JP2017538693A - ペントース及びポリフェノール化合物を含有する組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ペントース及び１種以上のポリフェノール化合物を含む組成物、またこの組成物の、被験体におけるグルコース及び／若しくは脂質吸収並びに／又は被験体における食事性タンパク質、炭水化物及び／若しくは脂肪からのカロリー吸収の管理又は低減での使用に関する。組成物はα−グルコシダーゼ、阻害性組成物α−アミラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼから選択される１種以上の酵素の阻害に使用し得る。組成物は、被験体において肥満及び／又はメタボリックシンドローム及び／又は高血糖症及び／又は高脂血症を治療又は予防するのに使用し得る。【選択図】なし

Description

本発明は、ペントースと１種以上のポリフェノール化合物とを含む組成物、またこの組成物を、被験体における血糖及び／若しくは脂質吸収並びに／又は被験体における食事性タンパク質からのカロリー吸収の管理又は低減に使用することを対象とする。本発明の組成物は、被験体において肥満及び／又はメタボリックシンドロームを治療又は予防するために使用し得る。

体重過多又は肥満は、摂食量とエネルギー消費量との慢性的な不均衡の結果である。身体のエネルギー消費量を超えて高いレベルのエネルギーを摂取することを原因とし得て、食べ過ぎ、不活発な若しくは座ってばかりの生活様式、遺伝若しくは家族歴、医学的状態及び／又は他の要因により引き起こされる。世界で１０億を超える成人がこの状態にあると考えられており、精製された炭水化物の過度な摂取に伴ってその数は増加している。肥満又は体重過多の個体は様々なタイプのメタボリックシンドローム、特には心血管系の問題及びＩＩ型糖尿病にかかるリスクが高い。時間をかけて５キロ減量すると糖尿病にかかるリスクが５５％低下すると推定されている（Ｈａｍｍａｎ，ＲＦ ｅｔ ａｌ，２００６）。減量は、循環器疾患にかかるリスクの著しい低下とも関連づけられている（Ｌａｖｉｅ，Ｍｉｌａｎｉ＆Ｖｅｎｔｕｒａ，２００９）。従って、体重管理は現代の保健医療における重要な要素となっている。

肥満又は体重過多と闘う又はそれを予防するには、生活様式の変化が主な解決策の１つとなり得る。しかしながら、先進国における身体活動は減少の一途をたどり、生活様式の変化は実行が困難なこともあるため、カロリー摂取又は吸収の制御が、世界的な肥満及び肥満に関連した医学的問題の蔓延のさらなる拡大を防止するためのより利用し易く効果的な体重管理法となっている。

食事からの総カロリー摂取量の削減は食事計画を通して達成でき、この計画には摂食量の削減又は薬剤若しくはサプリメント、例えばカロリーブロッカー、代替食品、食欲減退剤その他の摂取が含まれる。しかしながら、特にカロリー制限した食事とエクササイズとを組み合わせた摂生計画を併用しないと、体重管理又は減量を促進するための現在利用可能な薬剤及びサプリメントの有効性にはかなりムラがでる。

従って、食事性脂肪、炭水化物及びタンパク質の取り込み量を削減する治療が望ましい。

第１の態様において、ペントース及び１種以上のポリフェノール化合物を含む組成物を提供する。

第２の態様において、第１の態様による組成物並びに医薬的に許容可能な担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物は栄養補助組成物である。

第３の態様において、α−グルコシダーゼ、α−アミラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼの１種以上から選択される酵素の阻害で使用するための第１又は第２の態様による組成物を提供する。

第４の態様において、α−グルコシダーゼ、α−アミラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼの１種以上から選択される酵素を阻害するためのｉｎ ｖｉｔｒｏの方法を提供し、この方法は、酵素を第１又は第２の態様による組成物と接触させることを含む。

第５の態様において、α−グルコシダーゼ、α−アミラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼの１種以上から選択される酵素を阻害するためのｉｎ ｖｉｖｏの方法を提供し、この方法は、酵素を第１又は第２の態様による組成物と接触させることを含む。

第６の態様において、被験体において血糖及び／又は脂質レベルを管理、例えば低減する方法を提供し、この方法は被験体に有効量の第１又は第２の態様による組成物を投与することを含む。

第７の態様において、被験体においてグルコース及び／又は脂質吸収を管理、例えば低減する方法を提供し、この方法は被験体に有効量の第１又は第２の態様による組成物を投与することを含む。

第８の態様において、被験体において食事性タンパク質、炭水化物及び／又は脂肪の消化並びにその食事性タンパク質、炭水化物及び／又は脂肪からのカロリー吸収を管理、例えば低減する方法を提供し、この方法は、被験体に有効量の第１又は第２の態様による組成物を投与することを含み、食事性タンパク質の消化及び吸収の管理若しくは低減はプロテアーゼの活性の阻害により行われ並びに／又は食事性炭水化物の消化及び吸収の管理若しくは低減はα−グルコシダーゼ及びα−アミラーゼの活性の阻害により行われ並びに／又は食事性脂肪の消化及び吸収の管理若しくは低減はリパーゼの活性の阻害により行われる。

第９の態様において、被験体においてグルコース及び／又は脂質吸収の管理、例えば低減で使用するための第１又は第２の態様による組成物を提供する。

第１０の態様において、被験体において血糖及び／又は脂質レベルの管理、例えば低減で使用するための第１又は第２の態様による組成物を提供する。

第１１の態様において、被験体において食事性タンパク質、炭水化物及び／又は脂肪の消化並びにその食事性タンパク質、炭水化物及び／又は脂肪からのカロリー吸収の管理、例えば低減で使用するための第１又は第２の態様による組成物を提供する。

第１２の態様において、被験体の体重を低減する非治療的な方法を提供し、この方法は、被験体に有効量の第１又は第２の態様による組成物を投与することを含む。

第１３の態様において、被験体の体重の治療的低減で使用するための第１又は第２の態様による組成物を提供する。

第１４の態様において、被験体において食事性脂肪、炭水化物及び／又はタンパク質からのカロリー吸収を低減する方法を提供し、この方法は、被験体に有効量の第１又は第２の態様による組成物を投与することを含む。

第１５の態様において、被験体において食事性脂肪、炭水化物及び／又はタンパク質からのカロリー吸収の低減で使用するための第１又は第２の態様による組成物を提供する。

第１６の態様において、被験体において肥満及び／又はメタボリックシンドロームを治療又は予防する方法を提供し、この方法は、被験体に有効量の第１又は第２の態様による組成物を投与することを含む。

第１７の態様において、被験体において高血糖症及び／又は高脂血症を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、被験体に有効量の第１又は第２の態様による組成物を投与することを含む。

第１８の態様において、被験体において肥満及び／又はメタボリックシンドロームの治療又は予防で使用するための第１又は第２の態様による組成物を提供する。

第１９の態様において、被験体において高血糖症及び／又は高脂血症の治療又は予防で使用するための第１又は第２の態様による組成物を提供する。

第２０の態様において、被験体においてグルコース及び／若しくは脂質吸収を管理、例えば低減するための又は被験体において血糖及び／若しくは脂質レベルを管理、例えば低減するための又は被験体において肥満及び／若しくはメタボリックシンドロームを治療若しくは予防するための又は被験体において高血糖症及び／若しくは高脂血症を治療若しくは予防するための薬物の製造における第１又は第２の態様による組成物の使用を提供する。

第２１の態様において、被験体において食事性タンパク質、炭水化物及び／又は脂肪の消化並びにこの食事性タンパク質、炭水化物又は脂肪からのカロリー吸収を管理、例えば低減するための薬物の製造における第１又は第２の態様による組成物の使用を提供する。

本発明は、少なくとも部分的に、ペントース（例えば、Ｌ−アラビノース）と１種以上のポリフェノール化合物（例えば、植物由来タンニン）との組み合わせを被験体においてグルコース（糖）及び／若しくは脂質吸収並びに／又は食事性タンパク質、炭水化物及び／若しくは脂肪の消化並びにこの食事性タンパク質、炭水化物及び／若しくは脂肪からのカロリー吸収の管理、例えば低減に使用できるという驚くべき発見に基づく。理論により縛ることを望むものではないが、この組成物は、α−グルコシダーゼ、α−アミラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼ（例えば、トリプシン）等の酵素の活性を消化管において阻害すると考えられる。

