CN107735081A

CN107735081A - 用于治疗抑郁症的方法和药盒

Info

Publication number: CN107735081A
Application number: CN201680029082.XA
Authority: CN
Inventors: J.辛格; I.卡尔斯; E.达伊; W.C.德雷维特斯
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2015-05-20
Filing date: 2016-05-20
Publication date: 2018-02-23
Also published as: GT201700246A; AU2016263598A8; AU2023237026A1; AU2021215155A1; KR20180008634A; EA201792545A1; HK1252937A1; AU2016263598A1; PH12017502103A1; MA42135A; IL255463A; EP3297618A1; WO2016187491A1; ECSP17077930A; EP3297618A4; PE20180260A1; JP2018515557A; MX2017014797A; CL2017002904A1; CO2017011564A2

Abstract

本发明尤其涉及用于治疗抑郁症(优选地，难治性抑郁症)或用于治疗自杀性患者的抑郁症和/或用于治疗和/或预防自杀倾向(例如，自杀意念)的方法和药盒，所述方法包括根据某些给药方案施用艾氯胺酮。

Description

用于治疗抑郁症的方法和药盒

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2015年5月20日提交的美国临时申请62/164,026的权益，该临时申请以引用方式全文并入本文。

技术领域

本发明尤其涉及用于治疗抑郁症的方法和药盒。

背景技术

重性抑郁障碍被定义为存在不能更好的解释为精神障碍或双相性精神障碍的一次或多次严重抑郁发作。严重抑郁发作的特征在于在相同的2周时间内满足以下标准中的五个或更多个，所述标准表示功能改变并且至少包括抑郁/悲伤的情绪，或者丧失兴趣或乐趣，冷漠或情感淡漠，或者易怒，并且通常与许多植物神经系统功能的改变相关联，包括睡眠模式、食欲和体重、运动性激越或迟滞、疲劳、注意力和决策障碍、羞愧或内疚感、死亡的想法或垂死(Harrison’s Principles of Internal Medicine，2000(《哈里森内科学手册》，2000年))。抑郁发作的症状包括抑郁情绪；对一天中大部分时间的所有或几乎所有活动的兴趣或乐趣显著减少；没有节食但体重减轻或体重增加，或者几乎每天食欲减小或增加；几乎每天失眠或睡眠过度；几乎每天精神运动性激越或迟滞；几乎每天疲劳或精力丧失；几乎每天都有无价值感或者过度或不适当的内疚感；思考或集中精神的能力减弱；或者几乎每天都犹豫不决；反复出现死亡的想法，没有具体计划的反复自杀意念，或者自杀企图或有自杀的具体计划。另外，这些症状会在社会、职业或其它重要领域的活动中引起临床上显著的抑郁或损害。(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第5版，American Psychiatric Association，2013)

单相抑郁症的当前治疗选择包括单一疗法或与各类药物的联合治疗(和用于辅助治疗)，所述药物包括单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺特异性再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、“天然产物”(诸如卡瓦胡椒(Kava-Kava)和圣约翰草(St.John’s Wort))、膳食补充剂(诸如S-腺苷甲硫氨酸)、抗精神病药、精神疗法等。更具体地讲，用于治疗抑郁症的药物包括但不限于丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、马普替林、阿莫沙平、曲唑酮、安非他酮、氯米帕明、氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、噻奈普汀、奈法唑酮、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、阿立哌唑和/或富马酸喹硫平。当抑郁症和焦虑共存时，诸如在焦虑抑郁症中，也使用这些药剂中的几种，包括但不限于5-羟色胺再摄取抑制剂。

临床中，初始接受抗抑郁疗法的抑郁患者中的40％-50％没有经历抑郁症状的缓解。该组代表1级难治性抑郁症，即未能表现出对“足够”治疗试验(即持续时间足够长的足够治疗强度)的“足够”反应。此外，约30％的抑郁患者对至少两种抗抑郁治疗(包括联合治疗)保持部分或完全的治疗抗性。难治性抑郁症的治疗越来越多地包括增强策略，包括：用药理学试剂诸如抗精神病药(诸如，喹硫平、阿立哌唑、奥氮平、利培酮等)、锂、卡马西平和三碘甲状腺氨酸等治疗；辅助电惊厥疗法；辅助经颅磁刺激；等等。

自杀，也被称为自杀死亡，是“结束自己生命的行为”。参见http:// en.wikipedia.org/wiki/Suicide-cite note-7。自杀未遂或非致命性自杀行为是渴望结束生命而未导致死亡的自我伤害。自杀意念是医学术语，指关于自杀的想法或对自杀的异常关注，或者是指结束生命的想法或不希望继续存活，但不一定采取任何积极的行动去实行。

自杀意念的范围涵盖广、差别大，从一闪而过到长期发展，再到详细计划、角色扮演再到尝试不成功，有可能会故意造成失败或被人发现，或也可能完全为了导致死亡。虽然不是所有具有自杀意念的人都意图自杀，但是自杀的比例很大。自杀意念通常与抑郁症相关联(占所有病例的约60％-70％)。

自杀意念可包括例如自杀想法，也可包括其它相关的病征和症状。一些症状或共病性病症可包括无意的体重减轻、感觉无助、感觉孤独、过度疲劳、低自尊、持续狂躁、过度健谈、专注于以前已中止的目标、感觉脑子转个不停。这类症状的发作时，患者无法摆脱或应付它们的影响(一种可能的心理僵化形式)，这是与自杀意念相关联的一种可能特征。他们还可引起心理困扰，这是与自杀意念相关联的另一种症状。类似这些与心理僵化、复发模式或心理困扰有关的症状在某些情况下可导致出现自杀意念。其他可能的症状和前兆包括：绝望、快感缺乏、失眠、抑郁、严重焦虑、恐惧、注意力不集中、躁动、惊恐发作和严重悔恨。

还有几种精神障碍似乎也与自杀意念共存或显著增加自杀意念的风险。以下病症已被证明是自杀意念/障碍的最强预测因素，其中风险增至最大程度：重性抑郁障碍(MDD)、精神抑郁、双相性精神障碍、精神分裂症和PTSD。自杀倾向和/或自杀意念的主要治疗包括：住院治疗、门诊治疗和药物治疗。住院治疗使患者处于安全、有监督的环境中，以防止他们的自杀意念变成自杀企图。在大多数情况下，个人有自由选择他们认为适合自己的治疗。然而，按照国家法规定，在多种情况下可强制个人住院，包括个人对自身或他人造成危险以及个人不能照顾自己的情况。

门诊治疗允许个人留在其居住地，在需要时或按预定计划接受治疗。医师对患者的几个因素进行评估后，才可允许患者自主接受门诊治疗。这些因素包括患者的社会支持水平、冲动控制水平和判断质量。患者通过评估之后，通常被要求同意“无害合同”。这是由医师和患者家属制定的合同。在合同中，患者同意不伤害自己，继续就诊，并在需要时与医师联系。然后，这些患者接受常规检查，以确保他们维护他们的合同并远离麻烦的活动。

