郁症″和缩写″TRD″应被定义为当前抑郁发作中对至少两种不同抗抑郁药，优选地介于两种和五种之间的抗抑郁药没有充分反应的患者的重性抑郁障碍。在其他实施方案中，TRD被定义为在当前抑郁发作中对足够剂量和持续时间的至少两种口服抗抑郁药没有反应的患者的重性抑郁障碍。就对当前治疗方法没有反应的那些患者而言，有一种选项是进一步监测患者并用附加疗法(包括难治性抑郁症的疗法)治疗患者。例如，艾司氯胺酮已获准治疗难治性抑郁症，并且可如主治医生或其他医疗保健专业人员所规定的那样利用此类经批准的方法。例如美国专利申请公布2016/0074340和国际专利申请公布WO/2019/126108中公开了用于治疗难治性抑郁症的方法，这两份专利申请均以引用方式并入本文。

本领域的技术人员将认识到，对足够疗程的给定抗抑郁药响应失败可回顾性或前瞻性地确定。在一个实施方案中，对足够疗程的抗抑郁药响应失败中的至少一次被前瞻性地确定。在另一个实施方案中，对足够疗程的抗抑郁药响应失败中的至少两次被前瞻性地确定。在另一个实施方案中，对足够疗程的抗抑郁药响应失败中的至少一次被回顾性地确定。在另一个实施方案中，在当前抑郁发作中对足够疗程的抗抑郁药反应失败中的至少两次被回顾性地确定。

如本文所用，除非另有说明，否则术语″治疗的″、″治疗″等应当包括出于对抗疾病、病症或障碍的目的，对人类患者的管理和护理，并且包括例如施用本文所述的化合物以预防一种或多种症状或并发症的发作，缓解一种或多种症状或并发症，或者消除疾病、病症或障碍。

如本文所用，术语″治疗有效量″意指在人体中引起医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括缓解所治疗的疾病或障碍的一种或多种症状)的活性化合物或药剂的量。在本公开的一些实施方案中，艾司氯胺酮的治疗有效量为约20mg至约100mg。在其他实施方案中，治疗有效量为约28mg至约84mg。在另外的实施方案中，治疗有效量为约56mg至约84mg。在又一些实施方案中，治疗有效量为约20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg或100mg。在另外的实施方案中，治疗有效量为约28mg。在其他实施方案中，治疗有效量为约56mg。在另一些实施方案中，治疗有效量为约84mg。

在一些实施方案中，患者为成人。如本文所用，术语″成人″是指年龄约18岁或以上的人。

方法

在某些方面，本公开涉及用于在被评估为有即刻自杀风险的人类患者中减轻包括自杀倾向在内的重性抑郁障碍的症状的方法，所述方法包括除了护理标准治疗之外，还施用艾司氯胺酮。如报告数据中所反映的，对于抑郁症状而言，治疗差异表明施用艾司氯胺酮+护理标准治疗优于单独的护理标准治疗。此外，先前企图自杀的患者(企图者)与未企图自杀的患者(非企图者)之间也存在治疗差异(参见例如图9至图17中反映的数据)。例如，图11示出了艾司氯胺酮+SOC和安慰剂+SOC治疗组之间在第一剂后24小时的MADRS总分的变化的估计差值(95％CI)对于报告既往自杀企图的亚群为-4.81(-7.26；-2.36)并且对于未报告既往自杀企图的亚群为-2.32(-5.54；0.91)。图17示出了在第一剂艾司氯胺酮+SOC后24小时的CGI-SS-R相对于安慰剂+SOC的改善CGI-SS-R评分的比值比(95％CrI)在既往有自杀企图病史的受试者亚群中为2.09(1.06；4.23)并且对于未报告既往自杀企图的亚群为1.14(0.46；2.83)。因此，结果表明艾司氯胺酮+SOC似乎特别使既往有自杀企图的患者亚群获益。考虑到既往自杀企图已被认定为患有MDD的受试者自杀的唯一最重要预测因子/风险因素，该群体的改善具有临床相关性。

亚群分析也指示与非企图者相比，企图者表现出更少与护理标准治疗相关的治疗获益。因此，鉴于增强的获益特征，医生可考虑治疗企图者的选项。例如，患有MDD并出现有意自杀意念的患者构成需要立即干预的精神病急症。考虑到单独的护理标准治疗对企图者表现出更低的治疗获益，为此类患者包括艾司氯胺酮治疗的获益可大于与艾司氯胺酮相关的风险。相比之下，非企图者可能没有相同获益特征。

我们相信在现实世界临床护理环境中，这些企图者将因施用艾司氯胺酮而保留增强的获益特征。因此，预计企图者群体将表现出如DSM-5中所定义的其MDD抑郁症状的更大程度的减轻。另外，该群体可具有降低水平的自杀倾向，例如通过降低水平的自杀意念和/或自杀企图。

因此，在某些实施方案中，所述方法包括确定患者先前是否企图自杀，并且如果是，则用护理标准治疗和治疗有效量的艾司氯胺酮来治疗此患者。在其他方面，如果确定患者先前未企图自杀，则向患者施用护理标准治疗而不用艾司氯胺酮治疗患者。确定患者先前是否有自杀企图可由主治医生或其他医疗保健专业人员通过询问患者或熟悉患者病史的个人或与之面谈和/或查阅医疗记录来进行。

在包括艾司氯胺酮和护理标准治疗的实施方案中，所述方法包括在患者显示出对治疗有反应的治疗时间段内以每周至少两次的给定频率施用治疗有效量的艾司氯胺酮。在其中的时间点，可由主治医生或其他医疗保健专业人员评估患者的病症。在一些实施方案中，治疗时间段为约1周至约4周的时间段。在其他实施方案中，诱导期为至多约1周、至多约2周、至多约3周或至多约4周的时间段。

在优选的实施方案中，所述方法包括每个治疗疗程鼻内施用约56mg至约84mg的艾司氯胺酮，其中治疗疗程以每周两次的频率发生并持续一定治疗时间段，该治疗时间段具有约4周的持续时间。在某些实施方案中，每个治疗疗程施用约84mg的艾司氯胺酮。根据约84mg剂量的耐受性，后续治疗疗程的剂量可保持在约84mg或减至约56mg。在某些方面，艾司氯胺酮以2次或更多次喷雾(更优选地4至6次喷雾)从鼻内施用装置递送。

代表性的鼻腔喷雾装置公开于美国专利6,321,942；7,299,949；和9,555,950；以及美国专利申请16/440,570中，所有这些专利都以引用方式并入本文。例如，用于以喷雾形式连续排放部分排放量的一次性雾化器可用于实施本文所公开的方法。通常，此类装置允许在两个连续的冲程中将药物喷射到患者的两个鼻孔中。该装置可为即用型的，其中药物从介质容器中排出。该装置通常能够将第一排出冲程与第二排出冲程分开，以防止介质容器在单次运动中完全排空。该装置可采用双冲程一次性泵的形式，该泵在单次使用后就被丢弃，并且能够以高计量精度和可靠性进行单独的局部排放。

在一个实施方案中，鼻腔喷雾装置是单次使用的装置，其以两次喷雾(每鼻孔一次喷雾)递送总共28mg的艾司氯胺酮。该装置可由患者在医护专业人员的监督下操作。关于剂量，一个装置可用于28mg剂量，两个装置可用于56mg剂量，或三个装置可用于84mg剂量。还优选的是在使用每个装置之间具有5分钟的间隔。如实施例部分中的表2和3中所述，时间0被定义为将第一鼻内喷雾从第一鼻内装置施用至一个鼻孔的时间。在治疗疗程中施用指定剂量的艾司氯胺酮。例如，56mg艾司氯胺酮的″治疗疗程″可包括来自第一装置的2次喷雾和来自第二装置的2次喷雾。作为另一个示例，84mg艾司氯胺酮的″治疗疗程″可包括来自第一装置的2次喷雾(向每个鼻孔喷雾1次)、来自第二装置的2次喷雾(向每个鼻孔喷雾1次)和来自第三装置的2次喷雾(向每个鼻孔喷雾1次)。然而，可视需要使用更多装置，例如在装置无法正常操作并且需要附加装置来施用所需剂量或量的艾司氯胺酮的情况下使用。治疗疗程通常在第一喷雾从第一装置施用至一个鼻孔时开始。治疗疗程在最后一次喷雾从最后装置施用至鼻孔时结束。

如本文所用，术语″每周两次″是指在每周(7天)时间段内两次的频率。例如，″每周两次″在本文中可指艾司氯胺酮的施用。″每周两次″还可指如本文所公开的监测患者(包括门诊访视)的频率。在一些实施方案中，每周两次是指一周的第1天和第2天的频率。在其他实施方案中，每周两次是指一周的第1天和第3天的频率。在另外的实施方案中，每周两次是指一周的第1天和第4天的频率。在其他实施方案中，每周两次是指一周的第1天和第5天的频率。″第1天″可以是一周中的任何一天，包括星期天、星期一、星期二、星期三、星期四、星期五或星期六。通常，关于艾司氯胺酮的施用，每周两次是指一周的第1天和第4天的频率。如果存在漏服剂量，则可在此后尽快服用该剂量，并在此后继续遵循所开处方的方案。

