CN107206029A - 使用蛋壳膜组合物治疗有需要的宿主中活化B细胞的核因子κ‑轻链增强剂(NF‑κB)失调的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及蛋壳膜组合物激活有需要的宿主肠中的活化B细胞核因子κ‑轻链增强剂(“NF‑κB”)水平的用途以及治疗与NF‑κB失调相关的症状的方法。本发明提供了用于激活有需要的宿主肠中的NF‑κB的方法。所述方法包括向宿主经口施用有效量的基本上由蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物组成的组合物以用于激活NF‑κB。

Description

使用蛋壳膜组合物治疗有需要的宿主中活化B细胞的核因子 κ-轻链增强剂(NF-κB)失调的方法
技术领域
本发明涉及蛋壳膜组合物激活有需要的宿主的肠中的活化B细胞的核因子κ-轻链增强剂(“NF-κB”)的水平的用途以及治疗与NF-κB失调相关的症状的方法。
背景技术
炎症在保护宿主免受传染性侵入物和损伤后修复组织方面起着至关重要的作用。然而，当炎症不能适当地解决时，它可能在体内具有显著的不利影响。慢性炎症促成无数疾病发病被人们广泛接受。这种类型的炎症通常导致组织破坏和/或器官衰竭，并且可能导致可能对患病者的生活质量产生重大影响的症状。
当通过物理、化学或生物学手段发生组织损伤时，细胞膜中的磷脂首先被代谢为花生四烯酸，所述花生四烯酸通过熟知的环加氧酶(COX-1&COX-2)被进一步代谢为前列腺素。所得的前列腺素主要产生在损伤位点所见的公知的外在影响，包括水肿(肿胀)、红斑(发红)、局部发烧和疼痛。同时，促炎性细胞因子，特别是白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)当到达损伤位点时，它们被局部细胞以及免疫细胞释放。这些促炎性细胞因子通过反馈机制放大炎性过程和疼痛级联，如下图所示：
慢性炎性症状的治疗可靶向在该级联内的任何数目的酶或受体。例如，皮质类固醇抑制磷脂酶A2活性，从而减缓从细胞膜内磷脂的转化释放花生四烯酸，并且阿司匹林(乙酰水杨酸)(一种最广为人知的非类固醇消炎药物(NSAID))非选择性和可逆性地抑制环加氧酶-1(COX-1)(下游前列腺素产生中的主要酶之一)。然而，如果有的话，几乎没有治疗特异性靶向NF-κB在这种炎性级联中发挥的作用。
NF-κB是一个几乎所有动物细胞类型的细胞质中存在的蛋白质复合物家族，并且该转录因子家族的DNA结合活性首次在1986年被报道。一旦被激活并易位到细胞核，NF-κB控制快速响应于负面或有害外部细胞刺激物中涉及的多个基因的转录，如下图所示：
活性NF-κB是由p50单体与RelA单体(p50/RelA)或p52单体与RelB单体(p52/RelB)组成的异二聚体蛋白。Rel蛋白质(RelA&RelB)是一种(物种之间)高度保守的DNA结合结构域，被称为Rel同源结构域(RHD)，其还含有使得它们能够激活靶基因表达的转录激活结构域(TAD)。单体p50和单体p52被称为NF-κB蛋白质，并主要由具有两个N-末端丝氨酸残基的锚蛋白重复序列组成。它们还含有RHD结构域，然而它们缺乏Rel蛋白中存在的TAD，并因此不能以单体形式或同二聚体(p50/p50或p52/p52)形式激活基因表达。它们必须与Rel蛋白偶联以激活被统称为κB位点的DNA序列。
在激活之前，p50/RelA异二聚体作为无活性复合物存在于细胞质中，其中它结合到被称为IκBα的κB抑制剂，并且p52/RelB异二聚体作为无活性的p100/RelB异二聚体存在于细胞质中。有两条被广泛接受的NF-κB的激活途径，即规范或经典的途径和非规范或可替代的途径。在规范的途径中，IκBα被靶向IκBα用于泛素化并最终在蛋白酶体中破坏的κB激酶(IKK-α)抑制剂连续磷酸化。在非规范途径中，作为κB(IκB)抑制剂起作用的p100被κB激酶(IKK-β)抑制剂连续磷酸化并被部分降解为活性p52蛋白。这些IκB激酶(IKK-α和IKK-β)在细胞质中以被称为IKK复合物的三聚体形式存在。将IKK与调节性骨架蛋白NF-κB必需调节蛋白(NEMO)偶联，以防止NF-κB的连续激活。在任一途径(规范或非规范)中，当信号传导分子结合至细胞表面受体时，IKK复合体被激活。细菌或病毒抗原、各种细胞因子(如IL-1β、TNF-α等)、氧化应激、紫外线辐照和自由基只是一些已知通过直接结合至这些细胞表面受体或通过引起随后结合至受体的其它信号传导分子形成而触发一个或另一个NF-κB途径的刺激物。
最初研究NF-κB在调节对感染的免疫响应中的关键作用。然而，在自发现以来的数十年中，NF-κB的失调与许多典型的炎性疾病(诸如败血症、哮喘、类风湿性关节炎(RA)和炎性肠病(IBD))有关。有趣的是，一些本质上并非显著炎性的疾病也与NF-κB失调有关，包括动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、多发性硬化、糖尿病和各种癌症。
通常，疾病病理学中涉及的NF-κB失调是过度激活、不适当的激活或慢性激活的NF-κB失调。在典型的炎性疾病如哮喘中，仅对正常气道轻度刺激的气道刺激物导致哮喘气道中的严重炎症(即过度激活)。在诸如克罗恩氏病(Crohn’s)或麸质不耐症的炎性肠病中，不对正常肠刺激的个人饮食的组分引起可导致严重肠损伤(即不适当的激活)的急性炎症。或者，在类风湿性关节炎的情况下，RA患者的身体变得对降解的软骨片段(即葡萄糖胺聚糖、II型胶原等)敏感，导致对自身软骨的自身免疫反应，最终导致进一步和严重的软骨降解(例如，慢性激活)。逻辑上来说，为了治理治疗这些疾病，将寻求以某种方式使NF-κB失活或抑制NF-κB以恢复其适当的调节。