对于那些有自杀意念的抑郁症患者，药物治疗方案是有限的。然而，这些治疗方案都没有被批准，并且处方药物治疗自杀意念可能很困难。其原因之一是许多药物在提升患者的心情之前会提升他们的能量水平。这提高了他们将自杀企图付诸实践的风险。因此，给一名自杀意念患者的药物与给另一名患者的药物可能完全不同。虽然研究主要支持使用抗抑郁药来治疗与抑郁症相关联的自杀意念，但在某些情况下，据称抗抑郁药与增加自杀意念相关联。在开始使用抗抑郁药时，许多临床医生注意到，有时治疗可能伴有自杀意念的突然发作。因此，美国食品和药物管理局(FDA)已发出警告，指出有时特别是在青少年和年轻人中使用抗抑郁药实际上可增加自杀意念的想法。

氯胺酮(对应的S-对映体和R-对映体的外消旋混合物)是NMDA受体拮抗剂，其对人类具有广泛的作用，根据不同剂量，这些作用包括例如镇痛、麻醉、幻觉、解离效应、升高血压和支气管扩张。氯胺酮主要用于诱导和维持全身麻醉。其他用途包括在重症监护中的镇静作用、镇痛(具体地，在急诊医疗中和治疗支气管痉挛)。氯胺酮还被证明在抑郁症治疗中(以及对那些对其他抗抑郁治疗没有反应的人)有效。在患有重性抑郁障碍的患者中，氯胺酮还被证明可产生快速抗抑郁作用，在数小时内起效。

S-氯胺酮对映体(或S-(+)-氯胺酮或艾氯胺酮)比起R-对映体(R-氯胺酮)对于NMDA受体具有较高的效能或亲和力，因此可能允许使用比氯胺酮较低的剂量；并且在一些国家可以商品名KETANEST用于医疗用途。

仍然存在高度的未满足的医疗需求以提供有效且快速生效的抑郁症治疗方法并维持这种改善，这种改善诸如可使用艾氯胺酮提供。

发明内容

一般性描述和以下详细描述都仅出于示例性和说明性目的，并且不限制如所附权利要求书中所限定的本发明。根据本文所提供的本发明的详细说明，本发明的其他方面对本领域的技术人员将显而易见。

本发明的一个方面涉及治疗患者的抑郁症的方法，该方法包括在限定时限的诱导阶段期间以给定频率向患者施用有效量的艾氯胺酮，并且在限定时限的后续维持阶段期间以更低频率向患者施用有效量的艾氯胺酮。在某些实施方案中，该方法包括在诱导阶段期间以每周至少一次的频率向患者施用有效量的艾氯胺酮持续至少约1周，并且在后续维持阶段期间以不超过每隔一天一次的频率向患者施用有效量的艾氯胺酮。在其他实施方案中，该方法还包括调整向所述患者施用所述艾氯胺酮的频率。在另外的实施方案中，该方法包括在诱导阶段期间以不超过每隔一天一次的频率向患者施用有效量的艾氯胺酮，并且在后续维持阶段期间以每周至少一次的频率向患者施用有效量的艾氯胺酮持续至少约1周。在其他实施方案中，维持阶段中艾氯胺酮的施用频率低于诱导阶段中的施用频率。在另外的其他实施方案中，有效量为约10mg至约200mg。

在另一方面，提供了用于向对其有需要的患者施用艾氯胺酮的药盒，并且该药盒包括第一剂量单位，该第一剂量单位包括用于在至少约1周的诱导阶段以给定频率施用给患者的有效量的艾氯胺酮；以及第二剂量单位，该第二剂量单位包括用于在维持阶段以低于在限定时限的所述诱导阶段中的频率施用给患者的有效量的艾氯胺酮。第二剂量单位在诱导阶段之后施用给患者。在某些实施方案中，该药盒包括第一剂量单位，该第一剂量单位包括用于在至少约1周的诱导阶段以每周至少一次的频率施用给患者的有效量的艾氯胺酮，以及第二剂量单位，该第二剂量单位包括用于在诱导阶段之后的维持阶段以不超过每隔一天一次的频率施用给患者的有效量的艾氯胺酮。在其他实施方案中，该药盒包括第一剂量单位，该第一剂量单位包括用于在至少约1周的诱导阶段以不超过每隔一天一次的频率施用给患者的有效量的艾氯胺酮，以及第二剂量单位，该第二剂量单位包括用于在诱导阶段之后的维持阶段以每周至少一次的频率施用给患者持续至少约1周的有效量的艾氯胺酮。

附图说明

当结合附图阅读时，可进一步理解发明内容以及下文的具体实施方式。出于举例说明本发明的目的，在附图中示出了本发明的示例性实施方案；然而本发明不限于本发明所公开的具体方法、组成和装置。另外，附图不一定按比例绘制。在附图中：

图1A至图1B是示出随时间变化的算术平均(+/-SE)MADRS总评分的线图。图1A是来自第1周期的施用安慰剂(●)、28mg艾氯胺酮(▲)、56mg艾氯胺酮或84mg艾氯胺酮(■)后的数据。图1B是来自第2周期的在第1周期结束时QIDS-SR16≥11并被再次随机化的受治疗者的数据。

图2A至图2B是示出随时间变化的平均变化(+/-SE)MADRS总评分的线图。图1A是来自第1周期的施用安慰剂(●)、28mg艾氯胺酮(▲)、56mg艾氯胺酮或84mg艾氯胺酮(■)后的数据。图1B是来自第2周期的在第1周期结束时QIDS-SR₁₆≥11并且被再次随机化的受治疗者的数据。

图3是示出第1周期和第2周期的以相对于安慰剂的MADRS总评分差异作为剂量(14mg、28mg、56mg和84mg至无穷大)的函数的线图。

图4是在施用安慰剂(●)、28mg艾氯胺酮(▲)、56mg艾氯胺酮或84mg艾氯胺酮(■)后第1周期和第2周期的临床评估解离症状量表(CADSS)总评分随时间变化的平均数据点图。

具体实施方式

为了寻找向抑郁症患者施用艾氯胺酮的有效方案，本发明人发现，向患者施用艾氯胺酮的频率在治疗患者方面具有出乎意料的成效。尽管艾氯胺酮的半衰期很短，但事实上，本文所述的方法不仅提供抑郁症的快速治疗，而且还提供对患有抑郁症个体的长期维持。

I.定义

如本文所用，术语“艾氯胺酮”是氯胺酮的(S)-对映体，并且作为其对应的盐酸盐，具有以下结构并且被称为(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)盐酸环己酮。

如本文所用，术语“抑郁症”包括重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、伴有焦虑性困扰的抑郁症、双相抑郁症和精神抑郁(也称为心境恶劣障碍)。在一个实施方案中，抑郁症是重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症和双相抑郁症。在另一个实施方案中，抑郁症是难治性抑郁症。

本文所述的方法也可用于治疗自杀性患者的抑郁症。本领域技术人员将认识到，术语“自杀性患者的抑郁症”包括在还表现出至少一种自杀倾向症状(例如自杀意念和/或行为(例如意图、计划等))的患者中诊断出的抑郁症。因此，“自杀性患者的抑郁症”包括但不限于自杀性患者的重性抑郁障碍、自杀性患者的单相抑郁症、自杀性患者的难治性抑郁症、自杀性患者的伴有焦虑性困扰的抑郁症、自杀性患者的双相抑郁症和自杀性患者的精神抑郁。