本発明の組成物はペントース（５つの炭素原子の単糖）、例えばアルドペントース（炭素鎖の１位にアルデヒド官能基を有する）及び／又はケトペントース（炭素鎖の２位又は３位にケトン官能基を有する）を含む。特定の実施形態において、ペントースはＬ−ペントース、例えばＬ−アルドペントース又はＬ−ケトペントースである。特定の実施形態において、ペントースはＤ−ペントース、例えばＤ−アルドペントース又はＤ−ケトペントースである。特定の実施形態において、ペントースは、Ｌ−アラビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース、Ｄ−リボース、Ｌ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｌ−キシロース及びこれらの混合物から選択されるアルドペントースである。特定の実施形態において、ペントースは、Ｌ−アラビノース、Ｌ−リキソース、Ｌ−リボース、Ｌ−キシロース及びこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、ペントースはＬ−アラビノースである。従って、特定の実施形態において、組成物はＬ−アラビノースを含む。特定の実施形態において、Ｌ−アラビノースは植物由来である。特定の実施形態において、Ｌ−アラビノースは植物のトウモロコシ(Zea mays)、例えばコーン又はメイズ由来であり、あるいはアラビアゴム由来である。Ｌ−アラビノースの他の供給源にはサトウキビのバガス、木質系（セルロース）の物質、例えばコムギ、ライムギ、コメ並びにビート及びリンゴパルプからのペクチン物質、また一部の植物ゴムが含まれる。

本発明の組成物は更に１種以上のポリフェノール化合物を含む。特定の実施形態において、この１種以上のポリフェノール化合物は植物由来である。特定の実施形態において、この１種以上の植物由来のポリフェノール化合物は植物由来のタンニンである。特定の実施形態において、この植物由来のタンニンは縮合型タンニン及び／又は加水分解性タンニンである。縮合型タンニンは、アントシアニジンになるプロアントシアニジンとしても知られている。加水分解性タンニンにはガロタンニン及びエラジタンニンが含まれる。

特定の実施形態において、植物由来のタンニンは植物のヴィティス（Ｖｉｔｉｓ）種、例えばヴィティス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）及び／又はヴィティス・ロタンジフォリア（Ｖｉｔｉｓ ｒｏｔｕｎｄｉｆｏｌｉａ）由来である。特定の実施形態において、植物由来のタンニンはヴィティス・ヴィニフェラ由来である。特定の実施形態において、植物由来のタンニンは、ブドウの茎、皮、果肉及び種を含めたブドウ内に含まれる（すなわちその成分である）。特定の実施形態において、植物由来のタンニンはブドウ搾りかす抽出物（ｇｒａｐｅ ｍａｒｃ ｅｘｔｒａｃｔ）内に含まれる。ブドウ搾りかす抽出物は、例えばジュースにするための圧搾後、ブドウの固形残留物を含む。典型的には果実の皮、果肉、種及び茎を含有する。ブドウ絞りかす抽出物は、ブドウの絞りかすの水性抽出物から製造した褐色で渋い粉末である。特定の実施形態において、ブドウ搾りかす抽出物は、シャルドネ、グルナッシュ、シラー、カリニャン、ムールヴェードル、クノワーズ及び／又はアリカンテ由来である。

ブドウ搾りかす抽出物はタンニン及び他のタイプのポリフェノール化合物の両方を含み得る。特定の実施形態において、ブドウ搾りかす抽出物（ひいては組成物）は縮合型タンニン及び加水分解性タンニンの両方を含有する。特定の実施形態において、縮合型タンニンは、消化酵素結合効果において加水分解性タンニンより高い活性を有する。

特定の実施形態において、ブドウ搾りかす抽出物は少なくとも約１％質量／質量のタンニン、すなわち、ブドウ搾りかす抽出物の総質量を基準として、例えば少なくとも約２％質量／質量のタンニン又は少なくとも約３％質量／質量のタンニン又は少なくとも約５％質量／質量のタンニン又は少なくとも約１０％質量／質量のタンニン又は少なくとも約１５％質量／質量のタンニン又は少なくとも約２０％質量／質量のタンニン又は少なくとも約２５％質量／質量のタンニン又は少なくとも約３０％質量／質量のタンニンを含む。特定の実施形態において、ブドウ搾りかす抽出物は約２０〜約４０％質量／質量のタンニン、例えば約２５〜約４０％質量／質量のタンニン又は約３０〜約４０％質量／質量のタンニン又は約３２〜約３８％質量／質量のタンニン又は約３３〜約３５％質量／質量のタンニンを含む。特定の実施形態において、ブドウ搾りかす抽出物は約５０％質量／質量以下のタンニン、例えば約４５％質量／質量以下のタンニン又は約４０％質量／質量以下のタンニン又は約３５％質量／質量以下のタンニンを含む。

以下、本発明を主にＬ−アラビノースの場合について、Ｌ−アラビノースを含む組成物とその調製に関して論じる。本発明はそのような実施形態に限定されると解釈されるべきでなく、上で挙げたような他のタイプのペントースにも及ぶ。

特定の実施形態において、組成物は、Ｌ−アラビノース及びブドウ搾りかす抽出物を含む。特定の実施形態において、Ｌ−アラビノースのブドウ搾りかす抽出物に対する質量比は約９５：５〜約４０：６０、例えば約９０：１０〜約４０：６０又は約８５：１５〜約４０：６０又は約８０：２０〜約４０：６０又は約７５：２５〜約４０：６０又は約７０：３０〜約４０：６０又は約６５：４５〜約４０：６０又は約６０：４０〜約４０：６０又は約５５：４５〜約４０：６０又は約５０：５０〜約４０：６０又は約５０：５０〜約４０：６０又は約４８：５２〜約４０：６０又は約４８：５２〜約４２：５８又は約４７：５３〜約４３：５７又は約４７：５３〜約４４：５６である。特定の実施形態において、Ｌ−アラビノース及びブドウ搾りかす抽出物の質量比は約４６：５４である。そのような実施形態において、ブドウ搾りかす抽出物は約２５〜約４０％質量／質量のタンニン、例えば約３０〜約４０％質量／質量のタンニン又は約３２〜約３８％質量／質量のタンニン又は約３３〜約３５％質量／質量のタンニンを含み得る。

特定の実施形態において、組成物は、組成物の総質量を基準として、少なくとも約２０％質量／質量のＬ−アラビノース及び／又は少なくとも約２％質量／質量のブドウ搾りかす抽出物を含む。特定の実施形態において、組成物は少なくとも約３０％質量／質量のＬ−アラビノース及び／若しくは少なくとも約３％質量／質量のブドウ搾りかす抽出物又は少なくとも約４０％質量／質量のＬ−アラビノース及び／若しくは少なくとも約４％質量／質量のブドウ搾りかす抽出物又は少なくとも約３０％質量／質量のＬ−アラビノース及び／若しくは少なくとも約１０％質量／質量のブドウ搾りかす抽出物又は少なくとも約３０％質量／質量のＬ−アラビノース及び／若しくは少なくとも約１５％質量／質量のブドウ搾りかす抽出物並びに／又は少なくとも約３０％質量／質量のＬ−アラビノース及び／若しくは少なくとも約２０％質量／質量のブドウ搾りかす抽出物並びに／又は少なくとも約３０％質量／質量のＬ−アラビノース及び／若しくは少なくとも約２５％質量／質量のブドウ搾りかす抽出物又は少なくとも約３０％質量／質量のＬ−アラビノース及び少なくとも約３０％質量／質量のブドウ搾りかす抽出物を含む。そのような実施形態において、ブドウ搾りかす抽出物は約２５〜約４０％質量／質量のタンニン、例えば約３０〜約４０％質量／質量のタンニン又は約３２〜約３８％質量／質量のタンニン又は約３３〜約３５％質量／質量のタンニンを含み得る。

