ES2927890T3 - Métodos para tratar la desregulación del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-kappaB) en un huésped que lo necesita mediante el uso de composiciones de la membrana de la cáscara del huevo - Google Patents

Métodos para tratar la desregulación del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-kappaB) en un huésped que lo necesita mediante el uso de composiciones de la membrana de la cáscara del huevo Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de composiciones de membrana de cáscara de huevo para activar los niveles de factor nuclear potenciador de cadena ligera kappa de células B activadas ("NF-κB") en el intestino de un huésped que lo necesita y métodos para tratar afecciones relacionadas. a la desregulación de NF-KB. La presente invención proporciona un método para activar NF-κB en el intestino de un huésped que lo necesite. El método comprende administrar por vía oral una cantidad eficaz de una composición que consiste esencialmente en membrana de cáscara de huevo y/o aislados de membrana de cáscara de huevo y/o hidrolizados de membrana de cáscara de huevo para la activación de NF-κB en el huésped. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar la desregulación del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-kB) en un huésped que lo necesita mediante el uso de composiciones de la membrana de la cáscara del huevo
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de composiciones de la membrana de la cáscara del huevo para activar los niveles de factor nuclear potenciador de cadena ligera kappa de células B activadas ("NF-kB") en el intestino de un huésped que lo necesita y métodos para tratar afecciones relacionadas a la desregulación de NF-kB.
Antecedentes de la invención
La inflamación desempeña un papel fundamental en la defensa de un huésped de invasores infecciosos y en la reparación de tejidos que sigue a una lesión. Sin embargo, cuando la inflamación no se resuelve adecuadamente, puede tener efectos perjudiciales significativos dentro del cuerpo. Está bien aceptado que la inflamación crónica contribuye a la patogenia de incontables enfermedades. Este tipo de inflamación comúnmente conduce a la destrucción del tejido y/o insuficiencia orgánica y puede conducir a síntomas que pueden tener un impacto drástico en la calidad de vida de los afectados.
Cuando se produce una lesión en el tejido a través de medios físicos, químicos o biológicos, los fosfolípidos de las membranas celulares se metabolizan primero en ácido araquidónico, que además se metaboliza en prostaglandinas a través de las conocidas enzimas ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2). Las prostaglandinas resultantes producen principalmente los efectos externos bien reconocidos que se observan en el sitio de la lesión, que incluyen edema (hinchazón), eritema (enrojecimiento), fiebre localizada y dolor. Simultáneamente, las citocinas proinflamatorias, particularmente la interleucina 1 beta (IL-1p) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), son liberadas por las células locales y también por las células inmunitarias cuando llegan al lugar de la lesión. Estas citocinas proinflamatorias amplifican tanto el proceso inflamatorio como la cascada del dolor a través de mecanismos de retroalimentación, como se demuestra en el siguiente diagrama:
Figure imgf000002_0001
Los tratamientos para afecciones inflamatorias crónicas pueden dirigirse a cualquiera de un número de enzimas o receptores dentro de esta cascada. Por ejemplo, los corticosteroides suprimen la actividad de la fosfolipasa A2 , lo que retrasa la liberación de ácido araquidónico a partir de la conversión de los fosfolípidos dentro de la membrana celular, y la aspirina (ácido acetilsalicílico), uno de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) más ampliamente conocidos, inhibe deforma no selectiva e irreversible la ciclooxigenasa-1 (COX-1), una de las principales enzimas en la producción de prostaglandinas aguas abajo. Sin embargo, pocos tratamientos, por no decir ninguno, se dirigen específicamente al papel que desempeña el NF-kB en esta cascada inflamatoria.
NF-kB es una familia de complejos proteicos que se encuentra en el citoplasma de casi todos los tipos de células animales y las actividades de unión al ADN de esta familia de factores de transcripción se reportaron por primera vez en 1986. Una vez activado y translocado al núcleo, NF-kB controla la transcripción de múltiples genes implicados en responder rápidamente a estímulos celulares externos negativos o dañinos, como se demuestra en el siguiente diagrama:
Los anti enos bacterianos o vincos, diversas
Figure imgf000003_0001
Genes objetivo del NF-kB e
NF-kB activo es una proteína heterodimérica las cuales consisten de un monómero p50 con un monómero RelA (p50/RelA) o un monómero p52 con un monómero RelB (p52/RelB). Las proteínas Rel (RelA y RelB) son un dominio de unión al ADN altamente conservado (de especie a especie) conocido como dominio de homología Rel (RHD) que también contiene dominios de activación de la transcripción (TAD) que les permiten activar la expresión del gen objetivo. Los monómeros p50 y p52 se conocen como proteínas NF-kB y consisten principalmente en repeticiones de anquirina con dos residuos de serina N-terminal. También contienen el dominio RHD, sin embargo, carecen de los TAD que se encuentran en las proteínas Rel y, por lo tanto, no pueden activar la expresión génica ni en su forma monomérica ni en su forma homodimérica (p50/p50 o p52/p52). Deben acoplarse con una proteína Rel para activar las secuencias de ADN conocidas colectivamente como sitios KB.