申请人令人惊讶地发现激活宿主肠中的NF-κB对许多疾病和症状以及治疗NF-κB失调具有正面效果。不受理论束缚，申请人相信激活宿主肠中的NF-κB导致宿主全身的NF-κB减少或失活。
发明内容
本发明提供了用于激活有需要的宿主肠中的NF-κB的方法。所述方法包括向宿主经口施用有效量的基本上由蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物组成的组合物。
本发明还提供了用于全身减少有需要的宿主中的NF-κB的方法。所述方法包括向宿主经口施用有效量的基本上由蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物组成的组合物。
在一个实施方案中，有需要的宿主罹患肺部疾病或症状。肺部疾病或症状选自由以下组成的组：哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、支气管炎、气肿、囊性纤维化、肺水肿、结节病、急性呼吸窘迫综合征、尘肺部疾病、肺高压、过敏性肺炎和过敏。
肺部疾病或症状还选自由以下组成的组：轻度周期性肺充血；轻度周期性咳嗽；轻度周期性鼻窦充血；周期性喷嚏；或轻度周期性肺部炎症。
在另一个实施方案中，有需要的宿主罹患影响脑或神经系统的疾病或症状。影响脑或神经系统的疾病或症状选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、纤维肌痛、暂时性脑缺血发作、血管炎、脑水肿、多发性硬化、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森氏病、癫痫和神经变性。
影响脑或神经系统的疾病或症状还选自由以下组成的组：周期性健忘；轻度周期性神经刺痛或幻觉感觉；或轻度周期性肌肉抽搐。
在又一个实施方案中，有需要的宿主罹患心血管疾病或症状。心血管疾病或症状选自由以下组成的组：动脉粥样硬化、心肌病、马凡综合征(Marfan Syndrome)、心包炎、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、外周动脉病、静脉血栓形成、炎性心脏病、高血压、高脂血症和高甘油三酯血症。
心血管疾病或症状还选自由以下组成的组：轻度血管炎症；轻度升高的血压；轻度升高的胆固醇；或轻度升高的甘油三酯。
在本发明的方法中，有需要的宿主还是罹患肠胃系统疾病或症状的宿主。肠胃系统疾病或症状选自由以下组成的组：克罗恩氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、胃炎、憩室炎、肠易激综合征、乳糜泻、胃食管反流病、消化不良、消化性溃疡和十二指肠溃疡。
肠胃系统疾病或症状还选自由以下组成的组：轻度周期性腹泻；轻度周期性便秘；轻度周期性胃痉挛或疼痛；轻度胃部炎症；轻度肠道炎症；或轻度结肠炎症。
根据本发明的一个实施方案，有需要的宿主罹患癌症。所述癌症选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和甲状腺癌。
在另一个实施方案中，有需要的宿主罹患选自由以下组成的组的疾病：非酒精性脂肪肝炎、肝炎、肾炎、皮炎、结膜炎和牙龈炎。
本发明提供了有需要的罹患其中存在NF-κB失调的症状的宿主。
根据本发明的一个实施方案，所述方法还包括向所述宿主同时施用消炎剂。
消炎剂选自由以下组成的组：吸入性皮质类固醇；口服性皮质类固醇；非类固醇消炎药物；ω-3多不饱和脂肪酸或ω-6多不饱和脂肪酸；乳香属(Boswellia)物种或乳香属植物萃取物；姜黄或姜黄萃取物；姜黄素或类姜黄素；白柳皮或白柳皮萃取物；蛋白水解酶；胶原或胶原水解产物；松树皮萃取物；维生素或维生素前体；和矿物质。
附图说明
图1：该图示出蛋壳膜的发酵水解产物和酶促水解产物在人外周血单核细胞中的体外NF-κB活性。
图2：该图示出蛋壳膜的发酵水解产物、酶促水解产物和化学水解产物在人THP-1单核细胞系中的体外NF-κB活性。
图3：该图示出在首次进行试验的对照、关节炎对照、甲氨蝶呤-处理和NEM-处理的大鼠中胶原诱导的关节炎中从第9天至第17天的踝肿胀的卡尺测量结果。
具体实施方式
本发明涉及用于激活有需要的宿主肠中的NF-κB的方法。本发明还涉及用于使有需要的宿主中NF-κB全身失活的方法。所述方法包括向宿主经口施用有效量的基本上由蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物组成的组合物。
“激活”意指存在于宿主细胞中的内源性NF-κB被激活，即通过响应于蛋壳膜组合物在宿主的肠中激起的免疫应答而被调动。作为所述激活的结果，宿主肠中活性NF-κB的水平升高。
“全身失活”意指活性NF-κB的量在有需要的宿主身体内减少。“身体”涵盖宿主肉体的所有部分。身体包括宿主的四肢、器官系统、脑、皮肤和骨骼系统。
“肠”意指将消化道全部包括在内。例如，肠包括从幽门到肛门的宿主肠的所有部分。肠也意味着包括宿主的前肠、中肠和后肠。这包括例如胃、大肠和小肠。在一个优选的实施方案中，NF-κB的激活发生在小肠和大肠中。
“有需要的宿主”意指可以受益于NF-κB的全身失活的任何宿主。宿主是任何哺乳动物、两栖动物、爬行动物、鱼或鸟。哺乳动物包括例如人类、家畜和农场动物。家畜包括例如猫和狗。农场动物包括例如牛、马、猪、鸡和绵羊。两栖动物包括任何两栖动物，例如青蛙、蟾蜍、蝾螈类(salamanders)和蝾螈(newts)。爬行动物包括任何爬行动物，包括例如蛇、蜥蜴和海龟。鱼包括任何鱼，包括咸水鱼和淡水鱼。鸟包括任何鸟。