特定の実施形態において、Ｌ−アラビノース及びブドウ搾りかす抽出物の総量は、組成物の約９５％質量／質量以下、例えば組成物の９０％質量／質量以下、組成物の約８０％質量／質量以下又は組成物の約７０％質量／質量以下又は組成物の約６０％質量／質量以下又は組成物の約５０％質量／質量以下を占める。そのような実施形態において、Ｌ−アラビノースのブドウ搾りかす抽出物に対する質量比は、約９５：５〜約４０：６０、例えば約９０：１０〜約４０：６０又は約８５：１５〜約４０：６０又は約８０：２０〜約４０：６０又は約７５：２５〜約４０：６０又は約７０：３０〜約４０：６０又は約６５：４５〜約４０：６０又は約６０：４０〜約４０：６０又は約５５：４５〜約４０：６０又は約５０：５０〜約４０：６０又は約５０：５０〜約４０：６０又は約４８：５２〜約４０：６０又は約４８：５２〜約４２：５８又は約４７：５３〜約４３：５７又は約４７：５３〜約４４：５６になり得る。そのような実施形態において、ブドウ搾りかす抽出物は約２５〜約４０％質量／質量のタンニン、例えば約３０〜約４０％質量／質量のタンニン又は約３２〜約３８％質量／質量のタンニン又は約３３〜約３５％質量／質量のタンニンを含み得る。

特定の実施形態において、組成物は更に、植物及び／又は非植物起源の食物繊維を含む。本明細書で用いる用語「食物繊維」はこの用語についてのその通常の意味を有する。食物繊維は概して、植物由来の食品の摂取可能な部分とみなされる。典型的には、食物繊維には大きく２種類あり、水溶性の可溶性繊維と非水溶性の不溶性繊維である。可溶性繊維には、キトサン、アカシアゴム、グアーゴム、低メトキシ及び高メトキシペクチン、エンバク及び／又はオオムギベータグルカン、カラギーナン、アメリカオオバコ、シクロデキストリン並びにこれらの誘導体が含まれる。不溶性繊維には、エンバク外皮繊維、エンドウ外皮繊維、ダイズ外皮繊維、ダイズ子葉繊維、サトウダイコン繊維、セルロース、コーンブラン及びこれらの誘導体が含まれる。特定の実施形態において、食物繊維はアベルモスクス（Ａｂｅｌｍｏｓｃｈｕｓ）種由来である。特定の実施形態において、食物繊維はオクラ粉末又は繊維である。特定の実施形態において、組成物は、組成物の総質量を基準として、約０．１〜約９０質量％の食物繊維、例えば約１〜約８０質量％又は約１〜約７０質量％又は約１〜約６０質量％又は約１〜約５０質量％又は約５〜約５０質量％又は約１０〜約５０質量％又は約２０〜約５０質量％の食物繊維を含む。

特定の実施形態において、組成物は他の生物学的に活性な物質、例えば肥満及び／又は代謝疾患、例えばメタボリックシンドロームの治療に適した生物学的に活性な物質を更に含む。特定の実施形態において、生物学的に活性な物質は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット及びセチリスタット、脂肪結合剤、例えば乾燥させたオプンティア・フィカス（Ｏｐｕｎｔｉａ ｆｉｃｕｓ）・インディカ葉状枝粉末、アルファアミラーゼ阻害剤、例えばシロインゲンマメ抽出物並びにアルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース及びタンニンを含めた吸収性調節剤；医薬品、例えばシブトラミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、リモナバン、ベンズフェタミン及び栄養補助物質、例えばジャガイモ抽出物及びタンパク質を含めた食欲調節剤；代謝調節剤、例えばモノキシジン（ｍｏｎｏｘｉｄｉｎｅ）、緑茶抽出物、ガルシニア・カンボジア（Ｇａｒｃｉｎｉａ ｃａｍｂｏｇｉａ）抽出物、シトラス・オーランタム（Ｃｉｔｒｕｓ ａｕｒａｎｔｕｍ）抽出物；スタチン、例えばシンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びロスバスタチン等、フィブレート（ゲムフィブロシル、ベザフィブレート、フェノフィブレート又はシプロフィブレート）、胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチポール、コレスチラミン並びに栄養補助食品、例えば植物ステロールを含めたコレステロール低下剤又はこれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施形態において、生物学的に活性な物質は、組成物中に、組成物の総質量を基準として約０．００１〜約５０質量％、例えば約０．１〜約１５質量％又は約０．５〜約１０質量％又は約０．５〜約５質量％又は約０．１〜約３質量％又は約０．１〜約２質量％又は約０．１〜約１質量％又は約０．００１〜約５質量％又は約０．００１〜約２質量％又は約０．００１〜約１質量％又は約０．００１〜２０約０．５質量％又は約０．００１〜約０．１質量％又は約０．００１〜約０．０１質量％の量で存在する。

特定の実施形態において、本発明の組成物は、ビタミン及びミネラル並びにこれらの組み合わせから成る群から選択される栄養成分を更に含む。ビタミンは、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、ビタミンＢ１２、カラテノイド（ｃａｒａｔｅｎｏｉｄ）（ベータ−カロチン、ゼアキサンチン、ルテイン及びリコピンを含む）、ナイアシン、葉酸、パントテン酸、ビオチン、ビタミンＣ、コリン、イノシトール並びにこれらの塩及び誘導体の１種以上になり得る。ミネラルは、カルシウム、リン、マグネシウム、鉄、亜鉛、マンガン、銅、コバルト、ホウ素、ヨウ素、ナトリウム、カリウム、モリブデン、セレン、クロム、フッ素及び塩化物の１種以上になり得る。存在する場合、特定の実施形態において、組成物は、組成物の総質量を基準として、約０．０００１〜約５０質量％のビタミン及び／又はミネラルを含み、例えば約０．０１〜約４５質量％、約０．１〜約４０質量％又は約０．５〜約３０質量％又は約０．５〜約２０質量％又は約０．５〜約１０質量％又は約０．５〜約５％又は２０約０．５〜約３％又は約０．１〜約２％又は約０．１〜約１％のビタミン及び／又はミネラルを、組成物の総質量を基準として含む。特定の実施形態において、組成物は、約０．０００１〜約５質量％、例えば約０．０００１〜約２質量％又は約０．０００１〜約１質量％又は約０．０００１〜約０．５質量％又は約０．０００１〜約０．１質量％又は約０．０００１〜約０．０１質量％のビタミン及び／又はミネラルを組成物の総質量を基準として含む。

本発明の組成物は、任意の適切な追加成分を含む組成物の形態で投与し得る。組成物は、例えば、経口投与に適した医薬組成物（薬物）になり得る（例えば、錠剤、カプセル、粉末、液体等）。あるいは、組成物は栄養補助組成物、例えば食材、サプリメント食品、栄養補助食品、健康補助食品、代替食品、飲料、サプリメント飲料、食品添加物、動物飼料又は飼料添加物になり得る。

本発明の文脈における用語「医薬組成物」又は「薬物」は、（医薬的に有効な量の）Ｌ−アラビノース並びに１種以上のポリフェノール化合物並びに追加で１種以上の医薬的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む組成物を意味する。組成物は、投与方法及び剤形の性質に応じて、例えば希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存料、フィラー、バインダ、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香味料、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤及び分散剤から選択される原料を更に含有し得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ドラジェ、ロゼンジ、顆粒、粉末、ペレット及びカシェ剤を含めた固形製剤並びにエリキシル剤、シロップ、懸濁液、スプレー、エマルション及び溶液を含めた液状製剤の形態をとり得る。技法及び配合に関しては概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡの最新版を参照し得る。

経口投与用の本発明の固形剤形において、有効成分は、１種以上の医薬的に許容可能な担体、例えば二リン酸カルシウム及び／又は以下：希釈剤、フィラー又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、結晶セルロース及び／又はケイ酸；バインダ、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、スクロース及び／又はアラビアゴム；デンプン等の崩壊剤、例えばジャガイモ又はタピオカデンプン、デンプン誘導体、例えばグリコール酸デンプンナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸及び特定のケイ素酸塩；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硫酸ナトリウムフマル酸ステアリル(sodium sulfate stearyl fumarate)、固形ポリエチレングリコール、可溶化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、香味料並びに着色料並びにこれらの混合物のいずれかと混合し得る。

錠剤及び本発明の医薬組成物の他の固形剤形は任意で、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び製薬分野で周知の他のコーティングを施して調製し得る。所望の放出プロファイルが得られるように、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースメタクリレート等の天然及び合成ポリマーをそれぞれ様々な割合で使用して、有効成分が緩やかに放出されるように又は徐放されるようにも調合し得る。他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフィアも使用し得る。これらの組成物は任意で、着色剤及び／又は不透明化剤も含有し得て、また有効成分を消化管の特定の部位においてのみ又は特定の部位において優先的に、任意で遅延的に放出する組成になり得る。