Antes de la activación, el heterodímero p50/RelA existe en el citoplasma como un complejo inactivo en el que se liga aun inhibidor de KB conocido como kBa, y el heterodímero p52/RelB existe como un heterodímero p100/RelB inactivo en el citoplasma. Hay dos trayectorias bien aceptadas para la activación de NF-kB, la trayectoria canónica o clásica y la trayectoria no canónica o alternativa. En la trayectoria canónica, kBa es fosforilado en serie por un inhibidor de la quinasa kB (IKK-a), que se dirige a kBa para la ubiquitinación y eventual destrucción en el proteasoma. En la trayectoria no canónica, p100, que funciona como un inhibidor de kB (IkB), es fosforilado en serie por un inhibidor de la quinasa kB (IKK-I3) y se degrada parcialmente a la proteína p52 activa. Estas quinasas IkB (IKK-a e IKK-p) existen en forma trimérica en el citoplasma en lo que se conoce como el complejo IKK. Las IKK se acoplan con el modulador esencial de la proteína de andamiaje regulador NF-kB (NEMO) para evitar la activación continua de NF-kB. En cualquier trayectoria (canónica o no canónica), el complejo IKK se activa cuando las moléculas de señalización se unen a los receptores de la superficie celular. Los antígenos bacterianos o víricos, diversas citocinas (por ejemplo, IL-1p, TNF-a, etc.), el estrés oxidativo, la irradiación ultravioleta y los radicales libres son sólo algunos de los estímulos conocidos que desencadenan la activación de una u otra de las trayectorias del NF-kB, ya sea a través de la unión directa a estos receptores de la superficie celular o al provocar la formación de otras moléculas de señalización que luego se unen a los receptores.
NF-kB se investigó inicialmente por su papel fundamental en la regulación de la respuesta inmunitaria a la infección. Sin embargo, en las décadas posteriores a su descubrimiento, la desregulación de NF-kB se asoció con numerosas enfermedades inflamatorias clásicas tales como sepsis, asma, artritis reumatoide (AR) y enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Curiosamente, una serie de enfermedades que no son obviamente de naturaleza inflamatoria también se asocian con la desregulación de NF-KB, lo que incluye la aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la diabetes y diversos tipos de cáncer.
En general, la desregulación de NF-kB implicada en la patología de la enfermedad es la de sobreactivación, activación inapropiada o activación crónica. En una enfermedad inflamatoria clásica como el asma, los irritantes de las vías respiratorias que solo irritan levemente las vías respiratorias normales provocan una inflamación grave en las vías respiratorias asmáticas (es decir, sobreactivación). En las enfermedades inflamatorias del intestino, tales como la enfermedad de Crohn o la intolerancia al gluten, los componentes de la dieta de una persona que no son irritantes para un intestino normal, causan una inflamación aguda que puede conducir a un daño intestinal grave (es decir, una activación inadecuada). O, en el caso de la artritis reumatoide, el cuerpo de un paciente con AR se sensibiliza a los fragmentos de cartílago degradado (es decir, glicosaminoglicanos, colágeno de tipo II, etc.), lo que conduce a una reacción autoinmune al propio cartílago que, en última instancia, conduce a una degradación adicional y grave del cartílago (es decir, una activación crónica). Lógicamente, para tratar estas enfermedades se buscaría desactivar o inhibir el NF-kB de alguna manera para restaurar su correcta regulación.
Los solicitantes descubrieron sorprendentemente que la activación de NF-kB en el intestino de un huésped tiene un efecto positivo en muchas enfermedades y afecciones, así como también tratar la desregulación de NF-kB. Sin estar ligado a ninguna teoría, los solicitantes creen que la activación de NF-kB en el intestino de un huésped da como resultado una disminución o desactivación sistémica de NF-kB en el huésped.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una composición para el uso definido en las reivindicaciones 1-3.
La descripción describe un método para activar el NF-kB en el intestino de un huésped que lo necesita. El método comprende la administración oral de una cantidad efectiva de una composición que consiste esencialmente en la membrana de la cáscara del huevo, y/o aislados de la membrana de la cáscara del huevo y/o hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo al huésped.
La descripción también describe un método para disminuir sistémicamente el NF-kB en un huésped que lo necesita. El método comprende la administración oral de una cantidad efectiva de una composición que consiste esencialmente en la membrana de la cáscara del huevo, y/o aislados de la membrana de la cáscara del huevo y/o hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo al huésped.
El huésped que lo necesita puede padecer una enfermedad o afección pulmonar. La enfermedad o afección pulmonar se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, enfisema, fibrosis quística, edema pulmonar, sarcoidosis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumoconiosis, hipertensión pulmonar, neumonitis por hipersensibilidad y alergias.
La enfermedad o afección pulmonar también se selecciona del grupo que consiste en congestión pulmonar periódica leve; tos periódica leve; congestión sinusal periódica leve; estornudos periódicos; o inflamación pulmonar periódica leve.
El huésped que lo necesita puede padecer una enfermedad o afección que afecte al cerebro o al sistema nervioso. La enfermedad o afección que afecta al cerebro o al sistema nervioso se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, fibromialgia, ataque isquémico temporal, vasculitis, edema cerebral, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, epilepsia y neurodegeneración.
La enfermedad o afección que afecta al cerebro o al sistema nervioso también se selecciona del grupo que consiste en olvidos periódicos; hormigueos nerviosos periódicos leves o sensaciones fantasmas; o espasmos musculares periódicos leves.