NF-κB的失活发生在宿主身体内的任何部位中。例如，NF-κB的失活发生在肺、脑、心脏或肠中。在一个优选的实施方案中，NF-κB的失活全身性地发生在宿主中。
“有需要的宿主”的实例包括罹患肺部疾病或症状、影响脑或神经系统的疾病或症状、心血管疾病或症状、肠胃系统疾病或症状、癌症、其它疾病或症状或其中存在NF-κB失调的症状的宿主。
肺部疾病或症状可为任何肺部疾病或症状。例如，肺部疾病或症状选自由以下组成的组：哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、支气管炎、气肿、囊性纤维化、肺水肿、结节病、急性呼吸窘迫综合征、尘肺部疾病、肺高压、过敏性肺炎和过敏。此外，肺部疾病或症状还选自由以下组成的组：轻度周期性肺充血；轻度周期性咳嗽；轻度周期性鼻窦充血；周期性喷嚏；或轻度周期性肺部炎症。
影响脑或神经系统的疾病或症状可为任何影响脑或神经系统的疾病或症状。例如，影响脑或神经系统的疾病或症状选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、纤维肌痛、暂时性脑缺血发作、血管炎、脑水肿、多发性硬化、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森氏病、癫痫和神经变性。
影响脑或神经系统的疾病或症状还选自由以下组成的组：周期性健忘；轻度周期性神经刺痛或幻觉感觉；或轻度周期性肌肉抽搐。
心血管疾病或症状可为任何影响心血管系统的疾病或症状。例如，心血管疾病或症状选自由以下组成的组：动脉粥样硬化、心肌病、马凡综合征、心包炎、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、外周动脉病、静脉血栓形成、炎性心脏病、高血压、高脂血症和高甘油三酯血症。心血管疾病或症状还选自由以下组成的组：轻度血管炎症；轻度升高的血压；轻度升高的胆固醇；或轻度升高的甘油三酯。
肠胃系统疾病或症状可为任何影响宿主的肠胃系统的疾病或症状。例如，肠胃系统疾病或症状选自由以下组成的组：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胃炎、憩室炎、肠易激综合征、乳糜泻、胃食管反流病、消化不良、消化性溃疡和十二指肠溃疡。肠胃系统疾病或症状还选自由以下组成的组：轻度周期性腹泻；轻度周期性便秘；轻度周期性胃痉挛或疼痛；轻度胃部炎症；轻度肠道炎症；或轻度结肠炎症。
癌症可为任何形式的癌症。例如，癌症选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和甲状腺癌。
其它疾病包括任何可受益于肠中NF-κB激活的疾病。例如，其它疾病选自由以下组成的组：非酒精性脂肪肝炎、肝炎、肾炎、皮炎、结膜炎和牙龈炎。
其中存在NF-κB失调的疾病和症状包括任何其中促成因素之一是NF-κB失调的疾病或症状。例如，这包括其中NF-κB失调在疾病的病因学和/或病理学中起作用的疾病或症状，并且是指其中NF-κB在细胞水平上被局部或全身异常激活(过度-激活、不适当地激活或慢性激活)且直接或通过影响身体的其它系统间接促进疾病的发展和/或进展的疾病状态。
此外，异常活化的NF-κB是指在具有与经治疗的宿主相同的性别、重量、身高和/或年龄的相同的细胞类型内，相较于相同物种的相应正常宿主，宿主具有升高的非抑制性或活性NF-κB细胞水平。这种作用通常通过NF-κB随后激活宿主的免疫系统而导致异常慢性炎性响应而发生。在哮喘的情况下，这种炎症发生在肺部。在阿尔茨海默氏病的情况下，这种炎症发生在脑组织中。在关节炎的情况下，这种炎症发生在关节组织(如肌腱、韧带、滑膜、关节软骨等)中。在心血管疾病的情况下，这种炎症发生在心脏组织或血管壁中。在糖尿病的情况下，这种炎症发生在胰腺中。在炎性肠病(IBD)的情况下，这种炎症发生在肠道内的不同位置，这取决于IBD的具体类型(如克罗恩氏病、肠易激综合征(IBS)、溃疡性结肠炎等)。在多发性硬化的情况下，这种炎症发生在神经和肌肉组织中。
在本发明的另一方面，有需要的宿主处于“病前”状态。例如，在病前状态下，NF-κB失调可能在最早的阶段发生，但是没有临床疾病症状或没有足够的临床疾病症状可以对此类疾病进行诊断，且另外该受试者将被认为是‘健康的’。虽然受试者被认为是‘健康的’，但是它们将受益于作为本发明主题的组合物的施用，并且此类治疗甚至可能防止受试者达到患病状态。因此，在一个实施方案中，有需要的宿主是‘健康的’宿主。
施用
根据本发明，向有需要的宿主经口施用基本上由蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物组成的组合物。经口施用包括经由嘴以任何适合的形式施用。例如，适合的形式包括丸剂、片剂、胶囊剂、粉剂、软糖、锭剂和酏剂。所述组合物也作为食品、膳食补充剂或药物中的成分经口施用。
本领域的普通技术人员可以想到其它经口递送形式，并且这些形式旨在被涵盖在本发明的范围内。
有效量
“有效量”意指有效激活有需要的宿主肠中的NF-κB的任何量。这个数量是考虑到宿主的体重确定的。在优选的实施方案中，基本上由蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物组成的组合物的每日剂量对于平均尺寸(如132lbs.或60kg)的人为约500mg/天。对于较小型的宿主、诸如犬科动物或猫科动物，组合物的每日剂量为15mg/kg(6.8mg/lb.)。对于较大型宿主、诸如马，组合物的每日剂量为5mg/kg(2.3mg/lb.)。