特定の実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体並びに／又はバインダ、希釈剤、滑沢剤及びコーティング剤の１種以上から選択される賦形剤を含む。

特定の実施形態において、医薬組成物は、約５０％質量／質量以下の医薬的に許容可能な担体及び／又は賦形剤、例えば約４５％質量／質量以下の医薬的に許容可能な担体及び／又は賦形剤、あるいは約４０％質量／質量以下の医薬的に許容可能な担体及び／又は賦形剤、あるいは約３５％質量／質量以下の医薬的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約１％質量／質量又は少なくとも約１０％質量／質量又は少なくとも約１５％質量／質量又は少なくとも約２０％質量／質量又は少なくとも約２５％質量／質量又は少なくとも約３０％質量／質量の医薬的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む。

液状製剤には、経口投与用の溶液、懸濁液及びエマルション、例えば水又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液にも調合することができる。特定の実施形態において、有効成分、すなわちＬ−アラビノース及びブドウ搾りかす抽出物は、１種以上の医薬的に許容可能な担体、例えば水及び／又は以下：溶媒、例えばプロピレングリコール、アルコール；湿潤剤、例えばグリセロール；甘味料、例えば液状グルコース、コーンシロップ及びスクロース；人工甘味料、例えばアスパルテーム、ステビア及びスクラロース；保存料、例えばベンゾエート及びパラベン；粘度調整剤／増粘剤、例えばゴム及びアルギネート；緩衝剤；香味料並びに着色剤のいずれかと混合し得る。

固形製剤、例えば錠剤、顆粒及び粉末も含まれ、使用直前に、経口投与するために液状製剤に変化させることが意図されている。そのような液状形態には、溶液、懸濁液及びエマルションが含まれる。これらの特定の固形製剤は最も便利には単位剤形で製剤されるため、１液状投与単位が得られるように用いられる。あるいは、既定の体積の固形製剤をスプーン又は他の計量器具を用いて測定することで必要に応じて複数回分の液状製剤を再構築できるように十分な量の固体を用意し得る。液状形態に変化させることが意図された固形製剤は、有効成分に加えて、香味料、着色料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。液状製剤の調製に利用する液体は水、等張水、ジュース、牛乳、エタノール等、またこれらの混合物になり得る。

本明細書で用いる用語「食品」、「食材」、「サプリメント食品」、「栄養補助食品」、「健康補助食品」、「代替食品」、「飲料」、「サプリメント飲料」はこれらの用語の通常の意味を有し、医薬製剤に限定されない。他の組成物形態も本発明に含まれる。他の組成物形態には、例えば食材前段階物（ｆｏｏｄｓｔｕｆｆ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）、例えば再水和可能な粉末又は飲料前段階物（ｂｅｖｅｒａｇｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）、例えば水、牛乳又は他の液体に分散可能な粉末が含まれ得る。

経口摂取する前に食品又は食材と組み合わせることを意図した固形製剤も含まれる。固形製剤は、例えば食品又は食材に振りかけることで食品又は食材に混合し得る、あるいは食品又は食材に塗布し得る。そのような固形形態には、粉末、顆粒、ペレット等が含まれる。そのような食材の食品には、以下に限定するものではないが、調理済み食品（加熱済み又は加熱前）、スープ、乳製品（例えば、ヨーグルト、クリーム、クレームフレッシュ）、小麦粉系食品、例えばパン及びパスタ、スナック又は手軽に食べられる食品、例えばスナックバー（例えば、チョコレートバー）、糖菓製品等が含まれる。

特定の実施形態において、食品又は食材等は、食品又は食材の総質量を基準として、約０．１〜約５０質量％の本明細書に記載の本発明の組成物、例えば、約０．１〜約４０質量％又は約０．１〜約３０質量％又は約０．１〜約２０質量％又は約０．１〜約１５質量％又は約０．１〜約１０質量％又は約０．１〜約８質量％又は約０．１〜約６質量％又は約０．１〜約４質量％又は約０．１〜約２質量％の本明細書に記載の本発明の組成物を含む。特定の実施形態において、食品又は食材等は、食品又は食材の総質量を基準として、少なくとも約０．２質量％の本明細書に記載の本発明の組成物、例えば少なくとも約０．５質量％又は少なくとも約１質量％又は少なくとも約５質量％の本明細書に記載の本発明の組成物を含む。

特定の実施形態において、組成物は被験体に経口で毎日投与される。理論により縛ることを望むものではないが、本発明の組成物は、消化管において酵素、例えばα−グルコシダーゼ、α−アミラーゼ、リパーゼ及びトリプシンの活性を阻害することで食事性脂肪、炭水化物及び／又はタンパク質からのカロリー吸収の低減を達成すると考えられる。組成物は望ましくは食事の前、最中又は後に投与され、経口剤形の性質に左右される。例えば、カプセル又は粉末は食事の約１５〜６０分前又は後に投与し得て、例えば食事の１５〜３０分前又は食事の３０〜４５分後である。

投与する組成物の量は、被験体の要件及び主要栄養素、すなわち摂取している食品又は食事に含まれる脂肪、炭水化物及びタンパク質の量に応じて変化し得る。治療用途の場合、投与する組成物の量は、被験体の要件、治療対象である病態の重症度及び摂取する食品又は食事のカロリー量に応じて変化し得る。特定の状況に合わせて妥当な量／投与量を判断することは、当該技術分野の技術の範囲内である。例えば、治療用途の場合、当該技術分野における通常の技術を有する医師又は獣医ならば、必要とされる医薬組成物の有効量を速やかに判断、処方することができる。必要ならば、１日の総量／投与量を分割し、１日の間に食事と一緒に少しずつ投与し得る。

概して、本発明の組成物の適切な１日の用量は、所望の効果、例えば治療効果を得る並びに／又は血糖及び／若しくは脂質吸収を低減するのに効果的な最低用量である組成物量となる。本発明の組成物は非毒性であることから、広い範囲の用量を用いることが考えられる。例えば、組成物の用量は最高１５ｇ／日、Ｌ−アラビノースとブドウ搾りかす抽出物との質量比約９５：５〜約４０：６０、例えば最高約１０ｇ／日又は最高約５ｇ／日になり得る。特定の実施形態において、組成物の用量は１００ｍｇ〜約３ｇ／日、Ｌ−アラビノースとブドウ搾りかす抽出物との質量比約９５：５〜約４０：６０の範囲であり、１日の間に適当な間隔（例えば、毎食後）をあけ、任意で単位剤形で２回又は３回以上に分けて投与し得る。特定の実施形態において、組成物の用量は１日あたり各成分約２００ｍｇ〜約３ｇ、例えば１日あたり各成分約５００ｍｇ〜約３ｇ又は１日あたり各成分約７５０ｍｇ〜約２．５ｇ又は１日あたり各成分約１０００〜約２０００ｍｇになり得る。特定の実施形態において、組成物は、任意で食事の前、最中又は後に１日２回又は３回投与し得る。特定の実施形態において、毎食あたりの用量は組成物約５ｇ以下であり、例えば組成物約３ｇ以下、例えば組成物約２．５ｇ以下である。

これまで説明してきたように、Ｌ−アラビノースのブドウ搾りかす抽出物に対する質量比は約９５：５〜約４０：６０になり得る。従って、Ｌ−アラビノースの１日の用量は１日あたり２５０ｍｇ〜１０ｇの範囲になり得て、ブドウ搾りかす抽出物の１日の用量は１日あたり５０ｍｇ〜２ｇの範囲になり得る。例えば、組成物の推奨される１日の投与量は２．６ｇになり得て、すなわち、組成物は２４００ｍｇのＬ−アラビノース及び１８０ｍｇのブドウ搾りかす抽出物を含有し得る。別の例において、組成物は、１日あたりの総投与量が２ｇの場合、９２０ｍｇのＬ−アラビノース及び１０８０ｍｇのブドウ搾りかす抽出物を含有し得る。