El huésped que lo necesita también puede padecer una enfermedad o afección cardiovascular. La enfermedad o afección cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, cardiomiopatía, síndrome de Marfan, pericarditis, enfermedad de las válvulas cardíacas, enfermedad cardíaca reumática, enfermedad arterial periférica, trombosis venosa, enfermedad cardíaca inflamatoria, hipertensión, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia.
La enfermedad o afección cardiovascular también se selecciona del grupo que consiste en inflamación vascular leve; presión arterial levemente elevada; colesterol levemente elevado; o triglicéridos levemente elevados.
En el método descrito en la presente descripción, el huésped que lo necesita es también un huésped que padece una enfermedad o afección del sistema gastrointestinal. La enfermedad o afección del sistema gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, gastritis, diverticulitis, síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia, úlcera péptica y úlcera duodenal.
La enfermedad o afección del sistema gastrointestinal también se selecciona del grupo que consiste en diarrea periódica leve; estreñimiento periódico leve; calambres o dolores estomacales periódicos leves; inflamación estomacal leve; inflamación intestinal leve; o inflamación del colon leve.
El huésped que lo necesita también puede padecer cáncer. El cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia, linfoma, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de ovario y cáncer de tiroides.
El huésped que lo necesita también puede padecer una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis, nefritis, dermatitis, conjuntivitis y gingivitis.
El método descrito en la presente descripción puede comprender además la coadministración de un agente antiinflamatorio a dicho huésped.
El agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en un corticoesteroide inhalado; un corticoesteroide oral; un fármaco antiinflamatorio no esteroideo; un ácido graso poliinsaturado omega-3 u omega-6; especies de Boswellia o extracto de Boswellia; cúrcuma o extracto de cúrcuma; curcumina o curcuminoides; corteza de sauce blanco o extracto de corteza de sauce blanco; enzimas proteolíticas; colágeno o hidrolizados de colágeno; extracto de corteza de pino; una vitamina o precursor vitamínico; y un mineral.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Esta figura ejemplifica la actividad de NF-kB in vitro de hidrolizados de fermentación y enzimáticos de la membrana de la cáscara del huevo en células mononucleares de sangre periférica humana.
Figura 2: Esta figura ejemplifica la actividad de NF-kB in vitro de hidrolizados de fermentación, enzimáticos y químicos de la membrana de la cáscara del huevo en la línea celular de monocitos THP-1 humanos.
Figura 3: Esta figura ejemplifica las mediciones del calibre de la hinchazón del tobillo desde el día 9 hasta el día 17 en la artritis inducida por colágeno en ratas de control sin exposición previa, de control con artritis, tratadas con metotrexato y tratadas con NEM.
Descripción detallada de la invención
La presente descripción describe métodos para activar NF-kB en el intestino de un huésped que lo necesita. La presente descripción también describe métodos para desactivar sistémicamente NF-kB en un huésped que lo necesita. Los métodos comprenden la administración oral de una cantidad efectiva de una composición que consiste esencialmente en la membrana de la cáscara del huevo, y/o aislados de la membrana de la cáscara del huevo y/o hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo al huésped.
Por "activar" se entiende que el NF-kB endógeno que está presente en las células del huésped se activa, es decir, entra en acción por la respuesta inmunitaria provocada en el intestino del huésped en respuesta a la composición de la membrana de la cáscara del huevo. Como resultado de dicha activación, aumentan los niveles de NF-kB activo en el intestino del huésped.
Por “desactivar sistémicamente” se entiende que la cantidad de NF-kB activo disminuye en el cuerpo del huésped que lo necesita. El "cuerpo" abarca todas las partes del cuerpo físico del huésped. El cuerpo incluye las extremidades, los sistemas de órganos, el cerebro, la piel y el sistema esquelético del huésped.
Por "el intestino" se entiende el canal alimentario en su totalidad. Por ejemplo, el intestino incluye todas las partes del intestino del huésped desde el píloro hasta el ano. El intestino también incluye el intestino anterior, el intestino medio y el intestino posterior del huésped. Esto incluye, por ejemplo, el estómago, el intestino grueso y el intestino delgado. En una modalidad preferida, la activación de NF-kB se produce en el intestino delgado y grueso.
Por "un huésped que lo necesita" se entiende cualquier huésped que pueda beneficiarse de la desactivación sistémica de NF-kB. El huésped es cualquier mamífero, anfibio, reptil, pez o ave. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos, animales domésticos y animales de granja. Los animales domésticos incluyen, por ejemplo, gatos y perros. Los animales de granja incluyen, por ejemplo, vacas, caballos, cerdos, pollos y ovejas. Los anfibios incluyen cualquier anfibio lo que incluye, por ejemplo, ranas, sapos, salamandras y tritones. Los reptiles incluyen cualquier reptil lo que incluye, por ejemplo, serpientes, lagartijas y tortugas. El pescado incluye cualquier pescado, lo que incluye los pescados de agua dulce y salada. Las aves incluyen cualquier ave.
La desactivación de NF-kB se produce en cualquier parte del cuerpo del huésped. Por ejemplo, la desactivación de NF-kB se produce en los pulmones, el cerebro, el corazón o el intestino. En una modalidad preferida, la desactivación de NF-kB se produce sistémicamente en el huésped.