组合物和制备方法

如本文所用，术语″组合物″旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。

在一些优选的药物组合物中，根据常规药物配混技术，将作为活性成分的S-盐酸氯胺酮与药用载体(优选地为水)紧密混合，根据期望施用的制剂形式，所述载体可采取各种各样的形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。有关这些药学上可接受的载体中的一些的描述可在American Pharmaceutical Association和PharmaceuticalSociety of Great Britain出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。

配制药物组合物的方法描述于多个出版物，诸如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，第1-3卷，由Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷，由Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，第1-2卷，由Lieberman等人编辑；以上出版物由Marcel Dekker，Inc.出版。

一种合适的S-氯胺酮水性制剂包含水和S-氯胺酮；其中基于药物组合物的总体积计，S-氯胺酮以约25mg/mL至约250mg/mL，优选地约55mg/mL至约250mg/mL或约100mg/mL至约250mg/mL范围内的量，或其中的任何量或范围存在。优选地，S-氯胺酮以约150mg/mL至约200mg/mL范围内的量，或其中的任何量或范围存在。更优选地，S-氯胺酮以约150mg/mL至约175mg/mL范围内的量，或其中的任何量或范围存在。更优选地，S-氯胺酮以约160mg/mL至约163mg/mL范围内的量，例如以约161.4mg/mL的量存在。

另一种合适的S-氯胺酮水性制剂，包含水和S-氯胺酮；其中基于药物组合物的总体积计，S-氯胺酮以约100mg/mL当量至约250mg/mL当量范围内的量，或其中的任何量或范围存在。优选地，S-氯胺酮以约125mg/mL当量至约180mg/mL当量范围内的量，或其中的任何量或范围存在。更优选地，S-氯胺酮以约140mg/mL当量至约160mg/mL当量范围内的量，或其中的任何量或范围存在，例如以约140mg/mL当量。

适用于本文的药物组合物优选地为水性制剂。如本文所用，除非另外指明，否则术语″水性″应指制剂的主要液体组分为水。优选地，水占药物组合物的液体组分的大于约80重量％，更优选地大于约90重量％，更优选地大于约95重量％，更优选地为约98重量％。

在适用于本文的药物组合物中，基于组合物的总重量计，组合物的水含量在85±14重量％的范围内，更优选地在85±12重量％的范围内，还更优选地在85±10重量％的范围内，最优选地在85±7.5重量％的范围内，并且具体地在85±5重量％的范围内。

在适用于本文的药物组合物中，基于组合物的总重量计，优选地组合物的水含量在90±14重量％的范围内，更优选地在90±12重量％的范围内，还更优选地在90±10重量％的范围内，最优选地在80±7.5重量％的范围内，并且具体地在90±5重量％的范围内。

在用于本文的另一种药物组合物中，基于组合物的总重量计，组合物的水含量在95±4.75重量％的范围内，更优选地在95±4.5重量％的范围内，还更优选地在95±4重量％的范围内，还更优选地在95±3.5重量％的范围内，最优选地在95±3重量％的范围内，并且具体地在95±2.5重量％的范围内。

在用于本文的另外一种药物组合物中，基于组合物的总重量计，组合物的水含量在75重量％至99.99重量％的范围内，更优选地在80重量％至99.98重量％的范围内，还更优选地在85重量％至99.95重量％的范围内，还更优选地在90重量％至99.9重量％的范围内，最优选地在95重量％至99.7重量％的范围内，并且具体地在96.5重量％至99.5重量％的范围内。

在用于本文的又一些药物组合物中，它们还包含一种或多种缓冲剂和/或缓冲系统(即，共轭酸碱对)。

如本文所用，术语″缓冲剂″应指任何固体或液体组合物(优选地为水性液体组合物)，其在添加到水性制剂中时调整所述制剂的pH。本领域的技术人员将认识到，缓冲剂可以从任何方向(朝向更强酸性、更强碱性或更加中性的pH)调整水性制剂的pH。优选地，缓冲剂是药学上可接受的。

可用于水性制剂中的缓冲剂的合适示例包括但不限于柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、硼酸、硼酸钠、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。优选地，缓冲剂或缓冲系统选自NaOH、柠檬酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。

在一个实施方案中，缓冲剂被选择为将S-盐酸氯胺酮药物组合物(例如，本文所述的水性制剂)的pH调整至约pH 3.5至约pH 6.5范围内的pH，或其中的任何量或范围。优选地，缓冲剂被选择为将S-盐酸氯胺酮组合物的pH调整至大约在约pH 4.0至约pH 5.5的范围内，或其中的任何量或范围，更优选地在约pH 4.5至约pH 5.0的范围内，或其中的任何量或范围。

优选地，分别优选地为NaOH的缓冲剂和缓冲系统的浓度被调整用于提供足够的缓冲能力。

在一个实施方案中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含S-盐酸氯胺酮、水和缓冲剂或缓冲系统，优选地NaOH；其中该缓冲剂或缓冲系统以足以产生pH在约pH 4.0至约pH 6.0范围内或其中的任何量或范围的制剂的量存在。

任选地，药物组合物可包含防腐剂。

如本文所用，除非另外指明，否则术语″抗菌防腐剂″和″防腐剂″优选地是指通常添加到药物组合物中以保护其免受微生物降解或微生物生长的任何物质。就这一点而言，微生物生长通常起着至关重要的作用，即防腐剂用于避免微生物污染的主要目的。作为另一方面，可能还期望避免微生物在活性成分和赋形剂中的任何作用，即避免微生物降解。

防腐剂的代表性例子包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸钾。

当S-盐酸氯胺酮的含量足够高以使得由于其防腐特性，所需保质期或使用稳定性可通过药物本身的存在而实现时，用于本文的药物组合物中完全不存在防腐剂是优选的。优选地，在这些情况下，S-盐酸氯胺酮的浓度为至少120mg/mL当量，优选地在约120mg/mL当量至约175mg/mL当量的范围内，或者为其中的任何量或范围，更优选地为在约125mg/mL当量至约150mg/mL当量范围内的量，或者为其中的任何量或范围，例如为约126mg/mL当量，或约140mg/mL当量。

如本文所用，术语″渗透剂″、″渗透促进剂″和″浸透剂″是指增加或促进药物组合物的活性成分(例如，S-盐酸氯胺酮)的吸收率和/或生物利用率的任何物质。优选地，渗透剂增加或促进药物组合物的活性成分(例如，S-盐酸氯胺酮)的吸收率和/或生物利用率，随后是鼻腔给药(即，增加或促进活性成分透过粘膜的吸收率和/或生物利用率)。

合适的示例包括但不限于十四烷基麦芽糖苷、甘胆酸钠、牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)、卵磷脂等；和脱乙酰壳多糖(以及盐)，以及表面活性成分，诸如苯扎氯铵、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、聚山梨醇酯、月桂基聚氧乙烯醚-9、oxtoxynol、脱氧胆酸钠、聚精氨酸等。优选地，渗透剂为牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)。

渗透剂可经由任何机制工作，包括例如增加膜流动性，在上皮细胞中形成瞬时亲水性孔，减小粘液层的粘度或开放紧密连接。一些渗透剂(例如，胆汁盐和梭链孢酸衍生物)还可抑制膜中的酶活性，从而改善活性成分的生物利用率。

优选地，渗透剂被选择为满足以下一般要求中的一个或多个，更优选地为全部：

(a)其在增加活性成分的吸收率(优选地为鼻腔吸收)方面是有效的，优选地采用暂时和/或可逆的方式；

(b)其为药理学惰性的；

(c)其为非过敏性、无毒性和/或非刺激性的；

(d)其为高度有效的(少量有效)；

(e)其可与药物组合物的其他组分相容；

(f)其为无嗅、无色和/或无味的；

(g)其为监管机构所接受的；以及

(h)其为低成本的并且可以高纯度使用。

在一个实施方案中，渗透剂被选择为增加渗透率(S-盐酸氯胺酮的吸收率和/或生物利用率)，而不具有鼻腔刺激。在另一个实施方案中，渗透剂被选择为改善S-盐酸氯胺酮的吸收率和/或生物利用率；并且被进一步选择以增强均匀的给药疗效。

在一个实施方案中，提供了包含S-氯胺酮和水的药物组合物；其中该药物组合物不包含抗菌防腐剂；并且其中该药物组合物还包含渗透促进剂，优选地TUDCA。

在另一个实施方案中，提供了包含S-氯胺酮和水的药物组合物，其中该药物组合物不包含抗菌防腐剂；并且其中该药物组合物还包含牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)；其中该TUDCA以约1.0mg/mL至约25.0mg/mL范围内的浓度或其中的任何量或范围，优选地以约2.5mg/mL至约15mg/mL范围内的浓度或其中的任何量或范围，优选地以约5mg/mL至约10mg/mL范围内的浓度或其中的任何量或范围存在。在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其中TUDCA以约5mg/mL的浓度存在。在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其中TUDCA以约10mg/mL的浓度存在。