每日剂量以一次或以总计达到宿主的近似每日剂量的2个或更多个较小的剂量施用。例如，大约500mg/天的剂量可以在早上约250mg和晚上250mg服用。还考虑了持续释放制剂。
本发明的组合物
本发明的组合物基本上由蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物组成。所述组合物还包括经加工的蛋壳膜、蛋壳膜分离物和水解产物的组合。
通过优选在随后的加工和分离步骤之前包括将蛋壳膜与蛋黄、蛋清和蛋壳分离的步骤的方法获得蛋壳膜材料。蛋壳膜、经加工的蛋壳膜及蛋壳膜分离物和水解产物优选没有对于产物或产物组合的预期使用是有害的或不期望的任何胚胎组分或其痕迹，如动物组织、血液或体液组分。
通常，蛋壳膜的来源将来自破碎的鸡蛋，其中蛋壳膜仍然附着在蛋壳上。蛋壳膜可以以任何方便的方式与蛋壳分离。优选地，在不存在将留在源材料中的任何不需要的物质的情况下，蛋壳膜与蛋壳分离。不需要的物质将主要包括来自残余蛋壳的碳酸钙。
然而，少量的这种钙源在某些应用(例如膳食补充剂)中可能是有益的。
用于从蛋壳中分离蛋壳膜的方法可以包括纯机械方式，例如在去除新鲜或未煮过的鸡蛋的蛋黄和蛋白之后，将膜从洗涤的壳中滚动并拉出。也考虑了将蛋壳膜与煮熟的蛋分离的机械方法。
也可以使用将蛋壳膜与蛋壳分离的机械和化学方法的组合，诸如在稀酸存在下搅动含有粘附膜的粗碎蛋壳直到膜与壳分离并将释放的膜与壳分离。Neuhauser的美国专利No.3,194,732提供了关于用于分离蛋壳膜与蛋壳的方法更详细的讨论，其通过引用并入本文。
所述方法还优选包括干燥经分离的蛋壳膜以产生各种尺寸的蛋壳膜薄片，并随后研磨或磨碎蛋壳膜薄片以产生粒度在50-500微米之间的蛋壳膜粉末。使用标准研磨、磨碎或粉碎程序处理含有约10％水分或更少水分的蛋壳膜薄片来完成粉末化。使用一系列筛子进行分级(sizing)。
在一个优选的实施方案中，使粉末化的蛋壳膜经受化学水解或酶促水解。所得浆液通常含有主要含有蛋白质或较小肽和其它水溶性级分的可溶性级分，以及主要含有高分子量蛋白质和其它不溶性级分的不溶性级分。蛋壳膜的化学水解可以使用矿物酸、有机酸、矿物碱、有机碱、金属催化剂、氨基酸、还原剂、氧化剂或任何其它以某种方式催化水解或溶解材料的化学品来完成。蛋壳膜的酶促水解可以使用植物或动物或微生物(诸如细菌或酵母)来源的酶进行。可用于水解的酶的类型是：蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶、水解酶、裂解酶、连接酶或任何其它催化水解或以某种方式溶解材料的酶。
在另一个实施方案中，使粉末化的蛋壳膜经受用活接种物进行发酵。接种物由活微生物诸如细菌、酵母、真菌或其组合组成。一些示例性微生物物种是：枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillus stearothermophilus)、灰色链霉菌(Streptomyces griseus)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、雪白根霉(Rhizopus niveus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、杜邦青霉(Penicillium duponti)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、黑曲霉(Aspergillusniger)、蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)、酱油曲霉(Aspergillus sojae)、佐氏曲霉(Aspergillus saitoi)、白色念珠菌(Candida albicans)、酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、脆壁酵母(Saccharomyces fragilis)等。所得浆液通常含有主要含有蛋白质或较小肽和其它水溶性级分的可溶性级分，以及主要含有高分子量蛋白质和其它不溶性级分的不溶性级分。优选的是，在不会基本上改变蛋壳膜中存在的天然物质的情况下，制备蛋壳膜分离物和水解产物。
优选地，由于用于制备分离物或水解产物的方法，在蛋壳膜中存在的材料是天然存在的，即基本上不会改变。
从蛋壳膜衍生的术语“天然材料”、“天然存在的材料”或“天然存在的活性材料”意指源自蛋壳膜的材料含有显著量的至少一种蛋壳膜的成分或组分，所述蛋壳膜的成分或组分就其用作治疗性应用的有用成分的功能而言相较于未处理或未加工的蛋壳膜基本上未改变。基本上未改变意指所选择的或所需的成分或组分基本上保持它/它们的物理特性并且未被显著分解、消化或裂解。然而，其它组分或成分可能在某些分离物或水解产物中改变。例如，通过酶促处理制备的水解产物可能导致天然存在的蛋白质被至少部分消化。优选地，在蛋壳膜中存在的大多数天然存在的成分基本上是未改变的，并且更优选地，基本上所有天然存在的成分基本上都未改变。虽然蛋壳膜的各个组分的物理特性基本上保持未改变，但是根据特定分离物或水解产物的所需组成，可以改变不同组分的总体组成或量。
组合物还可包含机械加工的蛋壳膜(诸如薄片或粉末)或者蛋壳膜分离物或水解产物。蛋壳膜分离物或水解产物可呈液体、半固体或固体形式，如含有不同量的液体或水分的部分脱水的粉末形式。
尽管本发明涉及鸡蛋壳膜(即原鸡(Gallus gallus)或家鸡(Gallusdomesticus))，但是本领域普通技术人员可以想到使用任何其他禽类蛋壳膜，诸如鸭、鹅、鸵鸟、鸽子、鹌鹑等。此外，在一些实施例中，已经参考用于蛋壳膜酶水解和随后萃取和纯化天然存在的蛋壳膜物质的方法描述了本申请。本领域技术人员可以容易地确定各种用于蛋壳膜水解的方法。此类等同物旨在被涵盖在本发明的范围内。