如本文所用，术语“治疗难治性或难治性抑郁症”和缩写“TRD”应定义为对至少两种抗抑郁方案、治疗、药物、疗法或它们的任意组合没有应答的重性抑郁障碍。

本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。

如本文所用，除非另有指明，否则术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受治疗者或患者(优选地哺乳动物，更优选地人类)进行管理和护理，并且包括施用艾氯胺酮以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除疾病、病症或障碍。类似地，“治疗”用于涵盖(a)减少一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免额外症状的发展；和/或(d)延迟或避免障碍或病症的发展，或它们的任意组合。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“受治疗者”和“患者”可互换使用，并且是指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选地为哺乳动物，最优选地为人类。优选地，受治疗者或患者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。本领域技术人员还将认识到，治疗的方法和药盒针对需要这种治疗、预防或给药方案的受治疗者或患者，更具体地讲，针对被诊断出患有或表现出抑郁症的至少一种症状(优选地，满足重性抑郁障碍或发作的标准)的受治疗者或患者，而不论抑郁症的类型或根本原因如何。在一个实施方案中，受治疗者或患者是被诊断出患有或表现出抑郁症的至少一种症状(优选地，满足重性抑郁障碍或发作的标准)并且进一步被诊断出患有或表现出自杀倾向的至少一种症状(例如，自杀意念、行为和/或意图)的受治疗者或患者。

此外，本文的一些定量表达叙述为约量X至约量Y的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限于所叙述的上下界限，而是包括约量X至约量Y的整个范围或者其中的任何量或范围。

结合对构成本公开一部分的附图和实施例的下列详细说明，可以更容易地理解本发明。应当理解，本发明不限于本文所描述和/或示出的具体装置、方法、应用、条件或参数，并且本文所用术语仅用于以举例方式描述具体实施方案，并不旨在限制受权利要求书保护的本发明。此外，除非上下文另外明确地指出，否则如本说明书(包括随附权利要求书)中所用，单数形式“一个/一种”和“该/所述”包括复数含义，并且对具体数值的引用包括至少该具体数值。如本文所用，术语“多个”是指多于一个。当表示值的范围时，另一个实施方案包括从一个具体的值和/或到其他具体的值。类似地，当前面用“约”将值表示为近似值时，应当理解，该值的具体值构成了另一个实施方案。所有范围均包括端值并且可进行组合。

II.艾氯胺酮的使用方法

如上所述，本发明描述了治疗患者的抑郁症的方法。该方法包括在至少两个阶段即诱导阶段和维持阶段施用艾氯胺酮。因此，每个阶段施用有效量的艾氯胺酮。艾氯胺酮的有效量在每个阶段可相同或可不同。本文所述的方法允许优化施用给患有或易患抑郁症的患者的艾氯胺酮剂量。有利地，本文所述的方法不需要调整艾氯胺酮的剂量。事实上，艾氯胺酮可以在本文所讨论的阶段期间(例如，诱导、优化和维持)以在患者中观察到和维持艾氯胺酮应答的最低给药频率施用。

艾氯胺酮的治疗有效量包括在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的量。本领域技术人员可容易地确定要施用的最佳剂量，并且最佳剂量可随施用方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。此类因素包括所治疗的特定患者，包括患者的性别、年龄、体重、饮食、施用时间和伴随疾病等。获准销售的艾氯胺酮的治疗剂量和用药方案已公诸于众，例如列于包装标签、标准剂量指南、标准剂量参考文献诸如《医师案头参考》(医药经济公司(Medical Economics Company)或网址http:///www.pdrel.com)或其他来源中。在某些实施方案中，诱导阶段每份剂量的艾氯胺酮的有效量为约1mg至约200mg。在其他实施方案中，诱导阶段的有效量为约10mg至约100mg。在另外的实施方案中，诱导阶段的有效量为约28mg至约84mg。在其他实施方案中，诱导阶段艾氯胺酮的有效量为约56mg至约84mg。在另外的实施方案中，诱导阶段艾氯胺酮的有效量为约56mg。在另外的实施方案中，诱导阶段艾氯胺酮的有效量为约84mg。

诱导阶段优选地足够长以实现抑郁症状可靠且稳定的减轻，并且取决于包括但不限于特定患者和/或患者的性别、年龄、体重、饮食、施用时间、施用频率和伴随疾病等因素。在某些实施方案中，诱导阶段包括约1周至12周的周期。在其他实施方案中，诱导阶段包括约2周至约8周的周期。在另外的实施方案中，诱导阶段为约2周至约6周的周期。在其他实施方案中，诱导阶段为约1周的周期。在另外的实施方案中，诱导阶段为约2周的周期。在另外其他实施方案中，诱导阶段为约3周的周期或约4周的周期。

在诱导阶段期间，向患者施用艾氯胺酮每周至少一次。该周期间可施用艾氯胺酮的具体日期可以根据包括但不限于患者的性别、年龄、体重、饮食、施用时间、施用剂量和伴随疾病等因素而变化。在一些实施方案中，在诱导阶段期间向患者施用艾氯胺酮每周至少两次。在其他实施方案中，在诱导阶段期间向患者施用艾氯胺酮每周至少三次。在其他实施方案中，给定周期间的艾氯胺酮的第二剂量在第一剂量至少2天后施用。在其他实施方案中，艾氯胺酮的第二剂量在第一剂量3天后施用。在另外的实施方案中，艾氯胺酮的第二剂量在第一剂量4天后施用。在其他实施方案中，诱导阶段期间以不超过每隔一天一次的频率施用艾氯胺酮。

诱导阶段是至少约1周的周期。在其他实施方案中，诱导阶段为至少约2周的周期。在另外的实施方案中，诱导阶段为至少3周的周期。在其他实施方案中，诱导阶段为至少4周的周期。在另外的实施方案中，诱导阶段为约1周至约12周的周期。

诱导阶段期间艾氯胺酮施用的具体途径取决于如由本领域技术人员所确定的许多因素。艾氯胺酮可以例如在诱导阶段期间非口服施用。例如，其可以在诱导期间静脉内、鼻内、肌内、皮下、经皮、颊面或直肠施用。优选地，在诱导阶段期间艾氯胺酮鼻内施用。艾氯胺酮也可以在诱导阶段期间口服施用。例如，其可以在诱导阶段期间口服即以液体、悬浮液、囊片、片剂、片剂胶囊、胶囊剂或溶解膜施用，或者舌下施用。在某些实施方案中，单一施用途径可以包含所需有效量的艾氯胺酮。在一些实施方案中，施用相同施用途径的2份或更多份剂量以施用有效量的艾氯胺酮。在其他实施方案中，施用一种施用途径的1份或多份剂量以及另一施用途径的1份或多份剂量以便施用有效量的艾氯胺酮。例如，可能需要喷洒鼻内施用装置2次或更多次；摄取2粒或更多粒片剂、囊片、片剂胶囊、胶囊剂或溶解膜；应用2个或更多个栓剂；或者注射2种或更多种液体以施用有效量的艾氯胺酮。

本文所述的方法还包括维持阶段。本领域技术人员将认识到，本文所述的维持阶段可持续到不需要进一步治疗为止，并且由例如抑郁症的缓解(包括例如与抑郁症相关联的一种或多种症状的缓解)延长、社会和/或职业功能改善到正常水平或发病前水平或者已知的其他抑郁症量度来指示。

在维持阶段期间向患者施用有效量的艾氯胺酮。如上所述，在维持阶段期间施用的艾氯胺酮的量是上文针对诱导阶段所讨论的在组织系统中引起生物或药物反应的量。在某些实施方案中，艾氯胺酮的有效量是维持在诱导阶段获得的艾氯胺酮的药效稳定状态的量。