Ejemplos de "un huésped que lo necesita incluye un huésped que padece una enfermedad o afección pulmonar, una enfermedad o afección que afecta el cerebro o el sistema nervioso, una enfermedad o afección cardiovascular, una enfermedad o afección del sistema gastrointestinal, cáncer, otras enfermedades y afecciones o una condición en la que está presente la desregulación de NF-kB.
La enfermedad o afección pulmonar puede ser cualquier enfermedad o afección pulmonar. Por ejemplo, la enfermedad o afección pulmonar se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, enfisema, fibrosis quística, edema pulmonar, sarcoidosis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumoconiosis, hipertensión pulmonar, neumonitis por hipersensibilidad y alergias. Además, la enfermedad o afección pulmonar también se selecciona del grupo que consiste en congestión pulmonar periódica leve; tos periódica leve; congestión sinusal periódica leve; estornudos periódicos; o inflamación pulmonar periódica leve.
La enfermedad o afección que afecta al cerebro o al sistema nervioso puede ser cualquier enfermedad o afección que afecte al cerebro o al sistema nervioso. Por ejemplo, la enfermedad o afección que afecta al cerebro o al sistema nervioso se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, fibromialgia, ataque isquémico temporal, vasculitis, edema cerebral, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, epilepsia y neurodegeneración.
La enfermedad o afección que afecta al cerebro o al sistema nervioso también se selecciona del grupo que consiste en olvidos periódicos; hormigueos nerviosos periódicos leves o sensaciones fantasmas; o espasmos musculares periódicos leves.
La enfermedad o afección cardiovascular puede ser cualquier enfermedad o afección que afecte al sistema cardiovascular. Por ejemplo, la enfermedad o afección cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, cardiomiopatía, síndrome de Marfan, pericarditis, enfermedad de las válvulas cardíacas, enfermedad cardíaca reumática, enfermedad arterial periférica, trombosis venosa, enfermedad cardíaca inflamatoria, hipertensión, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia. La enfermedad o afección cardiovascular también se selecciona del grupo que consiste en inflamación vascular leve; presión arterial levemente elevada; colesterol levemente elevado; o triglicéridos levemente elevados.
La enfermedad o afección del sistema gastrointestinal puede ser cualquier enfermedad o afección que afecte al sistema gastrointestinal del huésped. Por ejemplo, la enfermedad o afección del sistema gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, gastritis, diverticulitis, síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia, úlcera péptica y úlcera duodenal. La enfermedad o afección del sistema gastrointestinal también se selecciona del grupo que consiste en diarrea periódica leve; estreñimiento periódico leve; calambres o dolores estomacales periódicos leves; inflamación estomacal leve; inflamación intestinal leve; o inflamación del colon leve.
El cáncer puede ser cualquier forma de cáncer. Por ejemplo, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia, linfoma, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de ovario y cáncer de tiroides.
Otras enfermedades incluyen cualquier enfermedad que podría beneficiarse de la activación de NF-kB en el intestino. Por ejemplo, otras enfermedades se seleccionan del grupo que consiste en esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis, nefritis, dermatitis, conjuntivitis y gingivitis.
Las enfermedades y afecciones en las que está presente la desregulación de NF-kB incluyen cualquier enfermedad o afección en la que uno de los factores que contribuyen es la desregulación de NF-kB. Por ejemplo, esto incluye una enfermedad o afección en la que la desregulación de NF-kB desempeña un papel en la etiología y/o patología de la enfermedad, y se refiere a un estado de enfermedad en el que NF-kB se activa anormalmente (ya sea sobreactivado, inapropiadamente activado, o crónicamente activado) a nivel celular, ya sea local o sistémicamente, y que contribuye al desarrollo y/o progresión del estado de enfermedad ya sea directa o indirectamente al afectar otros sistemas del cuerpo.
Adicionalmente, NF-kB anormalmente activado se refiere a un huésped que tiene niveles celulares de NF-kB no inhibidos o activos que son elevados en comparación con un huésped normal respectivo de la misma especie dentro del mismo tipo de células que tiene el mismo género, peso, altura y/o edad que el huésped tratado. Este efecto comúnmente se produce a través de la activación subsecuente de NF-kB del sistema inmunológico del huésped que conduce a una respuesta inflamatoria crónica anormal. En el caso del asma, esta inflamación se produce en los pulmones. En el caso de la enfermedad de Alzheimer esta inflamación se produce en el tejido cerebral. En el caso de la artritis, esta inflamación se produce en los tejidos de la articulación (por ejemplo, tendones, ligamentos, membrana sinovial, cartílago articular, etc.). En el caso de las enfermedades cardiovasculares, esta inflamación se produce en el tejido del corazón o en las paredes de los vasos sanguíneos. En el caso de la diabetes, esta inflamación se produce en el páncreas. En el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), esta inflamación se produce en varias localizaciones dentro del tracto intestinal en dependencia del tipo específico de EII (por ejemplo, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable (SII), colitis ulcerosa, etc.). En el caso de la esclerosis múltiple, esta inflamación se produce en los tejidos nerviosos y musculares.