本发明还考虑了包含与治疗上可接受的载体或媒介物组合的蛋壳膜的治疗组合物。治疗上可接受的载体旨在是不干扰本发明的治疗效果但可用于经口递送治疗组合物的任何材料。这可以包括典型的药物赋形剂和/或粘合剂，诸如碳酸钙、微晶纤维素、二氧化硅、淀粉、甘露醇、果糖、蔗糖、山梨糖醇、柠檬酸、藻酸盐、磷酸钙、明胶、甘油、果胶、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、聚乙二醇、对羟基苯甲酸甲酯等。
本发明还考虑了含有以下两者的组合物：(a)蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物和(b)消炎剂。
“消炎剂”意指包括任何已知的在宿主中提供消炎作用的化合物。例如，消炎剂选自由以下组成的组：吸入性皮质类固醇；口服性皮质类固醇；非类固醇消炎药物；ω-3多不饱和脂肪酸或ω-6多不饱和脂肪酸；乳香属物种或乳香属植物萃取物；姜黄或姜黄萃取物；姜黄素或类姜黄素；白柳皮或白柳皮萃取物；蛋白水解酶；胶原或胶原水解产物；松树皮萃取物；维生素或维生素前体；和矿物质。
本发明还考虑了含有以下两者的组合物：(a)蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物；和(b)益生菌、益生元和/或其组合。本发明还考虑了含有以下两者的组合物：(a)蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物；和(b)消化酶、L-谷氨酰胺或纤维。此类组合物可用于改善肠健康或治疗包括肠疾病或症状的疾病或症状。
本发明还考虑了含有以下两者的组合物：(a)蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物；和(b)肉桂或吡啶甲酸铬或匙羹藤(Gymnema sylvestre)，或α-硫辛酸或白芸豆萃取物。此类组合物可用于血糖控制。
还考虑了含有以下两者的组合物：(a)蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物；和(b)烟酸、或ω-3多不饱和脂肪酸或ω-6多不饱和脂肪酸、或辅酶Q10或生育三烯酚。此类组合物可用于治疗包括心血管疾病或症状的疾病或症状以改善心血管健康。
还考虑了含有以下两者的组合物：(a)蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物；和(b)二叶银杏(Ginko biloba)或维生素D。此类组合物可用于改善脑健康和治疗脑和神经系统的疾病或症状。
还考虑了含有以下两者的组合物：(a)蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物；和(b)包括例如槲皮素、松树皮萃取物和绿茶萃取物的抗氧化剂。此类组合物可用于治疗癌症和/或与癌症相关的症状和/或提供免疫支持。
实施例
已经进行了以下非限制性实施例来说明本发明的各种实施方案：
实施例1：制备蛋壳膜薄片和粉末
以下实施例说明了制备蛋壳膜薄片和粉末。从破壳设备获得附有蛋壳膜的鸡蛋壳。蛋壳膜首先从蛋壳中分离出来。收集蛋壳膜薄片，并将其立即干燥至含水量小于10％。使用标准磨碎或粉碎程序完成干燥的蛋壳膜薄片的粉末化。随后通过一系列校准筛筛选粉碎的粉末对粉末进行分级以产生50-500微米的粒度范围。
实施例2：经由发酵制备蛋壳膜水解产物
以下实施例说明了利用发酵方法制备蛋壳膜水解产物。将如实施例1制备的蛋壳膜粉末置于含有由细菌和酵母组成的接种物的水溶液中。使该浆液在室温(约25℃)下发酵约24小时。过滤浆液以去除未消化的蛋壳膜粉末的任何颗粒。发酵水解产物(经过滤的液体)在不立即使用时被冷藏或冷冻，并且被称为ESM-FH。
实施例3：经由酶促水解制备蛋壳膜水解产物
以下实施例说明了利用酶促消化制备蛋壳膜水解产物。将如实施例1制备的蛋壳膜粉末置于含有经纯化的来自地衣芽孢杆菌的碱性蛋白酶的缓冲溶液(pH约9)中，该碱性蛋白酶与膜粉末的比率为1:10(w/w)。使该浆液在约55℃下搅拌最多5天。使浆液冷却并过滤以去除未消化的蛋壳膜粉末的任何颗粒。酶促水解产物(经过滤的液体)在不立即使用时被冷藏或冷冻储存，被称为ESM-EH。
实施例4：经由化学水解制备蛋壳膜水解产物
以下实施例说明了利用化学水解制备蛋壳膜水解产物。将按实施例1中制备的蛋壳膜粉末置于含有3M氢氧化钠的碱性溶液(pH约14)中。使该浆液在约55℃下搅拌约8小时。使浆液冷却并过滤以去除未消化的蛋壳膜粉末的任何颗粒。将经过滤的液体用12M盐酸中和(pH约7)，同时冷却以吸收过量的中和热。化学水解产物在不立即使用时被冷藏或冷冻储存，并被称为ESM-CH。
实施例5：制备(ESM Technologies，Carthage，MO)牌蛋壳膜产品
以下实施例说明了制备为如在实施例1中制备的蛋壳膜与如在实施例2-4中制备的蛋壳膜水解产物的组合的蛋壳膜产品。将如实施例1制备的蛋壳膜粉末放入夹套式带式掺合器中。掺合时，将蛋壳膜水解产物小心地喷洒在蛋壳膜粉末上。使掺合器夹套升温到至少185°F，并且对容器稍微吸真空以便于去除水分。一旦水分含量达到小于10重量％，则将经干燥的粉末从掺合器中取出并通过研磨机磨碎成可能形成的任何块状物。将该产品在环境条件下储存在双层多线纸板箱中。
实施例6：测定蛋壳膜水解产物在人外周血单核细胞中的体外NF-κB活性