本领域的技术人员可容易地确定要施用的最佳剂量，并且最佳剂量可随诸如施用方式、疾病状况的进展、患者的性别、年龄、体重、饮食、施用时间以及伴随疾病、诱导阶段的结果等因素而变化。在某些实施方案中，每份剂量的艾氯胺酮的有效量为约1mg至约200mg。在其他实施方案中，维持阶段的有效量为约10mg至约100mg。在另外的实施方案中，维持阶段的有效量为约28mg至约84mg。在其他实施方案中，维持阶段艾氯胺酮的有效量为约56mg至约84mg。在其他实施方案中，维持阶段艾氯胺酮的有效量约为56mg。在另外的实施方案中，维持阶段艾氯胺酮的有效量为约84mg。

在维持阶段期间，优选地，艾氯胺酮的施用频率低于诱导阶段中的频率。在一些实施方案中，在维持阶段期间以不超过每隔一天一次的频率施用艾氯胺酮。在某些实施方案中，在维持阶段期间施用艾氯胺酮每周两次。在其他实施方案中，在维持阶段期间施用艾氯胺酮每周三次。在其他实施方案中，在维持阶段期间以每周至少一次的频率施用艾氯胺酮。在另外的实施方案中，在维持阶段期间以每隔一周一次或其间的频率施用艾氯胺酮。在其他实施方案中，在维持阶段期间以每三周一次或其间的频率施用艾氯胺酮。在另外的实施方案中，在维持阶段期间以每月一次或其间的频率施用艾氯胺酮。

在维持阶段期间施用艾氯胺酮的频率可能与诱导阶段期间施用艾氯胺酮的频率相同。或者，维持阶段期间的施用频率可能与诱导阶段期间艾氯胺酮的施用频率不同。在其他实施方案中，在维持阶段降低艾氯胺酮的施用频率。

维持阶段期间艾氯胺酮施用的具体途径取决于如由本领域技术人员所确定的许多因素。艾氯胺酮例如可在维持阶段期间由患者使用不涉及医院干预的途径来施用。艾氯胺酮可以在维持阶段期间口服、静脉内、鼻内、肌内、皮下、舌下、经皮或直肠施周。在另一个实施方案中，艾氯胺酮在维持阶段期间口服施用。例如，其可在维持阶段期间口服即以液体、悬浮液、囊片、片剂、片剂胶囊、胶囊剂或溶解膜施用，或者舌下施用。

艾氯胺酮施用的频率调整可以通过频率的一次性切换来实现，或者可以通过两次或更多次艾氯胺酮的施用来确定。通过这样做，主治医师等可以确定施用艾氯胺酮的最佳频率，从而调整对患者的施用。这种调整可在维持阶段期间完成，从而允许调整向患者施用艾氯胺酮的频率。在维持阶段期间的任何时候都可调整艾氯胺酮的频率。

这些方法也考虑施用救援剂量的艾氯胺酮。如本文所用的术语“救援剂量”是指除常规规定剂量之外的一种或多种额外的艾氯胺酮剂量。救援剂量可以在诱导阶段、维持阶段或它们的任意组合期间施用。救援剂量中的艾氯胺酮的量可以由处方医师或临床医生确定，并且将取决于本文所讨论的因素中的任何一种。在某些实施方案中，艾氯胺酮的救援剂量与在诱导和/或维持阶段期间使用的有效剂量相同。在其他实施方案中，救援剂量与在诱导和/或维持阶段期间使用的有效剂量不同。

本领域技术人员将认识到，在本文所述的方法和药盒中，患者对艾氯胺酮应答的维持可由例如临床医生、医师、精神病医生、心理医生或其他合适的医疗专业人员来确定。另外，抗抑郁应答的维持可通过以下方面来确立：例如不存在抑郁症(或抑郁症的一种或多种症状)复发、不需要额外或替代的(一种或多种)抑郁症治疗、不存在抑郁症恶化、不需要针对自杀企图进行住院治疗或防止自杀。医师或主治临床医生可以使用本领域已知的任何技术，包括但不限于一般患者评估、诊断问卷以及评估，诸如临床总体印象严重程度量(CGI-S)量表、EuroQol 5维5级问卷(EQ-5D-5L)、哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)、9条目患者健康问卷(PHQ-9)、希恩残疾量表(SDS)、30项抑郁症状他评量表(IDS-C₃₀)、Montgomery-抑郁评定量表(MADRS)问卷、汉密尔顿抑郁评定量表(HAM-D或HDRS)、贝克抑郁量表或抑郁症状快速评定量表(QIDS)。如果来自上述一个或多个量表或问卷的评分发生变化，则可以评估和/或改变艾氯胺酮的频率。

本领域技术人员将认识到，在描述预防方法的情况下，对其有需要的受治疗者(即需要进行预防的受治疗者)应包括任何已经历或表现出要预防的障碍、疾病或病症中的至少一种症状的受治疗者或患者(优选地为哺乳动物，更优选地为人)。此外，对其有需要的受治疗者还可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症中的任何症状，但被医师、临床医生或其他医疗专业人员认为处于发展所述障碍、疾病或病症的风险的受治疗者(优选地为哺乳动物，更优选地为人)。例如，由于受治疗者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受治疗者可被认为处于具有新的抑郁发作的风险(并因此需要二级预防或预防性治疗)。

本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型进行的体内试验和体外试验均能预测受试化合物治疗或预防给定障碍的能力。本领域的技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定障碍的那些患者中，人类临床试验(包括人体首次、剂量范围和功效试验)可以根据临床和医学领域熟知的方法来完成。

III.药盒

本文还描述了用于向对其有需要的患者施用艾氯胺酮的药盒。代表性药盒包括一个或多个剂量单位，所述剂量单位包括有效量的艾氯胺酮用于在诱导阶段施用给患者并且以给定的频率施用至少约1周。药盒还包括第二剂量单位，所述第二剂量单位包括用于在维持阶段以低于诱导阶段的频率施用给患者持续限定时限的有效量的艾氯胺酮。第二剂量单位优选地在诱导阶段之后施用给患者。

药盒可以含有一个至约8个剂量单位，用于在诱导阶段期间的特定周期施用所需剂量。例如，药盒可含有2个剂量单位，每个剂量单位用于依次施用给患者以便在诱导阶段获得艾氯胺酮的第一所需剂量。在某些实施方案中，药盒含有用于在诱导阶段期间施用给患者的一个剂量单位。在其他实施方案中，该药盒含有用于在诱导阶段期间施用给患者的两个剂量单位。在另外的实施方案中，药盒含有用于在诱导阶段期间施用给患者的三个剂量单位。在其他实施方案中，药盒含有用于在诱导阶段期间施用给患者的四个剂量单位。在另外的实施方案中，药盒含有用于在诱导阶段期间施用给患者的五个剂量单位。在其他实施方案中，药盒含有用于在诱导阶段期间施用给患者的六个剂量单位。在另外的实施方案中，药盒含有用于在诱导阶段期间施用给患者的七个或八个剂量单位。

用于在诱导阶段期间施用的剂量单位可以配制成通过任何非口服方式递送，包括例如静脉内、鼻内、肌内、皮下、经皮或直肠递送。第一剂量单位优选地配制成用于鼻内递送。在其他实施方案中，第一剂量单位可以配制成用于口服方式。这种口服方式包括但不限于液体、悬浮液、囊片、片剂、片剂胶囊、胶囊剂或溶解膜，或者舌下递送。