El huésped que lo necesita puede estar en un estado de "pre-enfermedad". Por ejemplo, en un estado de pre­ enfermedad, la desregulación de NF-kB puede producirse en la etapa más temprana, pero no hay síntomas clínicos de enfermedad, o son insuficientes, que puedan permitir el diagnóstico de dicha enfermedad, y el sujeto, de cualquier otra manera, se consideraría 'sano'. Aunque el sujeto se considera 'sano', se beneficiaría de la administración de una composición que es objeto de esta invención y dicho tratamiento podría incluso evitar que el sujeto alcance un estado de enfermedad. Por lo tanto, en una modalidad, el huésped que lo necesita es un huésped 'sano'.
Administración
De acuerdo con la invención, la composición definida en la reivindicación 1 se administra por vía oral al huésped que la necesita. La administración oral incluye la administración por la boca en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, las formas adecuadas incluyen píldoras, tabletas, cápsulas, polvos, gomitas, pastillas y elixires. La composición también se administra por vía oral como ingrediente en alimentos, suplementos dietéticos o productos farmacéuticos.
Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica puede prever otros formatos de suministro oral, que se pretenden abarcar dentro del alcance de la presente invención.
Cantidad efectiva
Por "cantidad eficaz" se entiende cualquier cantidad que active eficazmente el NF-kB en el intestino del huésped que lo necesita. Esta cantidad se determina al tener en cuenta el peso corporal del huésped. En una modalidad preferida, la dosis diaria de la composición consiste esencialmente en la membrana de la cáscara del huevo, y/o aislados de la membrana de la cáscara del huevo y/o hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo es de alrededor de 500 mg por día para un ser humano de tamaño promedio (por ejemplo, 132 libras o 60 kg). Para huéspedes más pequeños, tales como los caninos o felinos, la dosis diaria de la composición es de 15 mg/kg (6,8 mg/lb.). Para huéspedes más grandes, tales como un caballo, la dosis diaria de la composición es de 5 mg/kg (2,3 mg/lb.).
La dosis diaria se administra de una sola vez o en 2 o más dosis más pequeñas que suman la dosis diaria aproximada para el huésped. Por ejemplo, una dosis de alrededor de 500 mg/día puede tomarse como alrededor de 250 mg por la mañana y 250 mg por la noche. También se contemplan formulaciones de liberación sostenida.
Composiciones de la invención
Las composiciones para uso de acuerdo con la invención consisten esencialmente en la membrana de la cáscara del huevo de origen natural e hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo.
El material de la membrana de la cáscara del huevo se obtiene mediante métodos que, preferentemente, incluyen la etapa de separar la membrana de la cáscara del huevo de la yema, la clara y la cáscara del huevo antes de las etapas subsecuentes de procesamiento y aislamiento. La membrana de la cáscara de huevo y los hidrolizados de la membrana de la cáscara de huevo están preferentemente libres de cualquier componente embrionario o trazas del mismo, por ejemplo, tejido animal, sangre o componentes de fluidos corporales, que son perjudiciales o no deseados para el uso contemplado de los productos o combinaciones de productos.
Típicamente, la fuente de la membrana de la cáscara del huevo será de los huevos de gallina agrietados, donde la membrana de la cáscara del huevo está todavía unida a la cáscara del huevo. La membrana de la cáscara de huevo puede separarse de la cáscara de huevo de cualquier manera conveniente. Preferentemente, la membrana de la cáscara de huevo se separa de la cáscara de huevo en ausencia de cualquier sustancia no deseada que permanezca en el material de origen. Las sustancias no deseadas incluyen principalmente el carbonato de calcio de la cáscara de huevo residual. Sin embargo, pequeñas cantidades de esta fuente de calcio pueden ser beneficiosas en determinadas aplicaciones, por ejemplo, suplementos dietéticos.
Los métodos para separar la membrana de la cáscara del huevo pueden incluir una forma puramente mecánica como, por ejemplo, enrollar y tirar de las membranas para separarlas de las cáscaras lavadas después de eliminar la yema y la albúmina de los huevos frescos o sin cocer. También se contemplan métodos mecánicos para separar las membranas de la cáscara de los huevos cocidos.
También puede usarse una combinación de medios mecánicos y químicos para separar la membrana de la cáscara del huevo, tales como agitar cáscaras de huevo picadas gruesas que contienen las membranas adheridas en presencia de un ácido diluido hasta que la membrana se separe de la cáscara y separar las membranas liberadas de las cáscaras. Patente de Estados Unidos núm. 3,194,732 a Neuhauser proporciona una discusión más detallada de los métodos para separar la membrana de la cáscara del huevo.
El método también incluye preferentemente el secado de la membrana de la cáscara del huevo separada para producir láminas de la membrana de la cáscara del huevo de diversas dimensiones y subsecuentemente moler o triturar las láminas de la membrana de la cáscara del huevo para producir un polvo de la membrana de la cáscara del huevo con un tamaño de partícula entre 50-500 micras. La pulverización se logra mediante el uso de procedimientos estándar de trituración, molienda o pulverización para tratar las láminas de membrana de la cáscara de huevo que contienen aproximadamente un 10 % de humedad o menos. El dimensionamiento se realiza mediante el uso de una serie de cribas.