本明細書に記載の組成物は、様々な治療用途に使用し得る。

本明細書で用いる「治療又は予防」及び類似の表現は、一般的な医療行為で利用可能な検査のいずれかに従って判断される、予防及び治療ケアを含めた、障害を取り除く若しくは回避する又はその症状を軽減することを目的とした全ての医療形態を指す。妥当な期待をもって特定の結果を達成しようとするが必ずしも達成できない介入は、「治療又は予防」の表現に含まれる。障害の進行の鈍化又は停止に成功する介入は、「治療又は予防」の表現に含まれる。

本明細書で用いる「なりやすい」及び類似の表現は特には、疾患、例えば肥満及び／又はメタボリックシンドロームを発症するリスクが通常より高い個体を指し、個体又は疾患、例えば肥満／メタボリックシンドロームについての既知のリスク因子を用いて評価される。そのような個体は、例えば、疾患、例えば肥満及び／又はメタボリックシンドロームを発症するリスクが、薬物が処方される及び／又は特別な食事、生活様式又は同様の勧告がその個体になされるほどに高いと分類し得る。

特定の実施形態において、被験体はヒトである。他の実施形態において、被験体は、上述したように、ヒト以外の哺乳動物である。

特定の実施形態において、本発明の第１及び第２の態様による組成物は酵素、例えば１種以上の消化酵素を阻害するのに使用し得る。

哺乳動物のα−グルコシダーゼは、１，４α−結合に作用するグルコシダーゼである。炭水化物（例えば、デンプン）及び二糖（例えば、砂糖）をグルコースに分解する酵素である。炭水化物及び二糖は通常、単純な糖に転化され、この単純な糖は腸から吸収することができる。従って、α−グルコシダーゼの活性を低下させる（すなわち、阻害する）ことで糖の吸収は抑えられて血糖レベルが低下すると予測される。

哺乳動物のα−アミラーゼは大きなα結合多糖、例えばデンプン又は他の複合糖質のα結合を加水分解し、腸から吸収できるグルコース及びマルトースにする酵素である。従って、α−アミラーゼの活性を低下させる（すなわち、阻害する）ことで糖の吸収は抑えられて血糖レベルが低下すると予測される。哺乳動物のリパーゼは、脂質の加水分解を触媒することで食事性脂肪の消化を助ける酵素である。従って、リパーゼの活性を低下させる（すなわち、阻害する）ことで食事性脂肪の吸収は抑えられて脂質レベルが低下すると予測される。

哺乳動物のプロテアーゼ（例えば、トリプシン、ペプシン及び／又はキモトリプシン）は、タンパク質を加水分解し、タンパク質をより小さいペプチドへと分解する酵素ファミリーであり、ペプチドはアミノ酸へと更に加水分解されて血流への吸収が可能になる。従って、プロテアーゼ（例えば、トリプシン、ペプシン及び／又はキモトリプシン）の活性を低下させる（すなわち、阻害する）ことで食事性タンパク質からのカロリー吸収が抑えられると予測され、これは望ましい。特定の実施形態において、プロテアーゼはセリンプロテアーゼファミリーの一員である。特定の実施形態において、プロテアーゼはアスパラギン酸塩プロテアーゼファミリーの一員である。

理論により縛ることを望むものではないが、Ｌ−アラビノース及び／又は１種以上のポリフェノール化合物（例えば、ブドウ搾りかす抽出物由来のタンニン）の組み合わせはα−アミラーゼ及びα−グルコシダーゼに結合して酵素の活性を阻害すると考えられる。予想外に、特定の実施形態において、Ｌ−アラビノースと１種以上のポリフェノール化合物（例えば、ブドウ搾りかす抽出物由来のタンニン）との組み合わせによりα−アミラーゼ及び／又はα−グルコシダーゼの阻害が増大すると判明している。有利には、Ｌ−アラビノース及び／又は１種以上のポリフェノール化合物（例えば、ブドウ搾りかす抽出物由来のタンニン）の組み合わせは、リパーゼ及びプロテアーゼ（例えば、トリプシン）の活性も阻害し得る。従って、特定の実施形態において、本発明の第１及び第２の態様による組成物は、α−アミラーゼ、α−グルコシダーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼ（例えば、トリプシン）の活性を同時に阻害するのに使用し得る。従って、特定の実施形態において、本発明の第１の態様の組成物は酵素阻害組成物と称され、すなわち酵素の活性を阻害する機能を有する。Ｌ−アラビノースと１種以上のポリフェノール化合物（例えば、ブドウ搾りかす抽出物由来のタンニン）との組み合わせは、本明細書に記載されるように、この組み合わせが機能して−アミラーゼ、α−グルコシダーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼ（例えば、トリプシン、ペプシン又はキモトリプシン）の１種以上の活性が阻害されるような適切な相対量で存在し得る。

本発明の第１及び第２の態様による組成物の阻害特性は、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで測定し得る。本発明の組成物の阻害特性を測定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏの方法については後の実施例の項で説明する。例えば、組成物の阻害特性は、特定量の酵素の活性を５０％阻害するのに必要な組成物の量で表し得る（すなわち、酵素１ｍｌあたりの組成物をμｇ又はｍｇで表したＩＣ５０）。

特定の実施形態において、組成物は、α−アミラーゼに関して、約２５０μｇ／ｍｌ未満、例えば約２００μｇ／ｍｌ未満又は約１５０μｇ／ｍｌ未満又は約１００μｇ／ｍｌ未満又は約５０μｇ／ｍｌ未満又は約２５μｇ／ｍｌ未満又は約１５μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０を有する。

特定の実施形態において、組成物は、α−グルコシダーゼに関して、約８００μｇ／ｍｌ未満、例えば約７５０μｇ／ｍｌ未満又は約６５０μｇ／ｍｌ未満又は約６００μｇ／ｍｌ未満又は約５００μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０を有する。

特定の実施形態において、組成物は、トリプシンに関して、約２５０μｇ／ｍｌ未満、例えば約２００μｇ／ｍｌ未満又は約１００μｇ／ｍｌ未満又は約５０μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０を有する。

特定の実施形態において、組成物は、リパーゼに関して、約１００μｇ／ｍｌ未満、例えば約７５μｇ／ｍｌ未満又は約５０μｇ／ｍｌ未満又は約２５μｇ／ｍｌ未満又は約１５μｇ／ｍｌ未満又は約１０μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０を有する。

特定の実施形態において、組成物は、
α−アミラーゼに関して、約１５μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０と、
α−グルコシダーゼに関して、約６００μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０と、
トリプシンに関して、約５０μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０と、
リパーゼに関して、約１０μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０を有する。

特定の実施形態において、α−グルコシダーゼ、α−アミラーゼ、リパーゼ及びトリプシンの１種以上から選択される酵素を阻害するためのｉｎ ｖｉｖｏの方法を提供し、この方法は、この酵素を本発明の第１及び第２の態様による組成物、すなわちＬ−アラビノースと１種以上のポリフェノール化合物（例えば、ブドウ搾りかす抽出物由来のタンニン）との組み合わせを含む組成物と接触させることを含む。

特定の実施形態において、α−グルコシダーゼ、α−アミラーゼ、リパーゼ及びトリプシンの１種以上から選択される酵素を阻害するためのｉｎ ｖｉｔｒｏの方法を提供し、この方法は、この酵素を本発明の第１及び第２の態様による組成物、すなわちＬ−アラビノースと１種以上のポリフェノール化合物（例えば、ブドウ搾りかす抽出物由来のタンニン）との組み合わせを含む組成物と接触させることを含む。

更に、Ｌ−アラビノースと１種以上のポリフェノール化合物（例えば、ブドウ搾りかす抽出物由来のタンニン）との組み合わせを含む組成物は消化酵素の活性を阻害すると判明していることから、特定の実施形態による組成物は、被験体において血糖レベルを管理、例えば低減する方法で使用される。この方法は、有効量の本明細書に記載の特定の実施形態による組成物を被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、この方法は、被験体において血糖レベルを低減する方法である。特定の実施形態において、血糖レベルの管理又は低減は、α−グルコシダーゼ及びα−アミラーゼの活性を阻害し、グルコース吸収を低減することで行われる。