第二剂量单位可以配制成通过任何方式递送。在某些实施方案中，第二剂量单位配制成用于口服、静脉内、鼻内、肌内、皮下、舌下、经皮、经耳或直肠递送。在某些实施方案中，优选的是将第二剂量单位配制成用于口服递送。

取决于施用途径，诱导和/或维持阶段中使用的剂量单位可以配制成含有任何量的艾氯胺酮。因此，每个剂量单位可以包括患者所需的剂量，或者可以包括单次剂量所需的艾氯胺酮的一部分。在某些实施方案中，艾氯胺酮的每个剂量单位含有约25mg至约100mg的艾氯胺酮。在其他实施方案中，每个剂量单位含有约25mg至约30mg的艾氯胺酮。在另外的实施方案中，每个剂量单位含有约28mg的艾氯胺酮。在使用鼻内喷雾器递送艾氯胺酮的情况下，可以启动每个喷雾器。在某些实施方案中，由鼻内给药装置递送的每次喷洒递送全部剂量的艾氯胺酮。在其他实施方案中，由鼻内给药装置递送的每次喷洒递送的量小于整个剂量的艾氯胺酮。在另外的实施方案中，由鼻内给药装置递送的每次喷洒递送约一半剂量的艾氯胺酮。

药盒中还任选地包括抑郁症状评定量表问卷。该问卷可以由患者自行使用或与医师组合使用。该问卷可用于确定在艾氯胺酮施用的任何阶段患者的抑郁程度。在一个实施方案中，该问卷是上文所述问卷中的一种或多种。

本文所述的药盒中还可以包括执行权利要求所保护的方法和施用艾氯胺酮的说明书。

药盒可以被组织成指示含有艾氯胺酮的单一制剂或各自含有艾氯胺酮的制剂组合。组合物可以细分以含有适量的艾氯胺酮。单位剂量可以是包装的组合物，诸如小包的粉末、小瓶、安瓿、预充式注射器、片剂、囊片、胶囊剂或含有液体的小药囊。

艾氯胺酮可以是单一剂量或者用于连续或周期性不连续施用。对于连续施用，药盒可以在每个剂量单位中包括艾氯胺酮。当改变艾氯胺酮的浓度时，期望含有艾氯胺酮的组合物的组分或组合物中艾氯胺酮或其他试剂的相对比率随时间变化，药盒可以含有一系列剂量单位。

药盒可含有包装或容器，所述包装或容器具有被配制用于所需递送途径的艾氯胺酮。药盒还可以包含用量说明、用于艾氯胺酮的插入物、用于监测艾氯胺酮循环水平的说明或它们的组合。还可包括用于使用艾氯胺酮的材料，并且所述材料包括但不限于试剂、孔板、容器、标记物或标签等。这种药盒可以以适于治疗所需指示的方式包装。

考虑到所需的指示和递送途径，这种药盒中包括的其他合适的组分对于本领域技术人员而言将是显而易见的。药盒还可以包括或装有用于协助向患者注射/施用艾氯胺酮的仪器。此类仪器包括但不限于吸入器、注射器、移液管、夹钳、量匙、滴眼器或任何此类医学上批准的递送装置。其他器械可包括允许在体外读取或监测反应的装置。

艾氯胺酮可以以干燥、冻干或液体的形式提供。当试剂或组分以干燥形式提供时，通常通过加入溶剂来重构。溶剂可以提供在另一个包装装置中，并且可由本领域技术人员进行选择。

许多用于分配药剂的包装或药盒对本领域技术人员是已知的。在某些实施方案中，包装是带标签的泡罩包装、拨号自动售货机包装或小瓶。

还提供了用于优化用于患有或者易患抑郁症的患者的艾氯胺酮剂量的方法。这些方法可包括(a)在诱导阶段期间以限定时限的给定频率向患者施用有效量的艾氯胺酮，(b)通过评定受治疗者的抑郁症来分析艾氯胺酮在诱导阶段的作用，以及(c)在维持阶段期间以限定时限的更低频率向患者施用有效量的艾氯胺酮。

以下实施例是为了帮助理解本发明而示出的，并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实施例之后的权利要求书中所示出的本发明。

IV.实施例

实施例1至实施例5中所讨论的受治疗者包括18岁(或更大，如果研究所在国家的最低法定同意年龄大于18岁)至64岁(包含)的基于临床评估满足复发性MDD或单发MDD诊断标准的成年男性和女性。

应答被定义为初始症状评分的减少≥50％，缓解被定义为MADRS总评分≤12。在非盲诱导阶段结束时，满足该应答标准(即初始症状评分的减少≥50％)的受治疗者被认为是应答者，并且有资格在诱导阶段后继续治疗。

实施例1：鼻内给药诱导阶段

该实施例是一个双组、双随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究。在两组中，每位受治疗者参与了长达4周的筛选阶段和/或包括两个1周周期(第1周期和第2周期)的双盲治疗阶段。

六十七(67)位患有难治性抑郁症(TRD)的受治疗者以3∶1∶1∶1的比率随机分配到表1中的4个治疗组中的1个中。

表1

所有受治疗者在非连续日自行鼻内施用艾氯胺酮(28mg、56mg或84mg)或安慰剂。每个鼻内给药装置含有2个喷剂，并且每次喷洒包含艾氯胺酮递送量14mg，每个装置总共28mg(即2次喷洒)。鼻内治疗疗程不在连续日进行。将食物限制在研究药物每次施用之前的8小时，并且将饮水限制在第一次鼻喷剂之前至少30分钟。

表2

在第2周期中，在第1周期结束时有资格再次随机化的28名安慰剂受治疗者以1∶1∶1∶1的比率随机分配到如表1中所述的组中。有资格再次随机化的受治疗者在第1周期结束时必须具有QIDS-SR₁₆总评分＞11。本研究采用中心随机化。两个随机化使用随机排列区块进行平衡，并由研究中心进行分层。第2周期的随机化也根据第1周期结束时的QID-SR₁₆评分进行分层(中度＝11-16；严重＞16)。在第1周期中被随机分配到艾氯胺酮组的受治疗者在第2周期继续接受艾氯胺酮，而QIDS-SR₁₆总评分＜11的第1周期的安慰剂组受治疗者在第2周期继续接受安慰剂。

第1周期ITT分析组由所有在第1周期期间接受至少1剂量的研究药物并且在第1期内具有用于主要终点测量的基线和至少一个基线后值(MADRS总评分)的随机受治疗者组成。第2周期ITT分析组由所有有资格再次随机化(在第1周期结束时QIDS-SR₁₆≥11)、实际上已被再次随机分配进入第2周期并在第2周期期间接受至少1剂量的研究药物并且在第2周期内具有基线和至少一个基线后MADRS总评分的第1周期安慰剂受治疗者组成。

MADRS由10项涵盖所有核心抑郁症状(观察到的悲伤、悲伤叙述、内心紧张、睡眠减少、食欲减退、注意力集中困难、懒散、感受不能、悲观思想和自杀想法)的条目组成。每个条目评分从0(条目不存在或正常)至6(该症状严重或持续存在)不等。通过对所有10个条目的分数相加来计算总评分(0至60)。分数越高代表状况越严重。持续应答(发生临床应答)被定义为在第2天发生并持续到研究第15天的MADRS总评分相对于基线改善至少50％。主要功效终点是每个周期MADRS总评分从基线到第8天的变化，其中分析都是基于两个周期的数据组合。主要功效分析是在每个周期限定的意向治疗(ITT)分析组中进行的，其中包括在该周期期间接受至少1剂量的研究药物并且具有该期间内的基线和至少一个基线后MADRS总评分的所有随机受治疗者。显著性基于0.05的单侧α水平。