En una modalidad preferida, la membrana de la cáscara del huevo en polvo se somete a una hidrólisis química o enzimática. La suspensión resultante típicamente contiene una fracción soluble que contiene predominantemente proteínas o péptidos más pequeños y otras fracciones solubles en agua y una fracción insoluble que contiene predominantemente proteínas de alto peso molecular y otras fracciones insolubles. La hidrólisis química de la membrana de la cáscara de huevo puede lograrse mediante el uso de ácidos minerales, ácidos orgánicos, bases minerales, bases orgánicas, catalizadores metálicos, aminoácidos, agentes reductores, agentes oxidantes o cualquier otro producto químico que catalice la hidrólisis o solubilice el material de alguna manera. La hidrólisis enzimática de la membrana de la cáscara de huevo puede lograrse mediante el uso de enzimas de origen vegetal o animal o de microorganismos tales como bacterias o levaduras. Los tipos de enzimas que pueden usarse en la hidrólisis son: proteasas, colagenasas, elastasas, hidrolasas, liasas, ligasas o cualquier otra enzima que catalice la hidrólisis o solubilice el material de alguna manera.
En otra modalidad, la membrana de la cáscara del huevo en polvo se somete a fermentación con un inóculo vivo. El inóculo comprende microorganismos vivos tales como bacterias, levaduras, hongos o sus combinaciones. Algunos ejemplos de especies de microorganismos son: Bacillus subtilis, Bacillus licheniformis, Bacillus stearothermophilus, Streptomyces griseus, Serratia marcescens, Rhizopus niveus, Rhizopus oryzae, Penicillium duponti, Aspergillus oryzae, Aspergillus niger, Aspergillus melleus, Aspergillus sojae, Aspergillus saitoi, Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces fragilis, etc. La suspensión resultante típicamente contiene una fracción soluble que contiene predominantemente proteínas o péptidos más pequeños y otras fracciones solubles en agua y una fracción insoluble que contiene predominantemente proteínas de alto peso molecular y otras fracciones insolubles. Se prefiere que los aislados de la membrana de la cáscara del huevo y los hidrolizados se preparen sin alterar sustancialmente el material natural que se encuentra en la membrana de la cáscara del huevo.
Los materiales que se encuentran en la membrana de la cáscara de huevo son de origen natural, es decir, no se alteran sustancialmente como resultado de los procesos usados para preparar los hidrolizados.
Con la terminología "material natural", "material de origen natural" o "material activo de origen natural" derivado de la membrana de la cáscara de huevo se pretende que el material derivado de la membrana de la cáscara de huevo contenga una cantidad significativa de al menos un ingrediente o componente de la membrana de la cáscara de huevo que está sustancialmente sin alterar con respecto a la membrana de la cáscara de huevo sin tratar o sin procesar, en términos de su función como ingrediente útil para aplicaciones terapéuticas. Por sustancialmente sin alterar se entiende que el(los) ingrediente(s) o componente(s) seleccionado(s) o deseado(s) retiene(n) sustancialmente sus características físicas y no se descompone(n), digiere(n) o escinde(n) significativamente. Sin embargo, otros componentes o ingredientes pueden alterarse en determinados aislados o hidrolizados. Por ejemplo, los hidrolizados preparados mediante tratamiento enzimático pueden resultar en que las proteínas de origen natural se digieran al menos parcialmente. Preferentemente, la mayoría de los ingredientes de origen natural que se encuentran en la membrana de la cáscara del huevo están sustancialmente sin alterar y, con mayor preferencia, sustancialmente todos los ingredientes de origen natural están sustancialmente sin alterar. Aunque las características físicas de los componentes individuales de la membrana de la cáscara de huevo permanecen sustancialmente sin alterar, la composición global o las cantidades de los diferentes componentes pueden alterarse en dependencia de la composición deseada para un aislado o hidrolizado particular.
Las composiciones pueden incluir la membrana de la cáscara del huevo procesada mecánicamente, tal como láminas o polvo, e hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo. Los hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo pueden estar en forma líquida, semisólida o sólida, por ejemplo, en forma de polvo parcialmente deshidratado que contiene cantidades variables de líquido o humedad.
Aunque la presente invención se dirige a la membrana de la cáscara del huevo de gallina (es decir, Gallus gallos o Gallus domesticus), una persona con conocimientos ordinarios en la técnica podría prever el uso de cualquier otra la membrana de la cáscara del huevo de ave, tal como pato, ganso, avestruz, paloma, codorniz, etc. Además, en algunos ejemplos, la presente solicitud se ha descrito con referencia a un método para la hidrólisis enzimática de la membrana de la cáscara de huevo y la subsecuente extracción y purificación de sustancias de la membrana de la cáscara del huevo de origen natural. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente diversos métodos para la hidrólisis de la membrana de la cáscara de huevo. Dichos equivalentes se pretenden abarcar dentro del alcance de la presente invención.
La descripción también describe composiciones terapéuticas que incluyen la membrana de la cáscara del huevo en combinación con un portador o vehículo terapéuticamente aceptable. Se pretende que un portador terapéuticamente aceptable sea cualquier material que no interfiera con el(los) efecto(s) terapéutico(s) de la invención, pero que pueda servir para suministrar la composición terapéutica por vía oral. Puede incluir excipientes y/o aglutinantes farmacéuticos típicos tales como carbonato de calcio, celulosa microcristalina, sílice, almidón, manitol, fructosa, sacarosa, sorbitol, ácido cítrico, alginato, fosfato de calcio, gelatina, glicerina, pectina, hipromelosa, estearato de magnesio, polietilenglicol, metilparabeno, etc.