用于本文的药物组合物还可包含一种或多种另外的赋形剂，例如润湿剂、表面活性剂组分、增溶剂、增稠剂、着色剂、抗氧化剂组分等。

合适的抗氧化剂组分(如果使用的话)的示例包括但不限于以下中的一种或多种：亚硫酸盐；抗坏血酸；抗坏血酸盐，诸如抗坏血酸钠、抗坏血酸钙或抗坏血酸钾；抗坏血酸棕榈酸酯；富马酸；乙二胺四乙酸(EDTA)或其钠盐或钙盐；生育酚；没食子酸酯，诸如没食子酸丙酯、没食子酸辛酯或没食子酸十二烷基酯；维生素E；以及它们的混合物。抗氧化剂组分向液体组合物提供长期稳定性。抗氧化剂组分的添加可有助于增强和确保组合物的稳定性，并且甚至在40℃下六个月后仍使组合物稳定。如果存在的话，抗氧化剂组分的合适量为组合物总重量的约0.01重量％至约3重量％，优选地约0.05重量％至约2重量％。

增溶剂和乳化剂可包括在内，以有利于活性成分或通常不溶于液体载体中的其他赋形剂更均匀地分散。如果使用，合适的乳化剂的示例包括但不限于例如明胶、胆固醇、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆以及它们的混合物。合适的增溶剂的例子包括聚乙二醇、甘油、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、醋酸钠以及它们的混合物。

优选地，增溶剂包括甘油。增溶剂或乳化剂通常以足以在载体中溶解或分散活性成分(即，S-氯胺酮)的量存在。当增溶剂或乳化剂包括在内时，典型的量为组合物总重量的约1重量％至约80重量％，优选地为约20重量％至约65重量％，并且更优选地为约25重量％至约55重量％。

如果使用，合适的等渗剂包括氯化钠、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、葡萄糖以及它们的混合物。当包括在内时，等渗剂的合适量通常为组合物总重量的约0.01重量％至约15重量％，更优选地为约0.3重量％至约4重量％，并且更优选地为约0.5重量％至约3重量％。

可在药物组合物中添加混悬剂或增粘剂，以例如增加在鼻中的停留时间。合适的例子包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、卡波姆、果胶、藻酸钠、脱乙酰壳多糖盐、结冷胶、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶等。

方面

方面1.一种在被评估为有即刻自杀风险的人类患者中减轻包括自杀倾向在内的重性抑郁障碍的症状的方法，包括确定所述患者先前是否企图自杀，并且如果所述患者先前企图自杀，则用(a)护理标准治疗和(b)治疗有效量的艾司氯胺酮来治疗所述患者。

方面2.根据方面1所述的方法，其中如果所述患者被确定为未企图自杀，则用所述护理标准治疗来治疗所述患者而不用艾司氯胺酮治疗所述患者。

方面3.根据方面1或2所述的方法，其中所述护理标准治疗包括精神病住院治疗和标准抗抑郁药物的开始或优化，如主治医生所确定。

方面4.根据方面3所述的方法，其中所述护理标准治疗还包括在所述精神病住院治疗出院后对门诊精神病治疗机构的访视。

方面5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述症状包括带有自杀意图的自杀意念。

方面6.根据方面1或者方面3至5中任一项所述的方法，其中用治疗有效量的艾司氯胺酮治疗所述患者包括每个治疗疗程施用约56mg至约84mg的艾司氯胺酮，其中所述治疗疗程以每周两次的频率发生并持续一定治疗时间段，所述治疗时间段具有约4周的持续时间。

方面7.根据方面6所述的方法，其中所述先前自杀企图在首次治疗疗程之前的一个月内。

方面8.根据方面6所述的方法，其中每个治疗疗程施用约84mg的艾司氯胺酮。

方面9.根据前述方面中任一项所述的方法，其中鼻内递送所述艾司氯胺酮。

方面10.根据方面8所述的方法，其中所述艾司氯胺酮以2次或更多次喷雾从鼻内施用装置递送。

缩写

ANCOVA协方差分析

CGI-SR-I即刻自杀风险的临床总体印象

CGI-SS自杀严重程度的临床总体印象

CGI-SS-R修订的自杀严重程度的临床总体印象

CrI可信区间

DB双盲

DNA脱氧核糖核酸

DSM-5精神障碍诊断和统计手册(第5版)

ECG心电图

ECT电休克治疗

EDTA乙二胺四乙酸

ER急诊室

ESK/Esk艾司氯胺酮

FoST自杀想法频率

1CD-10国际疾病与相关健康问题统计分类-第10次修订本

ICF知情同意书

IM肌内

IRT项目反应理论

IV静脉内

LOCF末次观察推进

LSD麦角酸二乙胺

MADRS蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表

MADRS-SI蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表-自杀想法项

mAMP甲基苯丙胺

MDD重性抑郁障碍

MDMA 3，4-亚甲二氧基-甲基苯丙胺

MedDRA监管活动医学词典

MINI简明国际精神病访谈

PCP苯环利定

PD药效动力学

PK药代动力学

SIBAT自杀意念和行为评估工具

SE标准误差

SOC护理标准

TEAE治疗期不良事件

TRD难治性抑郁症

w/v重量/体积

以下实施例是为了帮助理解本发明而示出的，并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实施例之后的权利要求书中所示出的本发明。

实施例

实施例1：招募患者

应在首次施用鼻内研究药物之前48小时内执行合格受试者的筛选(如有可能，应在首次施用鼻内研究药物之前24小时内进行筛选)。

在本研究中招募受试者的纳入和排除标准在以下部分中描述。

A.纳入标准

每个潜在受试者必须满足以下所有标准以参加研究：

1.受试者必须是18至64岁(含)的男性或女性。

2.受试者必须满足MDD的D SM-5诊断标准，而没有精神病待征，这基于临床评估并通过MINI确认。

3.受试者必须当前具有有意的自杀意念，这通过对从MINI获得的问题B3[想要(即使是一瞬间)伤害、弄伤或加害自己，并至少有一些自己可能因此死亡的意图或意识；或想要自杀(即，想要自寻短见)？]和问题B10[打算对自寻短见的想法付诸行动？]的″是″回答来确认。注意：对B3的回答必须是指当前，而对B10的回答可反映过去24小时。如果筛选时间段长于24小时，则必须在随机化之前重复MINI的B3和B10的评估以确认合格性。

4.在医生看来，由于受试者的即刻自杀风险，临床上需要急性精神病住院治疗。

5.受试者在第1天给药前具有＞28的MADRS总分。

6.作为护理标准治疗的一部分，受试者同意在随机化后自愿住院治疗5天的推荐时间段(如果研究者认为临床上有需要，该时间段可更短或更长)并且采取所开具的非研究性抗抑郁药疗法至少达双盲治疗期的持续时间(第25天)。

7.受试者对鼻内药物的自施用感到满意，并且能够遵循所提供的说明。

8.受试者必须在体格检查、病史、生命体征和筛选时执行的12导联ECG的基础上保持医学稳定。如果存在异常，则只有当研究者判断这些异常对于临床不显著时才可纳入受试者。该决定必须记录在受试者的源文档中，并由研究者起草。

9.受试者必须在当地实验室在筛选时执行的临床实验室测试的基础上保持医学稳定。如果血清化学检查、血液学或尿液分析的结果超出正常参考范围，则只有当研究者判断这些异常或偏离正常对于临床不显著时才可纳入受试者。该决定必须记录在受试者的源文档中，并由研究者起草。

-偶然排他性实验室值(″偶然″是指在中心实验室分析的单独血样得出的重复结果在受试者基于当地实验室值而已满足纳入和排除标准之后变得可用)将在逐个病例的基础上处理以确定受试者是否应从本研究退出。

10.男性或女性采用避孕措施应符合当地有关参与临床研究的受试者使用避孕方法的规定。

在随机化前，女性必须是以下任一晴况：

a.不具有生育潜力，定义如下：

-绝经后(＞45岁且闭经至少12月)、永久绝育(例如，双侧输卵管阻塞/结扎手术、子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术)；或以其他方式不能怀孕

b.具有生育潜力并且

-采取高度有效的避孕方法(当始终如一且正确地使用时，每年失败率＜1％)

高度有效的避孕方法的示例包括

-独立于用户的方法：与排卵抑制相关的植入式纯孕激素激素避孕；宫内节育器(IUD)；宫内激素释放系统(IUS)；切除输精管的伴侣；禁欲(只有当被定义为在与研究药物相关的风险的整个时间段期间克制异性间性交时，禁欲才被视为高度有效的方法。禁欲的可靠性需要针对研究的持续时间以及受试者的首选和通常的生活方式来评价。)

-依赖于用户的方法：与排卵抑制相关的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕：口服、阴道内和经皮；与排卵抑制相关的纯孕激素激素避孕：口服和可注射