以下实施例说明了测定蛋壳膜水解产物在人外周血单核细胞(PBMC)中的体外NF-κB活性。从健康志愿者中分离PBMC，并在培养基[补充有10％胎牛血清(FBS)、L-谷氨酰胺(2mM)、青霉素(100U/mL)和链霉素(100mg/mL)的RPMI-1640培养基]中以3.2x 106个细胞/孔培养。将细胞一式两份涂铺。将如实施例2和3中制备的蛋壳膜水解产物用磷酸盐缓冲盐水(PBS)以1:1稀释，通过0.22微米乙酸纤维素盘过滤对其灭菌(如去除细菌、酵母和/或霉菌)。然后用培养基将水解产物稀释(1:100；1:1000；1:10000)。将每种稀释液(60μL)加入到培养孔中，并将细胞在37℃、5％CO2下孵育4小时。将已知的NF-κb激活剂脂多糖(LPS)(100ng/mL)用作阳性对照，并将已知的NF-κB抑制剂维生素C(抗坏血酸)(20mM)(Bowie和O’Neill，2000)用作LPS处理的细胞中抑制作用的比较物。也与未处理的细胞比较活性。通过以150x g(1200rpm)离心3分钟将细胞制粒，并弃去上清液。经由珠粒磨碎从孵育的培养物制备细胞裂解物。经由可商购获得的酶联免疫吸附测定(Enzyme-linked Immunosorbentassay，ELISA)试剂盒(NF-κB p65ELISA Assay试剂盒；Active Motif-Carlsbad，CA)测定全细胞裂解物的NF-κB活性。经由Bradford方法(Bio-RadLaboratories-Hercules，CA)对样本一式两份进行测定并校正总蛋白质含量。对于评价的每种溶液(未处理的、LPS、维生素C、ESM-FH和ESM-EH)NF-κB在PBMC中的相对活性可见于图1中。
实施例7：测定蛋壳膜水解产物在人单核细胞系中的体外NF-κB活性
以下实施例说明了测定蛋壳膜水解产物在人单核细胞系(THP-1)中的体外NF-κB活性。从美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas，VA)获得THP-1细胞，并在培养基[补充有10％胎牛血清(FBS)、2-巯基乙醇(0.05mM)和1％青霉素-链霉素的RPMI-1640培养基]中以2.0x 105个细胞/孔培养。将细胞使用350μL/孔的体积以一式两份用n＝3个单独板涂铺。将如实施例2、3和4中制备的蛋壳膜水解产物通过0.2微米聚醚砜盘过滤以对其灭菌(如去除细菌、酵母和/或霉菌)。然后将水解产物用培养基稀释(1:1000；1:10000)。将各稀释液加入到培养孔中，并将细胞在37℃、5％CO2下孵育4小时。将已知的NF-κB激活剂脂多糖(LPS)(100ng/mL)用作阳性对照，并将未处理的细胞用作阴性对照。通过以150x g(1200rpm)离心3分钟将细胞造粒，并弃去上清液。通过加入45μl的完全裂解缓冲液(含裂解缓冲液、蛋白酶抑制剂混合物和二硫苏糖醇)从孵育的培养物制备细胞裂解物。经由可商购获得的酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(NF-κB p65ELISAAssay试剂盒；Active Motif-Carlsbad，CA)测定全细胞裂解物的NF-κB活性。经由Bradford方法(Bio-Rad Laboratories-Hercules，CA)对样本一式两份进行测定并校正总蛋白质含量。对于评价的每种溶液(未处理的、LPS、ESM-FH、ESM-FH和ESM-EH)NF-κB在THP-1细胞中的相对活性可见于图2中。
实施例8：经口施用的牌蛋壳膜在类风湿关节炎的NF-κB介导的动物模型中的功效
以下实施例说明了测定经口施用的蛋壳膜产品(商品名)在类风湿性关节炎的NF-κB介导的动物模型中的体内功效。NF-κB已知在人类风湿性关节炎中被激活(Simmonds和Foxwell，2008；Brown,Claudio和Siebenlist，2008)，并且已经确立在类风湿性关节炎的胶原诱导的关节炎动物模型中发挥关键作用(Han,Boyle,Manning和Firestein，1998；Seetharaman,Mora,Nabozny,Boothby和Chen，1999)。通过口服灌胃14天给予重量为115-139克的雌性Lewis大鼠(每组10只，按体重随机分配)(Charles RiverLaboratories,Inc.-Wilmington,MA)给予(52mg/kg体重)或媒介物(0.5％甲基纤维素于水中)。在第0天(无预喂)开始，另外一组接受甲氨蝶呤(0.0075mg/kg体重)(Sigma-Aldrich-St.Louis,MO)作为比较物。在预喂后(在第0天)，用异氟烷麻醉大鼠并在尾基部的两个位点处注射含有2mg/ml猪II型胶原(Chondrex-Portland，OR)的400μlDifcoTM弗氏不完全佐剂(Freund's Incomplete Adjuvant)(Detroit，MI)(200μl/注射位点)。7天后，大鼠在尾基部的单个位点处接受加强注射100μl。预先将仅媒介物组分为首次进行试验对照(无关节炎)和关节炎对照(无治疗)。在标准实验室条件(67-76°F、30-70％湿度、12-小时光照/暗循环)下将每只笼子饲养3-4只动物，随意获取食物和水。在第9-17个研究日，使用DigitrixII点测微计(Fowler-Newton，MA)进行踝肿胀的卡尺测量。在首次进行试验对照、关节炎对照、甲氨蝶呤处理的、和NEM处理的大鼠中，胶原诱导的关节炎中从第9天到第17天的踝肿胀的卡尺测量结果可见于图3中。
实施例9：经口施用的牌蛋壳膜在罹患炎性肠病的人中的功效