Una composición que contiene tanto (a) la membrana de la cáscara del huevo, como hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo y (b) un agente antiinflamatorio también se contempla en la invención.
Por "agente antiinflamatorio" se entiende cualquier compuesto que se conoce para proporcionar un efecto antiinflamatorio en un huésped. Por ejemplo, el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en un corticoesteroide inhalado; un corticoesteroide oral; un fármaco antiinflamatorio no esteroideo; un ácido graso poliinsaturado omega-3 u omega-6; especies de Boswellia o extracto de Boswellia; cúrcuma o extracto de cúrcuma; curcumina o curcuminoides; corteza de sauce blanco o extracto de corteza de sauce blanco; enzimas proteolíticas; colágeno o hidrolizados de colágeno; extracto de corteza de pino; una vitamina o precursor de vitamina; y un mineral.
Una composición que contiene tanto (a) la membrana de la cáscara del huevo como hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo; y (b) un probiótico, prebiótico y/o una de sus combinaciones también se contempla mediante la invención. Una composición que contiene tanto (a) la membrana de la cáscara del huevo como hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo; y (b) enzimas digestivas, L-glutamina o fibra también se contemplan mediante la invención. Dichas composiciones son útiles para mejorar la salud intestinal o en el tratamiento de enfermedades o afecciones, que incluyen las del intestino.
Una composición que contiene tanto: (a) la membrana de la cáscara del huevo como hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo; y (b) canela, o picolinato de cromo, o gimnema sylvestre, o ácido alfa lipoico, o extracto de frijol blanco también se contempla mediante la invención. Dichas composiciones son útiles en el control de la glucosa en sangre.
Una composición que contiene tanto: (a) la membrana de la cáscara del huevo como hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo; y (b) niacina, o ácidos grasos poliinsaturados omega-3 u omega-6, o coenzima Q10 o tocotrienol también se contemplan. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones que incluyen enfermedades cardiovasculares o condiciones para mejorar la salud cardiovascular.
Una composición que contiene tanto: (a) la membrana de la cáscara del huevo como hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo; y B) Ginkgo biloba, o vitamina D también se contemplan. Dichas composiciones son útiles para mejorar la salud del cerebro y tratar enfermedades o afecciones del cerebro y del sistema nervioso.
Una composición que contiene tanto: (a) la membrana de la cáscara del huevo, como hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo; y (b) antioxidantes que incluyen, por ejemplo, quercitina, extracto de corteza de pino y extracto de té verde también se contemplan. Dichas composiciones son útiles para tratar el cáncer y/o los síntomas asociados con el cáncer y/o proporcionar soporte inmunitario.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitativos se llevan a cabo para ilustrar diversas modalidades de la invención:
Ejemplo 1: Preparación de láminas y polvo de la membrana de la cáscara del huevo
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la preparación de láminas y polvo de la membrana de la cáscara del huevo. Las cáscaras de huevo de gallina con las membranas de la cáscara del huevo adheridas se obtuvieron de una instalación de rotura de huevos. Primero, la membrana de la cáscara del huevo se separó de la cáscara. Se recogieron láminas de la membrana de la cáscara del huevo y se secaron inmediatamente hasta un contenido de humedad de menos del 10 %. La pulverización de las láminas de la membrana de la cáscara del huevo seca se logró mediante el uso de procedimientos estándar de molido o pulverización. Subsecuentemente, el polvo se dimensionó mediante el cribado del polvo pulverizado a través de una serie de cribas calibradas para producir un intervalo de tamaño de partícula de 50-500 micras.
Ejemplo 2: Preparación de hidrolizado de la membrana de la cáscara del huevo mediante fermentación
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la preparación de un hidrolizado de la membrana de la cáscara del huevo mediante la utilización de un proceso de fermentación. El polvo de la membrana de la cáscara del huevo preparado como en el Ejemplo 1 se colocó en una solución de agua que contiene un inóculo comprendido por bacterias y levaduras. Esta suspensión se dejó fermentar durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente (~25 °C). La suspensión se filtró para eliminar cualquier partícula de polvo de la membrana de la cáscara del huevo sin digerir. El hidrolizado de fermentación (líquido filtrado) se almacenó refrigerado o congelado cuando no se usó inmediatamente y se denominó ESM-FH.
Ejemplo 3: Preparación de hidrolizado de la membrana de la cáscara del huevo mediante hidrólisis enzimática
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la preparación de un hidrolizado de la membrana de la cáscara del huevo mediante la utilización de una digestión enzimática. El polvo de la membrana de la cáscara del huevo preparado como en el Ejemplo 1 se colocó en una solución tamponada (pH ~9) que contiene proteasa alcalina purificada de Bacilo licheniformis en una relación de 1:10a polvo de membrana (p/p). Esta suspensión se dejó agitar hasta durante 5 días a ~55 °C. Se dejó enfriar la suspensión y se filtró para eliminar cualquier partícula de polvo de la membrana de la cáscara del huevo sin digerir. El hidrolizado enzimático (líquido filtrado) se almacenó refrigerado o congelado cuando no se usó inmediatamente y se denominó ESM-EH.