11.具有生育潜力的妇女在筛选时必须具有阴性的尿液妊娠测试。

12.在本研究期间(即，从双盲期的第1天起)并且在接受最后一剂研究药物之后持续至少1个精子发生周期(被定义为大约90天)，与具有生育潜力的妇女有性活动的男性

-必须与其女性伴侣采取上列那些之中的高度有效的避孕方法(参见为女性受试者提供的高度有效的避孕方法的示例)。

-如果其伴侣怀孕，必须使用避孕套。

-必须同意不捐献精子。

13.受试者必须愿意并且能够遵守该方案中规定的禁止事项和限制条款。

14.每个受试者必须签署知情同意书(ICF)，表明他或她了解研究的目的和所需的程序并且愿意参与该研究。

15.如果每个受试者同意提供任选的DNA样本用于研究(当地法规允许)，则他或她必须签署单独的知情同意书。拒绝同意任选的DNA研究样本并不排除受试者参与该研究。

B.排除标准

任何满足以下标准中的任一者的潜在受试者将被排除在参与本研究之外：

1.受试者具有双相性精神障碍(或相关障碍)、反社会型人格障碍或强迫性障碍的当前DSM-5诊断。

2.受试者当前满足边缘型人格障碍的DSM-5标准。

-还应排除不完全满足边缘型人格障碍的DSM-5标准但表现出反复自杀姿态、威胁或自我残害行为的受试者。

3.受试者具有孤独症、痴呆或智力残疾的当前临床诊断。

4.受试者具有精神障碍或带精神病特征的MDD的当前或既往DSM-5诊断。

5.受试者在筛选前6个月内满足中等或严重物质或酒精使用障碍(除尼古丁或咖啡因之外)的DSM-5严重程度标准。

-氯胺酮、苯环利定(PCP)、LSD或MDMA致幻剂相关的使用障碍的病史(终生)是排除性的。

6.受试者具有以下任何病症：

-肝或肾功能不全的病史或当前体征和症状

-临床上显著的心脏病(包括不稳定型冠状动脉疾病和充血性心力衰竭、快速性心律失常和近期心肌梗死)或血管病、肺病、胃肠病、内分泌病(包括不受控制的甲状腺功能亢进)、神经病(包括惊厥的当前或过往病史，但无后遗症的单纯性儿童热性惊厥除外)、血液病、风湿病或代谢病(包括严重脱水/低血容量)。

7.即使在筛选时至少2周节食、锻炼或使用稳定剂量的抗高血压治疗，受试者也具有不受控制的高血压(收缩压＞140mmHg或舒张压＞90mmHg)；或高血压危象的任何过往病史。

-排除具有血压升高可为严重风险的病症(包括不稳定性心衰、严重心血管疾病、近期脑损伤、颅内压增高/颅内占位性病变、颅内出血或急性脑卒中、未经治疗的青光眼或眼球穿孔伤)的受试者。

-筛选时的异常血压值可在休息5分钟以确定受试者合格性后重复一次。在随机化之前的双盲期的第1天，仰卧位或半仰卧位收缩压＞140mmHg或舒张压＞90mmHg是排除性的。

8.受试者在筛选时具有苯环利定(PCP)、可卡因或安非他命(包含安非他命、mAMP和MDMA)的阳性尿液测试结果。

-根据临床医生判断，因合理使用所开具的阿片类、苯二氮

类或巴比妥酸盐而测试呈阳性的受试者可能符合研究参与的条件。另外，根据临床医生判断并在咨询申办方的医务监查员后，对没有处方的情况下使用的阿片类、苯二氮

类或巴比妥酸盐的测试呈阳性的受试者可被视为符合条件。已知正在使用海洛因的受试者应被排除在本研究之外。

-根据临床医生判断并在咨询申办方的医务监查员后，因服用阿片类、苯二氮

类或巴比妥酸盐以企图自杀(例如，药物过量)而测试呈阳性的受试者可能符合研究参与的条件。

9.受试者在筛选之前5年内具有恶性肿瘤病史(例外情况为皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌、子宫颈原位癌，或据研究者的见解并与申办方的医务监查员一致认为具有最小复发风险的恶性肿瘤)。

10.受试者具有任何解剖或医学状况，根据研究者基于评估的临床判断，该解剖或医学状况可妨碍鼻内研究药物的递送或吸收。

11.受试者对艾司氯胺酮或氯胺酮或其赋形剂具有已知过敏症、超敏反应、不耐症或禁忌症。

12.受试者采用了如表1中所指出的任何禁用疗法。

13.受试者已接受研究药物(包括艾司氯胺酮、氯胺酮或研究性疫苗)，或在计划的第一剂研究药物之前60天内使用侵入式研究医疗装置，或目前参加调查研究。

14.受试者是孕期、哺乳期女性，或计划在招募到本研究期间或在最后一剂研究药物后3个月内怀孕的女性。

15.受试者具有研究人员认为参与本研究不符合受试者的最佳利益(例如，损害健康)或可能阻止、限制或混淆方案指定的评估的任何病情或病症。

16.受试者是研究者或研究站点的雇员，在该研究者或研究站点的指导下直接参与拟议的研究或其他研究，以及雇员或研究者的家庭成员。

实施例2：给药、施用和评价

A.研究药物

研究药物的所有鼻内剂量都将在研究者或指定人员的直接监督下自行施用。该装置的使用说明将作为单独文件提供。

在第1天，受试者将被随机分配到鼻内艾司氯胺酮84mg或鼻内安慰剂的治疗组，每周施用两次并持续4周。不得连续几天进行鼻内治疗疗程。

在每次施用研究药物之前，将限制食物至少2小时。在每个给药日，在第一次鼻内喷雾之前，将限制饮用任何流体至少30分钟。如果受试者在给药日出现鼻充血，则可使用鼻内减充血剂来减轻充血，或在除了第1天给药之外，可延迟给药日。如果鼻内减充血剂用于减轻充血，则其不能在鼻内研究药物给药前1小时内使用。

将在具有管理急性自杀受试者的适当人员配置的ER或其他允许的环境中施用第一剂研究药物。如果在ER中施用第一剂，则推荐在完成给药后4小时评估之后不将受试者从ER转入住院精神科。因即刻自杀风险而被直接送进住院精神科或从医疗单位转移(在对近期自杀企图实现医学稳定之后)的受试者将在住院精神科接受其第一剂研究药物。

受试者将留在住院精神科5天的推荐持续时间，在根据当地护理标准认为临床上有需要时允许更短或更长的住院治疗。

在从住院精神科出院之后，将每周两次在门诊精神病治疗机构处进行双盲治疗期的后续访视一直到第25天。

在所有门诊鼻内给药日，所有受试者必须留在临床站点，直到研究过程已完成并且受试者根据临床医生的评估而准备出院为止。给药后监测所需的最少时间为1.5小时。受试者在从临床研究站点出院时应有人陪同。受试者在研究药物给药后的24小时内不得开车或使用机器工作。受试者应在每个鼻内治疗疗程之前和之后的24小时内避免饮酒。如果受试者看上去喝醉了，不得进行给药(根据允许的访视窗口来延迟)。

在每个给药日：受试者将在以下3时间点中的每个时间点向每个鼻孔中自行施用1次喷雾(即，使用1个鼻内装置施用总共2次喷雾)：t＝0分钟、5分钟和10分钟；时间＝0被定义为第一次100μL喷雾的时间。受试者将在这3个时间点中的每个时间点使用单独鼻内装置(即，总共3个装置)。应在预定时间点接连不断地向每个鼻孔递送喷雾。表2描述了如何在双盲治疗期施用艾司氯胺酮84mg或安慰剂。

在第一剂之后(即，从第4天剂量或之后开始)，如果因耐受性问题而有需要，则对于后续剂量而言允许一次性剂量减低至鼻内艾司氯胺酮56mg或鼻内安慰剂。在双盲治疗期期间不允许进一步的剂量调节。受试者在所有剩余给药日将接受降低的剂量。

表3描述了如何在双盲治疗期施用艾司氯胺酮56mg或安慰剂。

B.护理标准抗抑郁药治疗

所有受试者都将在综合性标准临床护理的背景下接受治疗，包括住院治疗和抗抑郁药治疗的开始或优化，这将由主治医生基于临床判断和实践指南来确定。将在第1天的随机化时间为所有受试者开始或优化护理标准抗抑郁药治疗(抗抑郁药单一疗法或抗抑郁药+增强疗法)。从第1天起接受抗抑郁药单一疗法的受试者应保持接受抗抑郁药单一疗法一直到双盲期结束(第25天)，而从第1天起接受抗抑郁药+增强疗法的受试者将保持接受抗抑郁药+增强疗法一直到双盲期结束(第25天)。符合条件的受试者在进入研究时可接受或可不接受抗抑郁药。新开始或优化的护理标准抗抑郁药治疗的剂量调整/调节应在双盲治疗的最初2周期间(即，到第15天为止)进行，之后剂量保持稳定一直到双盲期结束(第25天)。如果研究者认为临床上适当，则当前正采取近期在筛选时开始(在＜2周前开始)的抗抑郁药治疗的受试者可继续按当前剂量或按优化剂量(在双盲治疗的最初2周期间允许剂量调节)服用抗抑郁药一直到双盲期结束(第25天)。在双盲治疗期期间，如果临床上指示抗抑郁药治疗的附加变化，则研究者需要提前咨询申办方的医务监查员。

在随访期期间，将基于临床医生的判断来管理抗抑郁药治疗。

C.疗效评价

(i)蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表

主要疗效评价将为MADRS总分。将使用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表的结构化访谈指南来执行MADRS。MADRS是临床医生评定的量表，其被设计用于患有MDD的受试者以测量抑郁严重程度并检测由于抗抑郁药治疗引起的变化。该测试由10个项组成，每个项的评分从0(项不存在或正常)到6(症状的严重或持续存在)，总的可能评分为60。更高的评分表示更严重的病症。MADRS评估明显的悲伤、报告的悲伤、内心紧张、睡眠、食欲、注意力、倦怠、兴趣水平、悲观想法和自杀想法。该测试表现出高的评分者间可靠性。