更に、特定の実施形態による組成物は、被験体において血中脂質レベルを管理、例えば低減する方法で使用し得る。血中脂質には、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール及びトリグリセリドが含まれる。この方法は、有効量の本明細書に記載の特定の実施形態による組成物を被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、この方法は、被験体において血中脂質レベルを低減する方法である。特定の実施形態において、脂質レベルの管理又は低減は、リパーゼの活性を阻害し、脂質吸収を低減することで行われる。特定の実施形態において、この方法は、食事性脂肪と結合させることで脂肪吸収を低減することを含む。そのような実施形態において、組成物は追加で、食物繊維、例えばオクラ粉末又は食事性脂肪結合特性を有する繊維を含み得る。

更に、特定の実施形態による組成物は、被験体の食事で摂取されるタンパク質からのアミノ酸吸収を管理、例えば低減する方法で使用し得る。この方法は、有効量の本明細書に記載の特定の実施形態による組成物を被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、この方法は、被験体の食事で摂取されるタンパク質からのカロリー吸収を低減する方法である。特定の実施形態において、食事性タンパク質からのカロリー吸収の管理又は低減は、プロテアーゼ、例えばトリプシン、ペプシン又はキモトリプシンの活性を阻害することで行われる。特定の実施形態による組成物は、被験体の食事で摂取される食事性炭水化物及び／又は脂肪からのカロリー吸収を管理、例えば低減する方法で使用し得る。特定の実施形態において、この食事性炭水化物及び／又は脂肪からのカロリー吸収の管理又は低減は、α−グルコシダーゼ及びα−アミラーゼ及びリパーゼの活性をそれぞれ阻害することで行われる。

本明細書に記載の本発明の治療方法及び用途において、本明細書に記載の組成物（すなわち、Ｌ−アラビノース及び１種以上のポリフェノール化合物の供給源、例えばブドウ搾りかす抽出物）を、グルコース及び／若しくは脂質吸収並びに／又は食事性タンパク質からのカロリー吸収が低下して血糖、脂質レベル及びカロリー摂取量が低下するような有効量で投与する。有効量とは、糖、脂質及び／又はカロリー吸収を低減する、すなわち治療効果を得るのに効果的な量であると理解される。有効量には、上記の用量、投与量又は投与レジメンのいずれもが含まれ、それぞれはＬ−アラビノース及び１種以上のポリフェノール化合物の供給源の量に関する。

特定の実施形態において、上記の治療用途のそれぞれにおいて、Ｌ−アラビノース及びブドウ搾りかす抽出物（すなわち、１種以上の植物由来のタンニンの供給源）の総量は、組成物の９０％質量／質量以下、例えば組成物の約８０％質量／質量以下又は組成物の約７０％質量／質量以下又は組成物の約６０％質量／質量以下又は組成物の約５０％質量／質量以下を占める。そのような実施形態において、Ｌ−アラビノースのブドウ搾りかす抽出物に対する質量比は、約９５：５〜約４０：６０、例えば約９０：１０〜約４０：６０又は約８５：１５〜約４０：６０又は約８０：２０〜約４０：６０又は約７５：２５〜約４０：６０又は約７０：３０〜約４０：６０又は約６５：４５〜約４０：６０又は約６０：４０〜約４０：６０又は約５５：４５〜約４０：６０又は約５０：５０〜約４０：６０又は約５０：５０〜約４０：６０又は約４８：５２〜約４０：６０又は約４８：５２〜約４２：５８又は約４７：５３〜約４３：５７又は約４７：５３〜約４４：５６になり得る。そのような実施形態において、ブドウ搾りかす抽出物は、約２５〜約４０％質量／質量のタンニン、例えば約３０〜約４０％質量／質量のタンニン又は約３２〜約３８％質量／質量のタンニン又は約３３〜約３５％質量／質量のタンニンを含み得る。

肥満は、健康に有害な影響を及ぼし得るほどに過剰な体脂肪が蓄積され、余命の短縮及び／又は健康問題の増加につながる医学的状態である。体重（キログラム）をその人の身長（メートル）の２乗で割って得られる数値である肥満度指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ²を超える又はそれ以上の場合に被験体は肥満とみなされる。

肥満は、様々な疾患、特には心疾患、ＩＩ型糖尿病、閉塞性睡眠時無呼吸、特定のタイプのがん及び変形性関節症に罹る傾向を上昇させる。

ＢＭＩは、被験体の質量を典型的にはメートル法で表される身長の２乗で割ることで計算される。
ＢＭＩ＝キログラム表記の体重／（メートル表記の身長）²

１９９７年に世界保健機関（ＷＨＯ）により確立され２０００年に公布された最も一般的に用いられている定義では、以下の表に挙げた数値となっている。

メタボリックシンドロームは医学的障害の組み合わせであり、同時に起きる場合、循環器疾患及び糖尿病等の疾患を被験体が発症するリスクが高くなる。メタボリックシンドロームは、メタボリックシンドロームＸ、心血管代謝症候群、シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、リーベンシンドローム（ジェラルド・リーベンに由来）及びＣＨＡＯＳ（オーストラリア）としても知られる。

メタボリックシンドロームには多数の異なる定義があり、以下の通りである。

国際糖尿病連合によるメタボリックシンドロームの世界的にコンセンサスが得られた定義（２００６）は、中心性肥満（民族別に値が異なるウエスト周囲長として定義される）及び以下のうちのいずれか２項目である。
・トリグリセリドの上昇：＞１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ミリモル／Ｌ）又はこの脂質異常に関する特別な治療
・ＨＤＬコレステロールの低下：＜４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３ミリモル／Ｌ）（男性）、＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．２９ミリモル／Ｌ）（女性）又はこの脂質異常に関する特別な治療
・血圧（ＢＰ）の上昇：収縮期血圧＞１３０若しくは拡張期血圧＞８５ｍｍＨｇ又は過去に診断された高血圧の治療
・空腹時血糖値（ＦＰＧ）の上昇：＞１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ミリモル／Ｌ）又は過去に診断されたＩＩ型糖尿病

被験体のＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ²を超えるならば、中心性肥満であると考えることができ、ウエスト周囲長を測定する必要はない。

世界保健機関の基準（１９９９）では、真性糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常又はインスリン抵抗性異常のいずれか及び以下のうちの２項目の存在を必要とする。
・血圧≧１４０／９０ｍｍＨｇ
・脂質異常症：トリグリセリド（ＴＧ）：≧１．６９５ミリモル／Ｌ及び高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）≦０．９ミリモル／Ｌ（男性）、≦１．０ミリモル／Ｌ（女性）
・中心性肥満：ウエスト：ヒップ比＞０．９０（男性）；＞０．８５（女性）又は肥満度指数＞３０ｋｇ／ｍ²
・微量アルブミン尿症：尿中アルブミン排泄量比≧２０μｇ／分又はアルブミン：クレアチニン比≧３０ｍｇ／ｇ

Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（１９９９）では、糖尿病ではない個体間の空腹時インスリン値の上位２５％と定義されるインスリン抵抗性及び以下のうちの２項目以上を必要とする。
・中心性肥満：ウエスト周囲長：≧９４ｃｍ（男性）、≧８０ｃｍ（女性）
・脂質異常症：ＴＧ≧２．０ミリモル／Ｌ及び／又はＨＤＬ−Ｃ＜１．０ミリモル／Ｌ又は脂質異常症についての治療
・高血圧：血圧≧１４０／９０ｍｍＨｇ又は降圧薬処方
・空腹時血糖値≧６．１ミリモル／Ｌ

全米コレステロール教育プログラム成人治療第３委員会（Ｔｈｅ ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ）（２００１）では、以下のうちの少なくとも３項目を必要とする。
・中心性肥満：ウエスト周囲長≧１０２ｃｍ又は４０インチ（男性）、≧８８ｃｍ又は３６インチ（女性）
・脂質異常症：ＴＧ≧１．７ミリモル／Ｌ（１５０ｍｇ／ｄｌ）
・脂質異常症：ＨＤＬ−Ｃ＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）、＜５０ｍｇ／ｄＬ（女性）
・血圧≧１３０／８５ｍｍＨｇ又は高血圧についての治療
・空腹時血糖値≧６．１ミリモル／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄｌ）

特定の実施形態において、メタボリックシンドロームは、国際糖尿病連合によるメタボリックシンドロームの世界的にコンセンサスが得られた定義（２００６）に従って定義される通りである。

特定の実施形態において、メタボリックシンドロームは、国際保健機関の基準（１９９９）に従って定義される通りである。

特定の実施形態において、メタボリックシンドロームは、Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（１９９９）に従って定義される通りである。