以下实施例说明了经口施用的蛋壳膜产品(商品名)在治疗罹患一种炎性肠病形式的人中的功效。一名人类男性罹患频繁的严重腹泻发作，伴有腹胀和痛苦的痉挛。这些发作经常会持续3-4天，每天需要多次去洗手间。会有1-2天的时段没有这些严重的症状，之后又是多天的严重腹泻、腹胀和痉挛发作。随后，经由从结肠镜检查取得的活检，该受试者随后被正式诊断为溃疡性结肠炎。由于副作用，受试者无法用处方药治疗症状。其中脂肪食物、油炸食物和其它高碳水化合物或高纤维食物被避免或保持在最低限度的排除饮食有助于降低腹泻发作的严重程度，但几乎没有降低频率。每天在每餐之前，受试者开始服用一颗含有如在实施例5中制备的500mg的胶囊。在约7-10天后，腹泻发作的严重程度和频率开始减轻。在约2个月的方案后，受试者每周只会经历1次或2次腹泻，每次持续1天或2天。在向方案添加消化酶以解决胃痉挛及添加嗜酸乳酸杆菌(lactobacillusacidophilus)益生菌和L-谷氨酰胺以支持肠道治愈之后，受试者能够将更多的排除饮食中避免的食物(特别是肉类和面包)并入。在该方案之后，受试者通常只会经历一次腹泻发作，只需去洗手间一次。在该方案大约6个月后，受试者能够将剂量逐渐降低至一个胶囊、消化酶、L-谷氨酰胺和益生菌的单次维持剂量，腹泻仅偶尔发作。两年随访结肠镜检查证实严重的结肠炎症消退，且受试者不再罹患溃疡性结肠炎。
实施例10：经口施用的牌蛋壳膜在罹患心血管疾病的人中的功效
以下实施例说明了经口施用的蛋壳膜产品(商品名)在治疗罹患心血管疾病的人中的功效。一名具有较长的心血管疾病(高脂血症、高甘油三酯血症、高血压、动脉粥样硬化等)史的人类男性进行初始的未治疗的血脂检查(lipid panel)：总胆固醇(TC)＝186mg/dL、低密度脂蛋白(LDL)＝108mg/dL、高密度脂蛋白(HDL)＝42mg/dL和甘油三脂(TG)＝181mg/dL。由于副作用，受试者不能用指定的降脂药物治疗疾病，并且饮食和运动未能充分控制疾病。该受试者用100mg/天的阿替洛尔治疗其高血压。这导致146/84mm Hg的静息收缩压/舒张压(bp)。该受试者还有四个放置的心脏支架以治疗各种心脏血管的动脉粥样硬化性狭窄(变窄)。在注意到对血脂检查结果的影响之前，受试者每天消耗一颗如实施例5中制备的的500mg胶囊持续约12个月。该受试者继续进行方案，再持续约12个月(总共约2年)。随访血脂检查结果是：TC＝138mg/dL、LDL＝80mg/dL、HDL＝41mg/dL和TG＝84mg/dL。所有脂质结果目前在正常范围内。受试者还发现有必要将阿替洛尔剂量从100mg/天降低至25mg/天。即使用药上存在该减少，受试者现在仍有102/78mm Hg的静息bp。
正在用10mg/天的阿托伐他汀治疗近期有心血管疾病(仅高脂血症和高甘油三酯血症)史的第二位人类男性。该受试者治疗后的血脂检查结果为：TC＝207mg/dL、LDL＝114mg/dL、HDL＝47mg/dL和TG 247mg/dL。该受试者具有在正常范围内的未治疗静息bp。该受试者每天消耗一颗如实施例5中制备的的500mg胶囊持续约两年。随访血脂检查结果为：TC＝150mg/dL、LDL＝81mg/dL、HDL＝46mg/dL和TG＝113mg/dL。所有脂质结果目前在正常范围内。
实施例11：经口施用的牌蛋壳膜在罹患一种肝病形式的人中的功效
以下实施例说明了经口施用的蛋壳膜产品(商品名)在治疗罹患一种肺部疾病形式的人中的功效。人类男性通过常规健康筛查发现具有轻微升高的肝酶。初步肝酶检查结果为：丙氨酸转氨酶(ALT)＝81和天冬氨酸转氨酶(AST)＝41。由于受试者的肥胖和缺乏其它并发发现结果，该受试者被诊断为非酒精性脂肪肝炎、一种肝脏疾病的形式。这种症状的主要治疗是减肥。该受试者每天消耗一颗如实施例5中制备的的500mg胶囊持续约两年。随访肝酶检查结果为：ALT＝40和AST＝21。肝酶目前在正常范围内。
实施例12：经口施用的牌蛋壳膜在有关节僵硬和不适的人中的功效
以下实施例说明了经口施用的蛋壳膜产品(商品名)在治疗具有关节僵硬和不适的人中的功效。一名人类男性遭受双肩和髋关节不适、以及两膝关节僵硬和不适。该受试者尚未被诊断患有关节炎，并且该不适多年来似乎并未明显地恶化，就像是关于退行性关节疾病、如关节炎的那种情况一样。当躺在床上时，该受试者将经历会扰乱他的睡眠的肩膀和髋疼痛。这种形式的睡眠紊乱通常每周发生1-2次。该受试者也难以在地板上实现跪姿或坐姿，并难以回到站姿。该受试者每天消耗三颗如实施例5中制备的的500mg胶囊持续约4周。该受试者不再由于其肩膀或髋不适从睡眠中唤醒。该受试者的膝盖也不那么僵硬且几乎没有不适，并且该受试者现在能够较好地在地板上实现跪姿或坐姿且更不难以回到站姿。
实施例13：经口施用的牌蛋壳膜在罹患纤维肌痛的人中的功效
以下实施例说明了经口施用的蛋壳膜产品(商品名)在治疗罹患纤维肌痛的人中的功效。一名具有4年纤维肌痛史的人类女性全身多处遭受关节和结缔组织疼痛且极度疲劳，并且用美洛昔康(早晨7.5mg/天)、布洛芬(200mg每天两次-早晨和中午)、曲马多(睡前50mg/天)和阿米替林(睡前20mg/天)治疗。在诊断为纤维肌痛之前，该受试者已经消耗500mg/天。该受试者由于涉及长时间站立或行走的日常活动(如清洁、洗衣、购物等)特别经历恶化的症状。随着时间的推移，纤维肌痛真正开始限制受试者进行日常活动的能力。即使活动水平降低，该受试者发现需要将曲马多增加到每天两次(bid)50mg，且有时甚至每天三次(tid)50mg以控制疼痛症状。由于考虑到对阿片类镇痛剂曲马多(类似于麻醉剂)的需求增加和由于布洛芬导致的胃灼烧，该受试者开始每天以约4-5小时间隔再消耗如实施例5中制备的的500mg胶囊(即500mg，每天两次)，持续三周。该受试者发现疼痛和隐痛显着缓解，并能够将曲马多剂量减至原来的50mg/天，并完全摆脱布洛芬。