MADRS的典型回忆期为7天。在本研究中，还将使用自上一次评估以来的回忆、给药后第1天和第25天的4小时回忆以及第2天的24小时回忆来进行MADRS。对于在第1天和第25天给药后4小时执行的MADRS而言，在同一天给药前记录的睡眠项的MADRS评分将结转。

只要可能，应尽一切努力在每个站点使用MADRS的相同评分者在整个研究中评估相同受试者。如果这不可能，则应视需要审阅适当的先前评估并与先前评分者交流。

(ii)自杀意念和行为评估工具(SIBAT)

SIBAT是捕获如患者所报告并由临床医生审阅的自杀意念和行为的自杀评估工具，从而允许高效收集和记载自杀严重程度的临床印象以及即刻和长期自杀风险和治疗计划。

将SIBAT计算机化并且用分支逻辑组织成8个模块以允许从可能具有多种多样人口统计、文化和人口统计背景的广大患者群进行有效、全面和灵活的数据收集。将SIBAT的8个模块分成患者报告的部分(模块1至5)和临床医生评定的部分(模块6至8)。该模块化结构允许定制，并且可调节特定模块的管理以满足临床需求。将不太容易改变的回答(例如，人口统计特征、病史)分成与更可能在较短时间间隔内波动的那些回答(例如，当前自杀意念)不同的模块。一般来讲，患者报告的模块记载关于自杀意念和风险的严重程度以及与自杀风险和特定自杀行为相关的保护因素的信息。来自患者报告的模块的信息和模块6中的简短半结构化临床医生访谈在模块7中表示临床总体印象的评估的综合概况，其包括修订的自杀严重程度的临床总体印象(CGI-SS-R)、即刻自杀风险的临床总体印象(CGI-SR-I)、长期自杀风险的临床总体印象以及自杀想法频率的评估。最佳自杀管理的临床全局判断的评估包括在模块8中。

SIBAT建立在用于制定可供自杀倾向评估的量表的前期工作之上；例如，InterSePT自杀想法量表(ISST)(其是被设计用于评估患有精神分裂症和分裂情感性障碍的患者的当前自杀意念的12项工具)和自杀严重程度的临床总体印象(CGI-SS)。SIBAT的模块7(临床总体印象)包括CGI-SS的修订版(CGI-SS-R)(其用于评价本研究的关键次要目标)，以及即刻自杀风险的临床总体印象(CGI-SR-I)(其将用于评价次要和探索性目标)。另外，来自SIBAT的模块5(我的风险)中的问题3(患者报告的自杀想法频率)将用于评价次要目标，该次要目标评估患者报告的自杀倾向一直到双盲治疗期结束。

在SIBAT上进行评分者间和评分者内可靠性的正式测试以及结构效度和内部一致性的评估。

(iii)自杀严重程度的临床总体印象。

CGI-SS-R评级按0(正常，完全没有自杀倾向)至6(位列有最极端自杀倾向的患者)的7分量表进行评分，并且将基于可供临床医生使用的全部信息，包括来自SIBAT的信息。CGI-SS-R概述了临床医生对自杀严重程度的总体印象并且将用于评估本研究中的关键次要终点。该评级如同已在其他精神病学研究中使用的许多其他CGI-严重程度量表那样操作。这些工具已显示出临床有效性和对变化的敏感性。

CGI-SS-R概述了临床医生对自杀严重程度的总体印象并且将用于评估本研究中的关键次要终点。该评级如同已在其他精神病学研究中使用的许多其他CGI-严重程度量表那样操作。这些工具已显示出临床有效性和对变化的敏感性。CGI-SR-I概述了临床医生对患者企图在接下来的7天自杀的可能性的最佳评估。

(iii)即刻自杀风险的临床总体印象(CGI-SR-I)

CGI-SR-I是概述临床医生对受试者企图在接下来的7天自杀的可能性的最佳评估的量表。

CGI-SR-I将用于评价次要目标和探索性目标，这些次要目标评估：

-第1天给药后4小时、第2天给药后24小时以及一直到双盲治疗期结束的即刻自杀风险变化，并且这些探索性目标评估：

-一直到随访期结束的即刻自杀风险变化

(iv)简明国际神经精神访谈(MINI)

MINI是为DSM-5第五版和ICD-10精神障碍第10次修订本制定的简短结构化诊断访谈。其具有大约15至30分钟的实施时间并且为多中心临床试验提供准确的结构化精神病访谈。MINI用于确认伴有当前自杀意念的MDD的诊断并且确定是否存在其他精神状况。

(v)自杀想法频率

FoST描述了参与者的自杀想法的频率的估计值。FoST评级按6分李克特量表进行评分：0(从不)、1(很少)、2(有时)、3(经常)、4(大多数时间)和5(所有时间)。CGI-FoST(临床医生评定的FoST)是SIBAT的模块7中的终点之一，研究者基于来自SIBAT的全部证据来为其选择一个答案。患者报告的FoST位于模块5中并且由患者直接报告。

实施例3：研究药物

为本研究提供的艾司氯胺酮以鼻腔喷雾泵中的盐酸艾司氯胺酮(16.14％重量/体积[w/v]；等同于14％w/v的艾司氯胺酮碱)的透明无色鼻内溶液的形式提供。该溶液将由在0.12mg/mL EDTA和1.5mg/mL柠檬酸(pH为4.5)中配制的161.4mg/mL盐酸艾司氯胺酮(等同于140mg艾司氯胺酮碱)组成。其在鼻腔喷雾泵中提供，每100μL喷雾递送16.14mg盐酸艾司氯胺酮(14mg艾司氯胺酮碱)。每个单独的鼻腔喷雾泵(装置)总共包含28mg(即，2次喷雾)。

安慰剂溶液将以注射用水的透明无色鼻内溶液的形式提供，其中加入苦味剂(苯甲地那铵

最终浓度为0.001mg/mL)以模拟含有活性药物的鼻内溶液的味道。安慰剂溶液将在匹配的鼻腔喷雾泵装置中提供。加入苯扎氯铵作为防腐剂，浓度为0.3mg/mL。每个单独的鼻腔喷雾泵(装置)包含2次喷雾。

实施例4：研究1

假定艾司氯胺酮与安慰剂之间的MADRS总分中的0.45分的效应量、0.05的双侧显著性水平以及24小时时5％的退出率，计算该实施例中使用的样本量。计划将大约112名受试者随机分配到每个治疗组以实现90％功效。

A.主要目标

主要目标是评价作为综合护理标准的补充的鼻内艾司氯胺酮84mg与鼻内安慰剂相比在被评估为有即刻自杀风险的受试者中减轻MDD症状(包括自杀意念)的疗效，如通过在首次给药后24小时MADRS总分自基线的变化来衡量。

B.受试者和治疗信息

这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，该研究评价作为综合护理标准的补充的鼻内艾司氯胺酮84mg与鼻内安慰剂相比在被评估为有即刻自杀风险的成年男性和女性患者中减轻MDD症状(包括自杀意念)的疗效。

该研究包括：在第1天鼻内给药前48小时内进行的筛选评价，紧接着是25天双盲治疗期(第1天至第25天)，以及65天的随访期(第26天至第90天)。每名受试者的总研究持续时间为大约13周。

在整个研究时间段中筛选了分布在10个国家的51个站点的总共270名受试者。其中，226名受试者按1∶1比率随机分配到2个治疗组中的1个(114名位于艾司氯胺酮84mg+SOC治疗组并且112名位于安慰剂+SOC治疗组)。在第1天随机化之前，根据研究中心和医生对参与者护理标准抗抑郁药治疗需求的评估，对随机化进行分层(即，抗抑郁药单一疗法或抗抑郁药+增强疗法)。

该研究包括：在第1天给药前24至48小时内进行的筛选评价，紧接着是每周两次给药疗程的25天双盲治疗期(第1天至第25天)，以及9周的随访期(第26天至第90天)。所有参与者都接受了综合SOC，包括精神病住院治疗和标准抗抑郁药物的开始或优化(由主治医生根据临床判断和实践指南确定)。

将在ER或其他允许的环境(包括住院精神科)中施用第一剂研究药物。所有受试者都将在综合性标准临床护理的背景下接受治疗，包括住院治疗和抗抑郁药治疗的开始或优化，这将由主治医生确定。将在第1天为所有受试者开始或优化护理标准抗抑郁药治疗。

在第一剂之后(即，从第4天剂量或之后开始)，如果受试者不能耐受在随机化时分配的鼻内艾司氯胺酮84mg或安慰剂剂量，则允许一次性剂量减低至鼻内艾司氯胺酮56mg或鼻内安慰剂。在双盲治疗期期间不允许进一步的剂量调节。

新开始或优化的护理标准抗抑郁药治疗的剂量调整/调节应在双盲治疗的最初2周期间(即，到第15天为止)进行，之后剂量保持稳定一直到双盲期结束(第25天)。在随访期期间，将基于临床医生的判断来管理抗抑郁药治疗。

受试者将留在住院精神科5天的推荐持续时间，在根据当地护理标准认为临床上有需要时允许更短或更长的住院治疗。5天之前出院必须经过讨论并且得到申办方的医务监查员的批准。在从住院精神科出院之后，将每周两次在门诊精神病治疗机构处进行双盲治疗期的后续访视一直到第25天。在随访期期间，将在研究药物治疗的最初两周内每周两次(第28天、第32天、第35天和第39天)监测受试者。