特定の実施形態において、メタボリックシンドロームは、全米コレステロール教育プログラム成人治療第３委員会（２００１）に従って定義される通りである。

本明細書に記載の本発明の治療方法及び用途において、本明細書に記載の組成物（すなわち、Ｌ−アラビノース及び１種以上のポリフェノール化合物の供給源、例えばブドウ搾りかす抽出物）を、肥満及び／又は代謝疾患（例えば、メタボリックシンドローム）が治療又は予防されるような有効量で投与する。有効量とは、肥満及び／又は代謝疾患（例えば、メタボリックシンドローム）を治療又は予防する、すなわち治療効果を得るのに効果的な量であると理解される。有効量には、上記の用量、投与量又は投与レジメンのいずれもが含まれ、それぞれはＬ−アラビノース及び１種以上のポリフェノール化合物の供給源の量に関する。

高血糖症又は高血糖とは、血漿中のグルコース循環が過剰量となる状態のことである。これは概して、グルコースレベルが１１．１ミリモル／ｌ（２２０ｍｇ／ｄｌ）より高い場合に起きるが、症状は１５〜２０ミリモル／ｌ（約２５０〜３００ｍｇ／ｄｌ）等のより高い値になるまで目立ち始めない場合がある。アメリカ糖尿病学会のガイドラインによると、血糖が約５．６〜約７ミリモル／ｌ（１００〜１２６ｍｇ／ｄｌ）の一貫した範囲にある被験体は高血糖であるとみなされ、７ミリモル／ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）を超えると概して糖尿病に罹患しているとされる。慢性的にレベルが７ミリモル／ｌ（１２５ｍｇ／ｄｌ）を超えると臓器が損傷をうける可能性がある。

高脂血症とは、血中の脂質及び／又はリポタンパク質のいずれか又は全てが異常に上昇したレベルにある状態のことである。これが最も一般的な脂質異常症の形である。高脂血症は概して一次性及び二次性の亜型に分けられる。一次性高脂血症は概して遺伝的要因（例えば、受容体タンパク質の変異等）に起因するが、二次性高脂血症は他の根本的な原因、例えば糖尿病又は他の医学的状態により生じる。脂質及びリポタンパク質の異常は母集団で一般的であり、アテローム性動脈硬化症へのその影響から、循環器疾患に関する変更可能なリスク因子であるとみなされる。

従って、本明細書に記載の本発明のさらなる治療方法及び用途において、本明細書に記載の組成物（すなわち、Ｌ−アラビノース及び１種以上のポリフェノール化合物の供給源、例えばブドウ搾りかす抽出物）を、高血糖症及び／又は高脂血症が治療又は予防されるような有効量で投与する。有効量とは、高血糖症及び／又は高脂血症を治療又は予防する、すなわち治療効果を得るのに効果的な量であると理解される。有効量には、上記の用量、投与量又は投与レジメンのいずれもが含まれ、それぞれはＬ−アラビノース及び１種以上のポリフェノール化合物の供給源の量に関する。

本発明の組成物は、Ｌ−アラビノース及び１種以上のポリフェノール化合物の供給源、例えばブドウ搾りかす抽出物を任意で本明細書に記載のその他の原料の１種以上、例えば食物繊維、ビタミン、ミネラル及び／又は他の生物学的に活性な物質の追加の供給源と適切な量で組み合わせて所望の量の各成分を有する組成物を得ることで調製し得る。

特定の実施形態において、Ｌ−アラビノース及び１種以上のポリフェノール化合物の供給源（例えば、ブドウ搾りかす抽出物）及び任意の本明細書に記載の追加の原料の１種以上の混合物を、Ｌ−アラビノース及び１種以上のポリフェノール化合物の供給源（例えば、ブドウ搾りかす抽出物）及び任意の本明細書に記載の追加の原料の１種以上を混合することで調製する。そのような方法は当該分野で周知であり、例えば食品産業で既知の方法、例えば健康食品バー等の調製で用いられるものである。この工程は成形ステップを更に含み得て、混合物を成型、圧縮、噴霧乾燥又は別の形である形状、例えば、バー、球体、ペレット又はクラスタ（例えば、朝食用シリアル等で見られるタイプのクラスタ）に、好ましくは、ヒト又は本明細書に記載のタイプの他の哺乳動物による経口摂取に適した寸法で形成する。

ヒトでの利用及び治療に有用であることに加えて、本発明は、同様に高血糖及び／又は脂質レベル、肥満並びに体重増加に悩まされることがある広範な哺乳動物においても有用である。そのような哺乳動物には、ヒト以外の例えば動物園にいる霊長類の動物（例えば、類人猿、サル及びキツネザル）、愛玩用動物、例えばネコ又はイヌ、使役及びスポーツ用動物、例えばイヌ、ウマ及びポニー、家畜、例えばブタ、ヒツジ、ヤギ、シカ、去勢雄牛及び畜牛並びに実験用動物、例えば齧歯類（例えば、ウサギ、ラット、マウス、ハムスター、アレチネズミ又はモルモット）が含まれる。

本明細書に記載の組成物は、被験体の体重を管理、例えば低減する方法で使用し得る。そのような方法は、治療可能な障害を緩和又は治療できなくとも、被験体が健康的な体重（例えば、１８．５〜２４．９のＢＭＩ）を維持することを可能にし得て、あるいは体重過多の被験体（例えば、２５．０〜２９．９のＢＭＩを有する被験体）が体重を好ましくは健康的な体重まで減少させる（すなわち、その２５ＢＭＩを低下させる）又は他の状況で被験体において体重増加を低減、最小化、緩和若しくは予防することを可能にし得る。従って、特定の実施形態において、体重を低減する方法は、美容的（すなわち、非治療的）な方法である。

概して、組成物の適切な１日の用量は、所望の度合い又はタイプの体重管理を行うのに効果的な最低用量である組成物量になる。特定の実施形態において、上記の用量、投与量及び投与レジメンは被験体の体重を管理する方法に適したものになる。当業者ならば、適切な用量又は投与量が典型的には被験体によって異なること、また組成物投与開始時の被験体の食習慣及び健康状態の重症度等の因子に左右されることがわかる。例えば、健康的な体重を維持しようとする被験体が、体重を減少させようとする体重過多の被験体より少ない量の組成物を摂取する必要があることもある。高カロリーの食事を摂っている被験体は、より高用量の組成物を摂取する必要がある場合もある。体重を管理する方法は、他の慣用の減量手段、例えば身体活動及び／又は健康的若しくはより健康的な食事の増加と併用し得る。

ここで本発明を以下の非限定的な実施例だけを参照して詳述する。

実施例１−阻害性組成物
錠剤の形態の組成物を、以下の表１に挙げた成分から調製した。

ブドウ搾りかす抽出物は、約３３〜３５％質量／質量のタンニン含有量を有した。組成物は、約９３：７のＬ−アラビノース対ＧＭＥ比を有する。

４タイプの酵素アッセイを、表１で詳述したような錠剤形態の組成物のサンプルを使用して行った。

α−グルコシダーゼの阻害
この方法では、どのようにしてα−グルコシダーゼ活性の阻害を測定するかについて説明する。この測定は、水性媒体において行う。結果を、記載の実験条件下で１ｍｇのα−グルコシダーゼの活性を５０％阻害するのに必要な生成物のｍｇで表す。

サンプルを粉砕し、異なる濃度で溶解させた。阻害するための酵素反応は、α−グルコシダーゼ：４−ニトロ−フェニルＤ−グルコピラノシダーゼに特異的な発色基質の転換である。サンプルを酵素で加水分解すると色の変化（黄色）が観察され、４００ｎｍで測定可能であった。この反応の動態を分光光度法によりモニタし、次に酵素の最大反応速度をもとめ、続いて阻害率を計算した。阻害率対サンプル濃度を表す曲線から、１ｍｇのα−グルコシダーゼの活性を５０％阻害するのに必要な生成物量がもとめられる。

α−アミラーゼの阻害
この方法では、どのようにしてα−アミラーゼ活性の阻害を測定するかについて説明する。この測定は、水性媒体において行う。結果を、記載の実験条件下で１ｍｇのα−アミラーゼの活性を５０％阻害するのに必要な生成物のｍｇで表す。