对每个周期的末次观测值结转(LOCF)数据执行单独的ANCOVA建模。以治疗作为因子，第1周期基线值作为协变量，对第1周期相对于基线的变化进行建模。以治疗、第2周期基线QIDS-SR₁₆评分(中度或重度)作为因子，第2周期基线值作为协变量，对第2周期相对于基线的变化进行建模。通过基于对应于两组艾氯胺酮-安慰剂差异的加权检验统计的组合检验，在第8天进行每种艾氯胺酮剂量与安慰剂的总体比较。第1周期使用的权重为0.5985084，第2周期为0.4014916。

第1周期和第2周期的结果为MADRS总评分有利于艾氯胺酮，表3中为相对于安慰剂的最小二乘均值差异。

表3

一致性检验的结果显示，由于所有三个艾氯胺酮组的p值置信区间的上限均≤0.05，第1周期的结果与第2周期的结果高度一致。图1示出了各周期MADRS总评分随时间变化的算术平均值(+/-SE)，并且图2示出了各周期相对于各周期的基线随时间变化的平均变化(+/-SE)。使用加权组合试验对组合的第1周期和第2周期的分析显示，当采用单侧0.05显著性水平时，所有三个艾氯胺酮组在统计学上优于安慰剂组。参见表4。相对于安慰剂组的平均差异示于表3中，并且该差异表示治疗第8天时相对于安慰剂组的差异并使用来自第1周期和第2周期的数据进行估计。

艾氯胺酮剂量(mg)	P值	平均差异(SE)
			28	0.021	-4.2(2.09)
56	0.001	-6.3(2.07)
			84	＜0.001	-9.0(2.13)

表4

使用利用重复测量的混合效应模型(MMRM)，将各周期观察到的包括时间(第1、2和8天)、治疗、国家、第2周期基线QIDS-SR₁₆总评分[(中度或重度)仅包括在第2周期模型中]、随时间变化的治疗的相互作用和基线值(各个对应周期)等因素的病例数据作为协变量进行敏感度分析，其结果与ANCOVA分析一致。参见表5。该分析使用与上文针对ANCOVA分析所定义相同的权重。

艾氯胺酮剂量(mg)	P值
		28	0.021
56	0.001
		84	＜0.001

表5

各周期的额外剂量应答分析基于使用ITT组观察到的研究功效数据的最佳拟合S型E_max模型以及用于计算围绕一组预先指定剂量(包括研究剂量)的估计治疗效果的90％置信区间的自举技术进行估计。结果以最佳拟合S型E_max曲线示出，如图3所示。尽管在组A中不包括艾氯胺酮的14mg剂量，但剂量应答模型允许对该剂量进行估计。相对于安慰剂的估计差值见表6。对于艾氯胺酮的14mg剂量，由于在90％CI下相对于安慰剂的治疗差值包括0，所以该剂量与安慰剂无统计学差异。艾氯胺酮28mg、56mg和84mg在统计学上优于安慰剂。

艾氯胺酮剂量(mg)	估计差值
			-1.98
28	-4.22
		56	-7.04
84	-8.45

表6

在每种剂量启用之前、用药40分钟后和2小时后测定临床医生主持的解离状态量表(CADSS)。CADSS用于评估治疗紧急解离症状和感知变化，总评分在0到92之间，分数越高代表状况越严重。由CADSS测量的解离和感知变化症状表明这些症状在剂量启用后不久发作、40分钟后达到峰值，并且用药2小时后解决。参见图4。

实施例2：副作用

得到了实施例中受治疗者的治疗紧急不良事件(TEAE)副作用。参见表7。总体而言，在实施例1的第1周期或第2周期中接受艾氯胺酮的受治疗者的约79％经历了至少一种TEAE。最常见的TEAE为头晕、解离、头痛、味觉障碍、鼻腔不适、恶心、口感减退、解离障碍、视野狭窄、口咽疼痛、咽喉刺激、视力模糊、嗜睡、感觉异常、高血压、失眠和镇静。

表7

实施例3：鼻内给药优化阶段

在本实施例中，来自实施例1的受治疗者从本阶段的12周的诱导阶段继续接受相同的鼻内给药治疗(艾氯胺酮)。每个鼻内给药装置含有2个喷剂。含有艾氯胺酮的鼻内给药装置每次喷洒递送14mg，每单个装置总共28mg(即2次喷洒)，每疗程施用56mg或84mg，即2至3个装置。在本阶段(5周至8周)的前4周，鼻内治疗疗程频率将从诱导阶段(每周两次)减少至每周一次。表8提供了用于调整阶段的鼻内艾氯胺酮施用计划。

表8

在前4周之后，鼻内治疗疗程的频率将减少至每周一次，并且根据给药间隔结束时的抑郁程度进一步个体化为每周一次或每隔一周一次。这可以使用如本文所述的量表来评估。在实施方案中，这根据如下条件通过MADRS总评分来评估：

(i)如果在第8周MADRS总评分≤12，受治疗者将接受鼻内治疗疗程的频率减少至每隔一周，即下一剂量在第10周。

(ii)如果在第8周之后的任何时间里，MADRS总评分＞12，则在调整阶段的剩余时间里，鼻内治疗疗程的频率将会恢复到每周一次。

(iii)在第8周或后续任何时间里，MADRS总评分＞12的受治疗者在调整阶段的剩余时间里每周都接受鼻内治疗。

实施例4：鼻内给药维持阶段

来自实施例3并在用鼻内艾氯胺酮治疗后稳定缓解(调整阶段的最后4周的MADRS总评分≤12)的受治疗者将接受双盲的鼻内给药治疗。维持阶段鼻内艾氯胺酮的施用见表9。每个鼻内给药装置含有2个喷剂，并且含有艾氯胺酮的鼻内给药装置每次喷洒递送14mg，每单个装置总共28mg(即2次喷洒)。

表9

在本阶段开始时，每周接受鼻内治疗疗程的受治疗者将在本阶段的至少前4周保持相同的每周一次的鼻内治疗疗程频率。在本阶段的前4周之后以及在本阶段的持续时间内，鼻内治疗疗程频率将根据以下指导进行调整(如适用)。每周都评估MADRS评分，并且鼻内治疗疗程频率将基于MADRS总评分根据以下条件变化：

(i)如果MADRS总评分≤12且频率是每周一次，则频率将变为每隔一周一次。

(ii)如果MADRS总评分＞12且频率是每周一次，则频率不变。

(iii)如果MADRS总分＞12且频率为每隔一周一次，则频率将变为每周一次

实施例5：口服抗抑郁药研究

本实施例是一项随机、双盲、平行组、活性对照的多中心研究，用于评估鼻内艾氯胺酮加口服抗抑郁药相比于口服抗抑郁药(活性对照)加鼻内安慰剂在延迟鼻内艾氯胺酮加口服抗抑郁药的诱导和调整疗程后处于稳定缓解状态的患有TRD的成年男性和女性抑郁症状复发方面的功效、安全性和耐受性。本研究有5个阶段：