C.基线临床待征

大多数进入DB期的参与者为女性，并且所有参与者的平均年龄为大约39岁。平均基线MADRS总分超过41(对应于重度抑郁)。值得注意的是，该平均MADRS评分甚至高于难治性抑郁症(TRD)中艾司氯胺酮的短期研究中观察到的结果。所有参与者在随机化的24小时内都具有主动自杀意念和意图。在随机化时，大多数(89％)参与者被评定为在基线时具有中等至极端自杀倾向，如源自SIBAT的CGI-SS-R量表所衡量。另外，大约三分之二的参与者既往有自杀企图，其中约三分之一的参与者在过去一个月内有自杀企图。进入时极高的平均MADRS评分和近期自杀企图均强调了该群体的高临床风险以及对速效治疗的需求。与抗抑郁药+增强疗法相比，略多(55.4％)参与者接受抗抑郁药单一疗法治疗，作为新开始或优化的SOC抗抑郁药。

在226名随机受试者中，艾司氯胺酮84mg+SOC中的1名受试者未接受任何研究药物，因此不包括在安全性分析集和完全疗效分析集中。另外，艾司氯胺酮84mg+SOC中的1名受试者在第一剂研究药物之后具有″幻视″的治疗期不良事件，从而导致治疗中断，并且没有任何基线后MADRS或CGI-SS-R评分，因此包括在安全性分析集中但不包括在完全疗效分析集中。平均年龄为39.3岁，范围为18岁至64岁。

在226名随机受试者中，195名(86.3％)受试者完成了25天的双盲治疗期。退出的最常见原因是不良事件，由10名(4.4％)受试者报告。完成双盲期的三名受试者未进入随访期。随后，192名受试者进入随访期。虽然每个治疗组中的5名参与者因不良事件而停止研究，但PBO+SOC组中的更多参与者因缺乏疗效而停止研究(PBO+SOC组中的6名参与者相比于ESK+SOC组中的1名参与者)。同样，PBO+SOC组中的更多参与者因受试者退出而停止研究(PBO+SOC组中的6名参与者相比于ESK+SOC组中的2名参与者)。

ESK+SOC组中的大约87％参与者接受了所有8剂研究药物，而PBO+SOC组中的81％参与者接受了所有剂研究药物。

D.结果

(i)主要终点

与PBO+SOC组中相比，MADRS总分的变化在ESK+SOC组中显著更大。第一剂后2小时，自基线的平均值变化(SD)对于ESK+SOC为-16.4(11.95)并且对于PBO+SOC为-12.8(10.73)。该LOCF ANCOVA分析中治疗组之间的差异是临床上有意义的和统计上显著的(LS平均值[SD]差值-3.8[1.39]；双侧p＝0.006)。效应量在24小时的主要时间点为0.34。

这些阳性结果与使用MMRM方法的敏感性分析相符。该分析还表明，在给药后4小时以及在DB时间段结束时ESK+SOC在MADRS总分变化方面明显优于PBO+SOC。

(ii)疗效

以双侧0.05显著性水平进行统计分析测试。通过固定序列测试程序来控制关于测试多个终点(主要终点和关键次要终点)的多重性，即仅在拒绝主要终点的零假设之后测试关键次要假设。

(iii)主要疗效终点：

主要疗效分析基于完全疗效分析集，该完全疗效分析集被定义为接受了至少1剂双盲研究药物并且具有蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)总分或修订的自杀严重程度的临床总体印象(CGI-SS-R)的基线和基线后评价的所有随机化的受试者。

MADRS由涵盖所有核心抑郁症状的10个项组成：每个项评分从0(症状不存在或正常)到6(症状的严重或持续存在)。通过对所有10个项的评分求和来计算总分(0至60)。更高的评分表示更严重的病症。

基于主要疗效变量(MADRS总分从基线到第一剂后24小时[第2天]的变化)的ANCOVA末次观察推进(LOCF)分析，在与安慰剂+SOC组相比时艾司氯胺酮84mg+SOC组的改善达到了统计显著性(双侧p＝0.006)。MADRS总分从基线到第2天的平均值(SD)变化(LOCF)对于艾司氯胺酮84mg+SOC为-16.4(11.95)并且对于安慰剂+SOC为-12.8(10.73)，其中自基线的降低代表改善。基于ANCOVA分析，艾司氯胺酮84mg+SOC与安慰剂+SOC之间的最小二乘均差(SE)为-3.8(1.39)。主要终点的效应量为0.34。0.3的效应量被认为对于重性抑郁障碍而言是临床上有意义的。

(iv)关键次要疗效终点

从基线到第一剂后24小时(第2天)的CGI-SS-R变化。源自自杀意念和行为评估工具(SIBAT)评级的CGI-SS-R按0(正常，完全没有自杀倾向)至6(位列有最极端自杀倾向的患者)的7分量表进行评分。

基于从基线到第一剂后24小时的CGI-SS-R变化等级的ANCOVA LOCF分析，在与安慰剂+SOC组相比时艾司氯胺酮84mg+SOC组的改善未达到统计显著性(双侧p＝0.107)。从基线到第2天的中值(范围)变化(LOCF)对于艾司氯胺酮84mg+SOC为-1.0(-6；2)并且对于安慰剂+SOC为-1.0(-5；1)。艾司氯胺酮84mg+SOC与安慰剂+SOC之间的差异的霍奇斯-莱曼估计(95％CI)为0.0(-1.00；0.00)。

(v)安全性

鼻内ESK+SOC是安全和可耐受的。总的来说，艾司氯胺酮84mg+SOC组中的100名(88.5％)受试者和安慰剂+SOC组中的83名(74.1％)受试者在双盲期期间经历了至少一次TEAE。双盲期期间的最常见(≥20％)TEAE对于艾司氯胺酮84mg+SOC组为头晕(35.4％)、解离症(29.2％)、恶心(20.4％)，而对于安慰剂+SOC组没有。

本研究中出现1例死亡。艾司氯胺酮84mg+SOC组中的一名受试者在随访期期间具有完结自杀的严重AE，这在最后一剂研究药物之后3天发生。该事件被认为与研究药物无关。

十名受试者(艾司氯胺酮84mg+SOC中4名[3.5％]，安慰剂+SOC中6名[5.4％])在双盲治疗期期间经历了严重TEAE。ESK+SOC组中的SAE包括具有以下事件中的每个事件的1名参与者：自杀企图、抑郁自杀、抑郁症恶化和糖尿病酮症酸中毒。PBO+SOC组中的SAE包括具有以下事件中的每个事件的1名参与者：自杀企图、抑郁自杀和高转氨酶血症；具有自杀意念恶化的2名参与者；具有抑郁症恶化和攻击行为的1名参与者。

ESK+SOC组和PBO+SOC组中分别存在10名(8.8％)和6名(5.4％)具有重度TEAE的参与者。ESK+SOC参与者(7)中的大多数事件被认为与研究药物有关，而PBO+SOC组中只有1名受试者具有该研究者归因。

二十三名受试者(艾司氯胺酮84mg+SOC中的13名[12.9％]，安慰剂+SOC中的10名[11.0％])在随访期期间经历了严重AE；ESK+SOC组中的13名(12.9％)和PBO+SOC组中的10名(11.0％)。先前被随机分配到ESK+SOC组的13名参与者中的SAE包括以下事件：1个完结自杀、3个自杀企图、7个自杀意念相关事件以及3个抑郁相关事件。先前被随机分配到PBO+SOC组的10名参与者中的SAE包括以下事件：2个自杀企图、6个自杀意念相关事件以及1个抑郁相关事件。

因所有治疗组中以下比率的不良事件而永久停用了研究药物：艾司氯胺酮84mg+SOC组中的5名(4.4％)受试者，以及安慰剂+SOC组中的5名(4.5％)受试者。

E.总结

在满足其主要终点的过程中，被评估为有即刻自杀风险的重症MDD患者中艾司氯胺酮的两个3期研究中的该第一研究证实ESK+SOC在迅速且强效减轻抑郁症状方面优于PBO+SOC。与PBO+SOC相比，ESK+SOC引起在第一剂后24小时的参与者MADRS总分方面的临床上有意义和统计上显著的改善。另外，ESK+SOC相比于PBO+SOC的益处在初始给药后4小时以及在DB终点(第25天给药后4小时)时均很明显。

尽管两个治疗组中的参与者在CGI-SS-R方面均表现出自基线的临床上有意义的改善，但是这些变化的差异在第一剂研究药物后24小时未达到统计显著性。

本研究中观察到的不良事件与艾司氯胺酮的既定安全特性相符。先前被随机分配到艾司氯胺酮的女性受试者在最后一剂研究药物后3天发生因自杀所致的一例死亡。尽管她在最后一次研究访视时报告了最少抑郁症状并且没有自杀倾向，但是她的确具有5次既往终生自杀企图的病史，最近的一次发生在随机化的当月内。双盲期中发生的抑郁相关不良事件和自杀相关不良事件均被认为与研究药物无关，并且两个治疗组之间的频率相当。在双盲期期间具有自杀企图的两名受试者(每个治疗组各1名)在过去一个月内均具有既往企图。尽管在先前被随机分配到艾司氯胺酮的略多受试者中发生了9周随访期中观察到的抑郁相关事件和自杀相关事件，但是值得注意的是，PBO+SOC组中更多参与者在DB期期间因缺乏疗效而停止研究。因此，先前接受艾司氯胺酮治疗的参与者在随访期期间略微偏多的事件可能是由于PBO+SOC组中的反应不佳者提早停止研究。这些事件的起始分散于随访时间段内并且在这两个治疗组中显示出类似的时序。值得注意的是，在随访时间段中具有自杀企图的所有5名参与者在前一个月内都具有先前自杀企图。