サンプルを異なる濃度で溶解させた。阻害するための酵素反応は、α−アミラーゼ：２−クロロ，４−ニトロフェニルマルトトリオシドに特異的な発色基質の転換である。サンプルを酵素で加水分解すると色の変化（黄色）が観察され、４００ｎｍで測定可能であった。この反応の動態を分光光度法によりモニタし、次に酵素の最大反応速度をもとめ、続いて阻害率を計算した。阻害率対サンプル濃度を表す曲線から、１ｍｇのα−アミラーゼの活性を５０％阻害するのに必要な生成物量がもとめられる。

リパーゼ阻害方法
リパーゼ阻害アッセイを、米国特許出願公開第２００８／０３１７８２１号Ａ１に記載の方法に準拠して行った。簡単に説明すると、総反応量５０μｌには１３ｍＭのＴｒｉｓ １５０ｍＭのＮａＣｌ、１．３６ｍＭのＣａＣｌ₂バッファ（ｐＨ８．０）／ポジティブコントロール／様々な濃度の試験サンプル、０．３９６Ｕのリパーゼ酵素、５μｌの脱塩水及び０．１ｍＭの基質（４−メチルウンベリフェリルオレエート）が含まれた。プレートをかき混ぜ、蛍光変化を２５℃で２０分間にわたって励起３６０ｎｍ、発光４６０ｎｍでＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、ドイツ）を使用して測定した。全ての反応を６重で行った。コントロール反応を試験サンプルなしで行った。

トリプシン阻害方法
トリプシン阻害アッセイを、Ｃａｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９８８（Ｒｉｃｈａｒｄ ＪＰ Ｃａｎｎｅｌｌが編集した“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ”，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）に記載の方法に準拠して行った。簡単に説明すると、プレインキュベーション量には、０．４ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）／ポジティブコントロール／様々な濃度及び２１．６単位の酵素の試験溶液が含まれた。反応混合物を混合し、３７℃で３０分間にわたってプレインキュベートした。プレインキュベーションに続いて、基質（ＢＡＰＮＡ）を最終濃度３３３．３３μＭまで添加した。反応混合物を混合し、３７℃で３０分間にわたってインキュベートした。吸光度を４１０ｎｍでマイクロプレートリーダ（ＶｅｒｓａＭａｘ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ、米国）で測定した。コントロール反応を試験サンプルなしで行った。

実施例２：分析的アッセイ
表１に示した錠剤の組成をベースとしながらもＬ−アラビノース及びＧＭＥの比が異なる別の一連の組成物を実施例１と同じやり方で試験した。これらの組成物及び試験結果を以下の表２にフォーミュラＦ２、Ｆ３、Ｆ４及びＦ５としてまとめる。Ｌ−アラビノース（フォーミュラＡ）又はＧＭＥ（フォーミュラＧ）だけを含む比較用の錠剤も試験した。

結果を下の表２にまとめる。フォーミュラＦ１は、上の表１に示す錠剤の組成に対応する。

Claims (42)

1. ペントース及び１種以上のポリフェノール化合物を含む組成物。
2. 前記１種以上のポリフェノール化合物が、植物由来である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記１種以上の植物由来のポリフェノール化合物が、植物由来のタンニンである、請求項２に記載の組成物。
4. 前記植物由来のタンニンが、植物のヴィティス種由来である、請求項３に記載の組成物。
5. 前記植物由来のタンニンが、ブドウ搾りかす抽出物内に含まれる、請求項３又は４に記載の組成物。
6. 前記ペントースが、Ｌ−アラビノースである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記Ｌ−アラビノースが、植物のトウモロコシ由来である、請求項６に記載の組成物。
8. Ｌ−アラビノース及びブドウ搾りかす抽出物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記ブドウ搾りかす抽出物が、約２５〜約４０％質量／質量のタンニンを含む、請求項８に記載の組成物。
10. Ｌ−アラビノース対ブドウ搾りかす抽出物質量比が、約９５：５〜約４０：６０である、請求項８又は９に記載の組成物。
11. Ｌ−アラビノース対ブドウ搾りかす抽出物質量比が、約６０：４０〜約４０：６０である、請求項１０に記載の組成物。
12. 組成物の総質量を基準として、少なくとも約２０％質量／質量のＬ−アラビノース及び／又は少なくとも約２％質量／質量のブドウ搾りかす抽出物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 植物及び／又は非植物起源の食物繊維を更に含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
14. 前記食物繊維が、アベルモスクス種（app）由来である、請求項１３に記載の組成物。
15. 食材、食品サプリメント、飲料、飲料サプリメント、栄養補助食品、健康補助食品、代替食品、食品添加物、動物飼料又は飼料添加物である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物並びに医薬的に許容可能な担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤を含む医薬組成物。
17. 前記医薬的に許容可能な担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤が、バインダ、希釈剤、滑沢剤及びコーティング剤の１種以上から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 約５０％質量／質量以下の医薬的に許容可能な担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 経口製剤の形態である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
20. 前記経口製剤が、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、サシェ又はシェイクである、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. α−グルコシダーゼ、α−アミラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼの１種以上から選択される酵素を阻害するのに使用するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. 酵素を、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、α−グルコシダーゼ、α−アミラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼの１種以上から選択される前記酵素を阻害するためのｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。
23. 酵素を、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、α−グルコシダーゼ、α−アミラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼの１種以上から選択される前記酵素を阻害するためのｉｎ ｖｉｖｏの方法。
24. 有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において血糖及び／又は脂質レベルを管理、例えば低減する方法。
25. 有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体においてグルコース及び／又は脂質吸収を管理、例えば低減する方法。
26. 前記グルコース吸収及び／又は血糖レベルの管理又は低減が、α−グルコシダーゼ及びα−アミラーゼの活性の阻害により行われる、請求項２４又は２５に記載の方法。
27. 前記脂質吸収及び／又は脂質レベルの管理又は低減が、リパーゼの活性の阻害により行われる、請求項２４又は２５に記載の方法。
28. 有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含み、食事性タンパク質の消化及び吸収の管理若しくは低減が、プロテアーゼの活性の阻害により行われ並びに／又は食事性炭水化物の消化及び吸収の管理若しくは低減がα−グルコシダーゼ及びα−アミラーゼの活性の阻害により行われ並びに／又は食事性脂肪の消化及び吸収の管理若しくは低減が、リパーゼの活性の阻害により行われる、前記被験体において食事性タンパク質、炭水化物及び／又は脂肪の消化並びに食事性タンパク質、炭水化物及び／又は脂肪からのカロリー吸収を管理、例えば低減する方法。
29. 前記組成物を、前記被験体に食事の約１５〜約６０分前又は後に投与する、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 被験体においてグルコース及び／又は脂質吸収の管理、例えば低減で使用するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
31. 被験体において血糖及び／又は脂質レベルの管理、例えば低減で使用するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
32. 被験体において食事性タンパク質、炭水化物及び／又は脂肪の消化並びに食事性タンパク質、炭水化物及び／又は脂肪からのカロリー吸収の管理、例えば低減で使用するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
33. 有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体の体重を低減する非治療的な方法。
34. 被験体の体重の治療的低減で使用するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
35. 有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において食事性脂肪、炭水化物及び／又はタンパク質からのカロリー吸収を低減する方法。
36. 被験体において食事性脂肪、炭水化物及び／又はタンパク質からのカロリー吸収の低減で使用するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
37. 有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において肥満及び／又はメタボリックシンドロームを治療又は予防する方法。
38. 有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、前記被験体において高血糖症及び／又は高脂血症を治療又は予防する方法。
39. 被験体において肥満及び／又はメタボリックシンドロームの治療又は予防で使用するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
40. 被験体において高血糖症及び／又は高脂血症の治療又は予防で使用するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
41. 被験体においてグルコース及び／若しくは脂質吸収を管理、例えば低減するための又は被験体において血糖及び／若しくは脂質レベルを管理、例えば低減するための又は被験体において肥満及び／若しくはメタボリックシンドロームを治療若しくは予防するための又は被験体において高血糖症及び／若しくは高脂血症を治療若しくは予防するための薬物の製造における請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
42. 被験体において食事性タンパク質、炭水化物及び／又は脂肪の消化並びに食事性タンパク質、炭水化物及び／又は脂肪からのカロリー吸収を管理、例えば低減するための薬物の製造における請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。