阶段1：4周的筛查/前瞻性观察阶段，任选地口服抗抑郁药物渐缩至最多3周

阶段2：4周的非盲诱导阶段

阶段3：12周的优化阶段

阶段4：持续时间可变的维持阶段

阶段5：2周的随访阶段

A.诱导阶段：

受治疗者将接受鼻内艾氯胺酮(灵活剂量：56mg或84mg)治疗疗程每周两次，持续4周。每个时间点将使用一个装置。每个鼻内给药装置含有2个喷剂。含有艾氯胺酮的鼻内给药装置每次喷洒递送14mg，每单个装置总共28mg(即2次喷洒)。参见表10。

表10

此外，所有受治疗者都将口服抗抑郁药。指定的口服抗抑郁药将是4种口服抗抑郁药(度洛西汀、依他普仑、舍曲林或文拉法辛缓释剂[XR])中的受治疗者在当前的抑郁发作情况下先前没有无应答、先前没有不能容忍(终身)的1种。口服抗抑郁药的给药将从第1天开始，每天强制滴定至最大耐受剂量，以确保获得口服抗抑郁药的足够剂量和持续时间。如果不能耐受较高剂量，则可以进行滴定下调。受治疗者的最大耐受剂量不低于以下最小治疗剂量：舍曲林(50mg/天)，文拉法辛XR(150mg/天)，依他普仑(10mg/天)以及度洛西汀(60mg/天)。

B.优化阶段

在诱导阶段结束时，应答的受治疗者(从基线(第一次鼻内给药之前的第1天)到4周的诱导阶段结束时MADRS总评分减少≥50％)参与到调整阶段中。

在本阶段12周的前4周，鼻内治疗频率将从诱导阶段(每周两次)降至每周一次。前4周后，鼻内治疗疗程频率将基于抑郁症状的严重程度个体化至每周一次或每隔一周一次。每次疗程的鼻内艾氯胺酮剂量与诱导阶段结束时的剂量保持一致。每个指定时间点将使用一个装置，每个装置含有2个喷剂。含有艾氯胺酮的鼻内给药装置每次喷洒递送14mg，每单个装置总共28mg(即2次喷洒)。鼻内施用计划见表11。

所有受治疗者将继续进行在非盲诱导阶段期间启动的相同的口服抗抑郁药治疗(相同剂量)。

表11

对于稳定缓解的受治疗者(维持阶段的最后4周的MADRS总评分≤12)和在本阶段结束时应答稳定的受治疗者(在维持阶段的最后4周中的每个，MADRS总评分相对于基线(诱导阶段的第1天；预随机化/第一次鼻内给药之前)减少≥50％，其中在这4周内至少1个MADRS总评分＞12)，将调整阶段的最后访视作为下文所述维持阶段的基线访视。

C.维持阶段

在优化阶段结束时，稳定缓解的受治疗者和应答稳定(但没有稳定缓解)的受治疗者继续进入维持阶段。本阶段将具有可变的持续时间。每个指定时间点将使用一个装置，每个装置含有2个喷剂。含有艾氯胺酮的鼻内给药装置每次喷洒递送14mg，每单个装置总共28mg(即2次喷洒)。表12描述了本阶段鼻内研究药物的施用。

表12

在本阶段的第1天：

(i)将在优化阶段结束时(用鼻内艾氯胺酮加口服抗抑郁药治疗后)稳定缓解的大约211名受治疗者以1∶1的比率随机分配到继续使用鼻内艾氯胺酮(相同剂量)和相同的口服抗抑郁药，或者继续使用相同的口服抗抑郁药(活性对照药物)但转变为鼻内安慰剂。

(ii)将在优化阶段结束时(用鼻内艾氯胺酮加口服抗抑郁药治疗后)具有稳定应答(但没有稳定缓解)的受治疗者以1∶1的比率随机分配(使用单独的随机化列表)到继续使用鼻内艾氯胺酮(相同剂量)和相同的口服抗抑郁药，或继续使用相同的口服抗抑郁药(活性对照药物)但转变为鼻内安慰剂(仅用于次要功效分析)。

根据如MADRS总评分或上述其他评分所评估的抑郁症状的严重程度，在维持阶段期间将鼻内治疗疗程频率进一步个体化至每周一次或每隔一周一次。

实施例6：鼻内艾氯胺酮加口服抗抑郁药用于患有难治性抑郁症的老年受治疗者

执行本实施例以评估将患有TRD的老年受治疗者从先前对其没有应答的抗抑郁药治疗转变到灵活剂量的鼻内艾氯胺酮加新启动的口服抗抑郁药，相比于转变到新启动的口服抗抑郁药加鼻内安慰剂，在改善抑郁症状方面的功效。

研究群体将包括基于临床评估符合单发MDD(如果单次MDD发作，持续时间必须≥2年)或复发性MDD的精神障碍诊断和统计手册(第5版；DSM-5)诊断标准的无精神病特征的65岁(包含)及以上的老年男性和女性。

A.诱导阶段

受治疗者将以1∶1的比率随机分配以接受双盲鼻内艾氯胺酮或安慰剂治疗。此外，受治疗者将在第1天同时启动新的、非盲的口服抗抑郁药，这将在本阶段的持续时间继续使用。下文所述的施用汇总见表13。

(i)鼻内研究药物

所有受治疗者将在研究现场于治疗疗程自行施用鼻内研究药物(艾氯胺酮或安慰剂)，每周两次，持续4周。每个时间点将使用一个装置，每个鼻内给药装置含有2个喷剂。含有艾氯胺酮的鼻内给药装置每次喷洒递送14mg，每单个装置总共28mg(即2次喷洒)。第一治疗疗程将在第1天进行。鼻内治疗疗程不在连续日进行。

(a)在第1天，随机分配到鼻内艾氯胺酮(56mg或84mg)的所有受治疗者将以28mg剂量开始。

(b)在第4天，剂量将增加至56mg。

(c)在第8天，剂量可以增加至84mg或保持在56mg，由研究者基于功效和耐受性来确定。

(d)在第11天，剂量可以增加至84mg(如果第8天剂量为56mg)、保持相同或减少至56mg(如果第8天剂量为84mg)，由研究者基于功效和耐受性来确定。

(e)在第15天，如果耐受性要求，允许剂量从84mg减少至56mg；在第15天不允许增加剂量。

(f)第15天后，剂量必须保持稳定(不变)。

表13

(ii)口服抗抑郁药研究药物

从第1天开始，所有受治疗者将启动非盲口服抗抑郁药治疗。口服抗抑郁药将是4种口服抗抑郁药物(度洛西汀、依他普仑、舍曲林或文拉法辛XR)中的1种。抗抑郁药物将由研究者根据MGH-ATRQ和先前抗抑郁药物的相关信息的回顾来分配，并且将是受治疗者在当前的抑郁发作情况下先前没有无应答、先前没有不能容忍(终身)的一种。

口服抗抑郁药的给药将在第1天开始，并且将遵循相应产品的当地处方信息(如果适用，对老年人的剂量进行调整)并强制滴定至最大耐受剂量。滴定计划在表14中提供。如果不能耐受较高剂量，则基于临床判断允许滴定下调。

表14

所有受治疗者将被提供额外4周的口服抗抑郁药物供应，以确保口服抗抑郁药治疗不会中断。

实施例7

执行本实施例以评估鼻内艾氯胺酮加口服抗抑郁药在患有TRD的受治疗者中的功效。受治疗者将包括(i)直接接收的受治疗者或(ii)来自实施例6的受治疗者(“转入受治疗者”)。对该治疗方案没有应答的转入受治疗者将被称为“转入无应答受治疗者”。有应答的转入受治疗者将被称为“转入应答受治疗者”。