DB期期间发生与自杀意念、自杀企图或抑郁症恶化相关的精神病SAE是不常见的(＜5％)，ESK+SOC组和PBO+SOC组中分别有3名和5名参与者发生。在9周随访期期间，ESK+SOC组和PBO+SOC组中分别有13名和9名参与者发生与自杀意念、自杀企图、完结自杀或抑郁症恶化相关的精神病SAE。

主要终点的阳性结果清楚地表明艾司氯胺酮在减轻患有尚没有经批准的治疗的致死病症的重症患者群体的抑郁症状方面的迅速且强效的疗效。尽管本研究中包括的参与者有极高风险状态，但是与基于已发表的文献的预期比率相比，自杀相关不良事件的比率极低。

这些结果表明鼻内艾司氯胺酮是迅速减轻该重症且易感的患者群体的抑郁症状的有效治疗。艾司氯胺酮的临床获益(由在第一剂后仅几小时内发生的抑郁症状的改善所证实)向感受到巨大的精神痛苦和折磨的患者提供了可喜的安慰。标准口服抗抑郁药通常需要几周才能带来任何益处，而艾司氯胺酮在数小时内就能提供强效且临床上有意义的改善。实际上，在本研究中第一剂艾司氯胺酮24小时内观察到的治疗效应量相当于口服抗抑郁药或增强药剂仅4至8周后所见的情况以及TRD中3期艾司氯胺酮研究中诱导期结束时观察到的情况。此外，艾司氯胺酮的临床获益在所有参与者接受综合护理标准时很明显，该综合护理标准由精神病住院治疗、4周新开始或优化的口服抗抑郁药和高强度心理社会支持组成。考虑到综合护理标准所提供的大量非特异性益处，整个给药时间段中艾司氯胺酮的明显优点尤为显著。本研究中的参与者还经历了其自杀严重程度的临床上重要、迅速的减轻，如CGI-SS-R所衡量。

实施例5：研究2

该实施例评价作为综合护理标准(SOC)的补充的鼻内艾司氯胺酮与安慰剂相比在被评估为有即刻自杀风险的患者中减轻MDD症状(包括自杀意念)的疗效。

这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，该研究评价鼻内ESK+SOC与鼻内PBO+SOC相比在被评估为有即刻自杀风险的成年患者中迅速减轻MDD症状(包括自杀意念)的疗效。主要目标是比较ESK+SOC与PBO+SOC减轻MDD症状(包括自杀意念)的疗效，如通过在第一剂后24小时MADRS总分自基线的变化来衡量。

假定艾司氯胺酮与安慰剂之间的MADRS总分中的0.45分的效应量、0.05的双侧显著性水平以及24小时时5％的退出率，计算计划用于本研究的样本量。计划将大约112名受试者随机分配到每个治疗组以实现90％功效。

A.主要目标

主要目标是评价作为综合护理标准的补充的鼻内艾司氯胺酮84mg与鼻内安慰剂相比在被评估为有即刻自杀风险的受试者中减轻MDD症状(包括自杀意念)的疗效，如通过在首次给药后24小时MADRS总分自基线的变化来衡量。

B.受试者和治疗信息

在整个研究时间段中筛选了分布在12个国家的50个站点的总共273名受试者。其中，230名受试者按1∶1比率随机分配到2个治疗组中的1个(115名位于艾司氯胺酮84mg+SOC治疗组并且115名位于安慰剂+SOC治疗组)。根据研究中心和医生对受试者护理标准抗抑郁药治疗需求的评估，对随机化进行分层(即，抗抑郁药单一疗法或抗抑郁药+增强疗法)；在第1天随机化之前确定护理标准。所有参与者都接受了综合SOC，包括精神病住院治疗和标准抗抑郁药物的开始或优化(由主治医生根据临床判断和实践指南确定)。在230名随机受试者中，安慰剂+SOC中的2名受试者和艾司氯胺酮84mg+SOC中的1名受试者未接受任何研究药物，因此不包括在安全性分析集和完全疗效分析集中。平均年龄为40.8岁，范围为18岁至64岁。

进入DB期的大多数参与者为女性。平均基线蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)总分将近40(对应于重度抑郁)。所有参与者在随机化的24小时内都具有主动自杀意念和意图。在随机化时，大多数(91％)参与者被评定为在基线时具有中等至极端自杀倾向，如源自SIBAT的CGI-SS-R量表所衡量。另外，超过三分之二的参与者既往有自杀企图，其中超过四分之一的参与者在过去一个月内有自杀企图。另外，超过三分之二的参与者既往有自杀企图，其中超过四分之一的参与者在过去一个月内有自杀企图。与PBO+SOC(21％)相比，更高比例的被随机分配到ESK+SOC的参与者(32％)近期有自杀企图。与抗抑郁药单一疗法相比，更多(61％)参与者被随机分配以接受抗抑郁药+增强疗法治疗，作为新开始或优化的SOC抗抑郁药。

该研究包括：在第1天鼻内给药前48小时内进行的筛选评价，紧接着是每周两次给药疗程的25天双盲治疗期(第1天至第25天)，以及65天的随访期(第26天至第90天)。每名受试者的总研究持续时间为大约13周。

在230名随机受试者中，184名(80.0％)受试者完成了25天的双盲治疗期。ESK+SOC组中的大约75％参与者接受了所有8剂研究药物，而PBO+SOC组中的83％参与者接受了所有剂研究药物。

ESK+SOC中的更多参与者因受试者退出而停止研究(ESK+SOC组中的10名参与者相比于PBO+SOC组中的5名参与者)。虽然ESK+SOC组中与PBO+SOC组中相比更多参与者因不良事件而停止研究(分别为9名参与者与3名参与者)，但PBO+SOC组中与ESK+SOC中相比更多参与者因缺乏疗效而停止研究(分别为6名参与者与2名参与者)。退出的两个最常见原因是15名(6.5％)受试者所报告的受试者退出以及12名(5.2％)受试者所报告的不良事件。完成双盲期的一名受试者未进入随访期。随后，183名受试者进入随访期。

C.结果

(i)疗效

以双侧0.05显著性水平进行统计分析测试。通过固定序列测试程序来控制关于测试多个终点(主要终点和关键次要终点)的多重性，即仅在拒绝主要终点的零假设之后测试关键次要假设。

(ii)主要疗效终点

主要疗效分析基于完全疗效分析集，该完全疗效分析集被定义为接受了至少1剂双盲研究药物并且具有蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)总分或修订的自杀严重程度的临床总体印象(CGI-SS-R)的基线和基线后评价的所有随机化的受试者。

主要疗效变量/主要时间点：从基线到第一剂后24小时(第2天)的MADRS总分变化。MADRS由涵盖所有核心抑郁症状的10个项组成：每个项评分从0(症状不存在或正常)到6(症状的严重或持续存在)。通过对所有10个项的评分求和来计算总分(0至60)。更高的评分表示更严重的病症。

基于主要疗效变量(MADRS总分从基线到第一剂后24小时[第2天]的变化)的ANCOVA末次观察推进(LOCF)分析，在与安慰剂+SOC组相比时艾司氯胺酮84mg+SOC组的改善达到了统计显著性(双侧p＝0.006)。与PBO+SOC组中相比，MADRS总分的变化在ESK+SOC组中显著更大。MADRS总分从基线到第2天的平均值(SD)变化(LOCF)对于艾司氯胺酮84mg+SOC为-15.7(11.56)并且对于安慰剂+SOC为-12.4(10.43)，其中自基线的降低代表改善。该LOCF ANCOVA分析中治疗组之间的差异是临床上有意义的和统计上显著的；基于ANCOVA分析，艾司氯胺酮84mg+SOC与安慰剂+SOC之间的最小二乘均差(SE)为-3.9(1.39)。主要终点的效应量为0.35。0.3的效应量被认为对于重性抑郁障碍而言是临床上有意义的。

这些阳性结果与使用MMRM方法的敏感性分析相符。该分析还表明，在给药后4小时但不在DB时间段结束时ESK+SOC在MADRS总分变化方面明显优于PBO+SOC。

(iii)关键次要疗效终点

关键次要疗效变量：从基线到第一剂后24小时(第2天)的CGI-SS-R变化。源自自杀意念和行为评估工具(SIBAT)评级的CGI-SS-R按0(正常，完全没有自杀倾向)至6(位列有最极端自杀倾向的患者)的7分量表进行评分。