Claims (22)

1.一种用于激活有需要的宿主的肠中的NF-κB的方法，所述方法包括向所述宿主施用有效量的基本上由天然存在的蛋壳膜和/或蛋壳膜分离物和/或蛋壳膜水解产物组成的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的宿主罹患肺部疾病或症状。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述肺部疾病或症状选自由以下组成的组：哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、支气管炎、气肿、囊性纤维化、肺水肿、结节病、急性呼吸窘迫综合征、尘肺、肺高压、过敏性肺炎和过敏。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述肺部疾病或症状选自由以下组成的组：轻度周期性肺充血；轻度周期性咳嗽；轻度周期性鼻窦充血；周期性喷嚏；或轻度周期性肺部炎症。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的宿主罹患影响脑或神经系统的疾病或症状。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述影响脑或神经系统的疾病或症状选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、纤维肌痛、暂时性脑缺血发作、血管炎、脑水肿、多发性硬化、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森氏病、癫痫和神经变性。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述影响脑或神经系统的疾病或症状选自由以下组成的组：周期性健忘；轻度周期性神经刺痛或幻觉感觉；或轻度周期性肌肉抽搐。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的宿主罹患心血管的疾病或症状。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述心血管的疾病或症状选自由以下组成的组：动脉粥样硬化、心肌病、马凡综合征、心包炎、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、外周动脉病、静脉血栓形成、炎性心脏病、高血压、高脂血症和高甘油三酯血症。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述心血管的疾病或症状选自由以下组成的组：轻度血管炎症；轻度升高的血压；轻度升高的胆固醇；或轻度升高的甘油三酯。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的宿主罹患肠胃系统的疾病或症状。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述肠胃系统的疾病或症状选自由以下组成的组：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胃炎、憩室炎、肠易激综合征、乳糜泻、胃食管反流病、消化不良、消化性溃疡和十二指肠溃疡。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述肠胃系统的疾病或症状选自由以下组成的组：轻度周期性腹泻；轻度周期性便秘；轻度周期性胃痉挛或疼痛；轻度胃部炎症；轻度肠道炎症；或轻度结肠炎症。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的宿主罹患癌症。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和甲状腺癌。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的宿主罹患选自由以下组成的组的疾病：非酒精性脂肪肝炎、肝炎、肾炎、皮炎、结膜炎和牙龈炎。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的宿主罹患其中存在NF-κB失调的症状。
18.根据权利要求1所述的方法，还包括向所述宿主施用消炎剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述消炎剂选自由以下组成的组中的一者或多者：吸入性皮质类固醇；口服性皮质类固醇；非类固醇消炎药物；ω-3多不饱和脂肪酸或ω-6多不饱和脂肪酸；乳香属物种或乳香属植物萃取物；姜黄或姜黄萃取物；姜黄素或类姜黄素；白柳皮或白柳皮萃取物；蛋白水解酶；胶原或胶原水解产物；松树皮萃取物；维生素或维生素前体；和矿物质。
20.根据权利要求1所述的方法，还包括向所述宿主施用已知用于改善肠健康或治疗包括肠的疾病或症状的疾病或症状的试剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中改善肠的试剂选自由以下组成的组：益生菌、益生元、消化酶、L-谷氨酰胺、或纤维或其组合。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述宿主是人类。
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