A.诱导阶段

在本阶段，作为灵活剂量方案，受治疗者将自行施用鼻内艾氯胺酮治疗进行非盲治疗，每周两次，持续4周。直接接收的受治疗者将启动新的非盲口服抗抑郁药。转入受治疗者将继续使用与他们在实施例6的诱导阶段中接受的相同的口服抗抑郁药。

(i)直接接收的受治疗者

根据表15给出的针对65岁以下直接接收的受治疗者的计划，将自行施用鼻内艾氯胺酮治疗，每周两次，持续4周。每个时间点将使用一个装置。所有直接接收的受治疗者将在第1天启动新的非盲的口服抗抑郁药，这将在研究期间每天进行。口服抗抑郁药将是4种口服抗抑郁药物(度洛西汀、依他普仑、舍曲林或文拉法辛XR)中的1种。

表15

每个鼻内给药装置含有2个喷剂。含有艾氯胺酮的鼻内给药装置每次喷洒递送14mg，每单个装置总共28mg，即2次喷洒。鼻内施用的时间见表16。

表16

(ii)转入无应答受治疗者

对TRD治疗无应答且≥65岁的包括来自实施例6研究的患者的受治疗者将参与本实施例。给药方案参见表17。这些受治疗者将继续以与实施例6的双盲诱导阶段的最后一周服用的相同剂量服用相同的口服抗抑郁药。

表17

(iv)口服抗抑郁药

口服抗抑郁药的给药将被强制滴定至最大耐受剂量，以确保获得服用口服抗抑郁药的足够剂量和持续时间，用于评估潜在的维持效果。滴定计划在表18中提供。

表18

B.维持阶段

对于所有受治疗者，在优化/维持阶段(即，5周至8周)的前4周，鼻内治疗疗程频率将从诱导阶段(每周两次)减少至每周一次。前4周后，鼻内治疗疗程频率将基于抑郁症状的严重程度调整至每周一次或每隔一周一次。受治疗者将继续服用在诱导阶段结束时其接受的相同的口服抗抑郁药(相同剂量)。每个鼻内给药装置含有2个喷剂。含有艾氯胺酮的鼻内给药装置每次喷洒递送14mg，每单个装置总共28mg，即2次喷洒。鼻内施用的时间见表19。

^a时间0被定义为从第一鼻内给药装置向一只鼻孔施用第一鼻内喷剂的时间。

^b在第5周，将施用28mg剂量仅用于转入应答受治疗者。

表19

(i)直接接收的受治疗者

直接接收的患者将包括完成上述诱导阶段的≥18岁的成年男性和女性。受治疗者将继续接受与非盲诱导阶段相同的鼻内治疗。

(ii)转入应答受治疗者和转入无应答受治疗者

转入应答受治疗者和转入无应答受治疗者是完成上述诱导阶段的老年(≥65岁)受治疗者。这些受治疗者将全部以28mg的初始剂量(第5周；第32天研究)开始鼻内艾氯胺酮，并且在维持阶段的后3周内调整剂量。参见表20。

表20

本文档所引用或描述的每项专利、专利申请和专利公开的公开内容均以引用方式全文并入本文。

本领域内的技术人员将会知道可对本发明的优选实施方案作出许多改变和修改，而且此类改变和修改不脱离本发明精神的情况下进行。因此，所附权利要求旨在覆盖落入本发明的真实精神和范围内的所有此类等同变化。

Claims

1.一种治疗患者的抑郁症的方法，所述方法包括：

(a)在限定时限的诱导阶段期间以给定频率向所述患者施用有效量的艾氯胺酮；以及

(b)在限定时限的后续维持阶段期间以更低频率向所述患者施用有效量的艾氯胺酮。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述艾氯胺酮在所述诱导阶段期间以每周至少一次的频率施用持续至少约1周；并且所述艾氯胺酮在所述维持阶段期间以不超过每隔一天一次的频率施用。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述诱导阶段为约1周至约12周。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述诱导阶段为约2周至约8周。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述诱导阶段为至少约2周。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述诱导阶段为至少约3周。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述诱导阶段为至少约4周。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述维持阶段还包括调整所述艾氯胺酮的施用频率。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述维持阶段，所述艾氯胺酮的所述施用频率增高。

10.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述维持阶段，所述艾氯胺酮的所述施用频率降低。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中每份剂量中的所述有效量为约10mg至约200mg。

12.根据权利要求11所述的方法，其中每份剂量中的所述有效量为约14mg。

13.根据权利要求11所述的方法，其中每份剂量中的所述有效量为约28mg。

14.根据权利要求11所述的方法，其中每份剂量中的所述有效量为约56mg。

15.根据权利要求11所述的方法，其中每份剂量中的所述有效量为约84mg。

16.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述艾氯胺酮在所述诱导阶段、所述维持阶段或它们的任何组合期间以在所述患者中观察到艾氯胺酮应答的最低给药频率施用。

17.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述艾氯胺酮以在所述患者中观察到艾氯胺酮应答的最低剂量施用。

18.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述艾氯胺酮在所述诱导阶段期间非口服施用。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述艾氯胺酮在所述诱导阶段期间静脉内、鼻内、肌内、皮下、经皮、颊面或直肠施用。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述艾氯胺酮在所述诱导阶段期间鼻内施用。

21.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述艾氯胺酮在所述维持阶段期间口服施用。

22.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述艾氯胺酮在所述诱导阶段期间口服施用。

23.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述诱导阶段或所述维持阶段期间的不施用所述艾氯胺酮的任何一天施用安慰剂。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述抑郁症为难治性抑郁症。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述艾氯胺酮的剂量针对患有或易患抑郁症的患者进行优化。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中通过评估所述受治疗者的抑郁症来分析所述艾氯胺酮的作用。

27.一种用于向对其有需要的患者施用艾氯胺酮的药盒，所述药盒包括：

(a)第一剂量单位，所述第一剂量单位包括用于在至少约1周的诱导阶段以给定频率施用给患者的有效量的艾氯胺酮；以及

(b)第二剂量单位，所述第二剂量单位包括用于在维持阶段以低于所述限定时限的诱导阶段的频率施用给所述患者的有效量的艾氯胺酮；

其中所述第二剂量单位在所述诱导阶段之后施用给所述患者。

28.一种用于向对其有需要的患者施用艾氯胺酮的药盒，所述药盒包括：

(a)第一剂量单位，所述第一剂量单位包括用于在至少约1周的诱导阶段以每周至少一次的频率施用给患者的有效量的艾氯胺酮；以及

(b)第二剂量单位，所述第二剂量单位包括用于在维持阶段以低于所述诱导阶段的频率的频率施用给所述患者的有效量的艾氯胺酮；

29.根据权利要求27或28所述的药盒，其中所述第一剂量单位是非口服剂量单位。

30.根据权利要求29所述的药盒，其中所述非口服剂量单位是静脉内、鼻内、肌内、皮下、经皮、颊面或直肠剂量单位。

31.根据权利要求30所述的药盒，其中所述第一剂量单位是鼻内剂量单位。

32.根据权利要求27或28所述的药盒，其中所述第一剂量单位是口服剂量单位。

33.根据权利要求27或28所述的药盒，其中所述第二剂量单位是口服剂量单位。

34.根据权利要求27或28所述的药盒，还包括用于评估所述患者的抑郁症的装置。

35.根据权利要求34所述的药盒，还包括抑郁等级评定量表问卷。