基于从基线到第一剂后24小时的CGI-SS-R变化等级的ANCOVA LOCF分析，在与安慰剂+SOC组相比时艾司氯胺酮84mg+SOC组的改善未达到统计显著性(双侧p＝0.379)。从基线到第2天的中值(范围)变化(LOCF)对于艾司氯胺酮84mg+SOC为-1.0(-6；2)并且对于安慰剂+SOC为-1.0(-5；2)。艾司氯胺酮84mg+SOC与安慰剂+SOC之间的差异的霍奇斯-莱曼估计(95％CI)为0.0(0.00；0.00)。

(iv)安全性

本研究中观察到的不良事件与先前研究中所见的艾司氯胺酮的安全特性相符。DB期期间发生与自杀意念、自杀企图或抑郁症恶化相关的精神病SAE是不常见的(＜5％)；每个治疗组中的3名参与者曾有自杀企图。在9周随访期期间，ESK+SOC组和PBO+SOC组中分别有9名和6名参与者发生与自杀意念、自杀企图或抑郁症恶化相关的精神病SAE。与接受PBO+SOC治疗的那些参与者中(1次)相比，先前接受ESK+SOC治疗的参与者中观察到更多次自杀企图(4次)。

鼻内ESK+SOC是安全和可耐受的。总的来说，艾司氯胺酮84mg+SOC组中的104名(91.2％)受试者和安慰剂+SOC组中的87名(77.0％)受试者在双盲期期间经历了至少一次TEAE。双盲期期间的最常见(≥20％)TEAE对于艾司氯胺酮84mg+SOC组为头晕(41.2％)、解离症(38.6％)、恶心(33.3％)、味觉障碍(25.4％)、嗜睡(22.8％)、头痛(21.9％)、感觉异常(20.2％)，而对于安慰剂+SOC组为头痛(23.0％)。本研究期间未出现死亡。

十一名受试者(艾司氯胺酮84mg+SOC中5名[4.4％]，安慰剂+SOC中6名[5.3％])在双盲治疗期期间经历了严重TEAE。二十一名受试者(艾司氯胺酮84mg+SOC中的9名[10.1％]，安慰剂+SOC中的12名[12.8％])在随访期期间经历了严重AE。ESK+SOC参与者(17)中的大多数事件被认为与研究药物有关，而PBO+SOC组中没有受试者具有该研究者归因。

ESK+SOC组中的SAE包括以下事件：3个自杀企图以及各自具有自杀意念和人格解体/现实解体障碍的1名参与者。PBO+SOC组中的SAE包括以下事件：3个自杀企图、2个自杀意念相关事件以及各自具有抑郁症、心律失常、心包积液和气胸的1名参与者。

二十一名参与者在9周随访期中经历了SAE；ESK+SOC组中的9名(10.1％)和PBO+SOC组中的12名(12.8％)。先前被随机分配到ESK+SOC组的9名参与者中的SAE包括以下事件：4个自杀企图、3个自杀意念相关事件以及各自具有抑郁相关事件、急性应激障碍和血胸的1名参与者。先前被随机分配到PBO+SOC组的12名参与者中的SAE包括以下事件：1个自杀企图、5个自杀意念相关事件、3个感染相关事件以及各自具有杀人意念、药物过量、甲状腺癌和脑病的1名参与者。

因所有治疗组中以下比率的不良事件而永久停用了研究药物：艾司氯胺酮84mg+SOC组中的9名(7.9％)受试者，以及安慰剂+SOC组中的3名(2.7％)受试者。

D.总结

结果表明鼻内艾司氯胺酮是迅速减轻该重症且易感的患者群体的抑郁症状的有效治疗。艾司氯胺酮的临床获益(由在第一剂后仅几小时内发生的抑郁症状的改善所证实)向感受到巨大的精神痛苦和折磨的患者提供了可喜的安慰。标准口服抗抑郁药通常需要几周才能带来任何益处，而艾司氯胺酮在数小时内就能提供临床上有意义的改善。实际上，在本研究中第一剂艾司氯胺酮24小时内观察到的治疗效应量相当于口服抗抑郁药或增强药剂仅4至8周后所见的情况。此外，艾司氯胺酮的临床获益在所有参与者接受综合护理标准时很明显，该综合护理标准由精神病住院治疗、4周新开始或优化的口服抗抑郁药和高强度心理社会支持组成。考虑到综合护理标准所提供的大量非特异性益处，整个给药时间段中艾司氯胺酮的明显优点尤为显著。本研究中的参与者还经历了其自杀严重程度的临床上重要、迅速的减轻，如CGI-SS-R所衡量。

本研究中观察到的不良事件与艾司氯胺酮的既定安全特性相符。在双盲期中，潜在地与自杀倾向相关的SAE的频率在这两个治疗组之间是类似的，每个组中有3个自杀企图。在9周随访期期间，潜在地与自杀倾向相关的SAE的频率在所有治疗组中也是类似的，但与接受PBO+SOC的那些参与者(1名)相比，先前被随机分配到ESK+SOC的更多(4名)参与者具有自杀企图。由于既往自杀企图是后续企图的最重要预测因子，因此艾司氯胺酮组中更大比率的自杀企图可与近期在随机化之前具有自杀企图的更高比例的参与者相关。潜在地与自杀倾向相关的SAE的起始在这两个治疗组中均分散于随访期内。

该实施例的结果与实施例1的那些结果相符。在被评估为有即刻自杀风险的MDD患者中的两个艾司氯胺酮研究达到了其主要终点，这清楚地表明艾司氯胺酮在减轻患有尚没有经批准的治疗的致死病症的重症患者群体的抑郁症状方面的迅速疗效。

在实施例1和2中，与PBO+SOC组中的那些参与者相比，先前接受ESK+SOC治疗的参与者之中在随访期间出现更多自杀企图和实施例1中的一个完结自杀。潜在地与自杀倾向相关的SAE在随访期内的分散起始并末提示艾司氯胺酮的急性停药反应。另外，自杀倾向的复发可能是难治性抑郁症(TRD)的标志，这表明一些患者中需要艾司氯胺酮的更长期治疗。

尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (20)

1.用于在被评估为有即刻自杀风险的人类患者中减轻包括自杀倾向在内的重性抑郁障碍的症状的方法中的艾司氯胺酮，其中所述方法包括(a)确定所述患者先前是否企图自杀，并且(ii)如果所述患者先前企图自杀，则用护理标准治疗和所述艾司氯胺酮来治疗所述患者。

2.根据权利要求1所述的艾司氯胺酮，其中如果所述患者被确定为未企图自杀，则用所述护理标准治疗来治疗所述患者而不用艾司氯胺酮治疗所述患者。

3.根据权利要求1或2所述的艾司氯胺酮，其中所述护理标准治疗包括精神病住院治疗和标准抗抑郁药物的开始或优化，如主治医生所确定。

4.根据权利要求3所述的艾司氯胺酮，其中所述护理标准治疗还包括在所述精神病住院治疗出院后对门诊精神病治疗机构的访视。

5.根据前述权利要求中任一项所述的艾司氯胺酮，其中所述症状包括带有自杀意图的自杀意念。

6.根据权利要求1或权利要求3至5中任一项所述的艾司氯胺酮方法，其中用艾司氯胺酮治疗所述患者包括每个治疗疗程约56mg至约84mg的艾司氯胺酮，其中所述治疗疗程以每周两次的频率发生并持续一定治疗时间段，所述治疗时间段具有约4周的持续时间。

7.根据权利要求6所述的艾司氯胺酮，其中所述先前自杀企图在首次治疗疗程之前的一个月内。

8.根据权利要求6所述的艾司氯胺酮，其中所述治疗包括每个治疗疗程约84mg的艾司氯胺酮。

9.根据前述权利要求中任一项所述的艾司氯胺酮，其中所述艾司氯胺酮被配制用于鼻内递送。

10.根据权利要求8所述的艾司氯胺酮，其中所述艾司氯胺酮被配制用于以2次或更多次喷雾从鼻内施用装置递送。

11.一种在被评估为有即刻自杀风险的人类患者中减轻包括自杀倾向在内的重性抑郁障碍的症状的方法，包括确定所述患者先前是否企图自杀，并且如果所述患者先前企图自杀，则用(a)护理标准治疗和(b)治疗有效量的艾司氯胺酮来治疗所述患者。

12.根据权利要求11所述的方法，其中如果所述患者被确定为未企图自杀，则用所述护理标准治疗来治疗所述患者而不用艾司氯胺酮治疗所述患者。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述护理标准治疗包括精神病住院治疗和标准抗抑郁药物的开始或优化，如主治医生所确定。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述护理标准治疗还包括在所述精神病住院治疗出院后对门诊精神病治疗机构的访视。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述症状包括带有自杀意图的自杀意念。

16.根据权利要求11或权利要求13至15中任一项所述的方法，其中用治疗有效量的艾司氯胺酮治疗所述患者包括每个治疗疗程施用约56mg至约84mg的艾司氯胺酮，其中所述治疗疗程以每周两次的频率发生并持续一定治疗时间段，所述治疗时间段具有约4周的持续时间。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述先前自杀企图在首次治疗疗程之前的一个月内。

18.根据权利要求16所述的方法，其中每个治疗疗程施用约84mg的艾司氯胺酮。

19.根据权利要求11至18中任一项所述的方法，其中所述艾司氯胺酮鼻内递送。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述艾司氯胺酮以2次或更多次喷雾从鼻内施用装置递送。

Images