Ejemplo 4: Preparación de hidrolizado de la membrana de la cáscara del huevo mediante hidrólisis química
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la preparación de un hidrolizado de la membrana de la cáscara del huevo mediante la utilización de hidrólisis química. El polvo de la membrana de la cáscara del huevo preparado como en el Ejemplo 1 se colocó en una solución alcalina (pH -14) que contiene hidróxido de sodio 3 M. Esta suspensión se dejó en agitación durante aproximadamente 8 horas a ~55 °C. La suspensión se dejó enfriar y se filtró para eliminar cualquier partícula de polvo de la membrana de la cáscara del huevo sin digerir. El líquido filtrado se neutralizó (pH ~7) con ácido clorhídrico 12 M con enfriamiento para absorber el exceso de calor de neutralización. El hidrolizado químico se almacenó refrigerado o congelado cuando no se usó inmediatamente y se denominó ESM-CH.
Ejemplo 5: Preparación de NEM® (ESM Technologies, Carthage, MO) producto de la membrana de la cáscara del huevo de marca
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la preparación de un producto de la membrana de la cáscara del huevo que es una combinación de la membrana de la cáscara del huevo, como se preparó en el Ejemplo 1, y un hidrolizado de la membrana de la cáscara del huevo, como se preparó en los Ejemplos 2-4. El polvo de la membrana de la cáscara del huevo preparado como en el Ejemplo 1 se colocó en una mezcladora de cinta revestida. Mientras se mezcla, el hidrolizado de la membrana de la cáscara del huevo se rocía cuidadosamente sobre el polvo de la membrana de la cáscara del huevo. El revestimiento de la mezcladora se calienta al menos a 185 °F y se hace un ligero vacío en el recipiente para facilitar la eliminación de la humedad. Una vez que el nivel de humedad alcanza menos del 10 % en peso, el polvo seco se elimina de la mezcladora y se pasa a través de un molinillo para triturar cualquier grumo que se forme.
Este producto (NEM®) se almacenó bajo condiciones ambientales en una caja de cartón con doble revestimiento de polietileno.
Ejemplo 6: Determinación de la actividad de NF-kB in vitro de hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo en células mononucleares de sangre periférica humana
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la determinación de la actividad de NF-kB in vitro de hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC). Las PBMC se aislaron de voluntarios sanos y se cultivaron a 3,2 x 106 células/pocillo en medio de cultivo [medio RPMI-1640 suplementado con 10 % de suero fetal bovino (FBS), L-glutamina (2 mM), penicilina (100 U/mL) y estreptomicina (100 mg/mL)]. Las células se sembraron en placas por duplicado. Los hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo, como los preparados en los Ejemplos 2 y 3, se diluyeron 1:1 con solución salina tamponada con fosfato (PBS) filtrada a través de un disco de acetato de celulosa de 0,22 micras para esterilizarlos (por ejemplo, eliminar bacterias, levaduras y/o mohos). Luego, los hidrolizados se diluyeron (1:100; 1:1000; 1:10000) con medio de cultivo. Cada dilución (60 pL) se añadió a un pocillo de cultivo y las células se incubaron a 37 °C, 5 % de CO2 durante 4 horas. Se usó un activador conocido de NF-kB, lipopolisacárido (LPS)(100 ng/mL), como control positivo, y se usó un inhibidor conocido de NF-kB, vitamina C (ácido ascórbico)(20 mM) (Bowie y O'Neill, 2000), como comparador del efecto inhibidor en células tratadas con LPS. La actividad también se comparó con las células sin tratar. Las células se sedimentaron mediante centrifugación a 150 x g (1200 rpm) durante 3 minutos y se descartó el sobrenadante. Los lisados de células se prepararon a partir de cultivos incubados mediante el molido de perlas. Los lisados de células enteras se analizaron para determinar la actividad de NF-kB mediante un kit de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) disponible comercialmente (TransAM® kit de ensayo ELISA NF-kB p65; Motivo activo-Carlsbad, CA). Las muestras se analizaron por duplicado y se corrigieron para el contenido de proteína total mediante el método de Bradford (Bio-Rad Laboratories - Hercules, CA). La actividad relativa de NF-kB en las PBMC para cada solución evaluada (sin tratar, LPS, vitamina C, ESM-FH y ESM-EH) puede verse en la Figura 1.
Ejemplo 7: Determinación de la actividad de NF-kB in vitro de hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo en una línea celular de monocitos humanos.
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la determinación de la actividad de NF-kB in vitro de hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo en una línea celular de monocitos humanos (THP-1). Las células THP-1 se obtuvieron de American Type Culture Collection (Manassas, VA) y se cultivaron a 2,0 x 105 células/pocillo en medio de cultivo [medio RPMI-1640 suplementado con 10 % de suero bovino fetal (FBS), 2-mercaptoetanol (0,05 mM) y 1 % de penicilinaestreptomicina]. Las células se sembraron mediante el uso de un volumen de 350 pL por pocillo por duplicado con n=3 placas individuales. Los hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo, como los preparados en los Ejemplos 2, 3 y 4, se filtraron a través de un disco de polietersulfona de 0,2 micras para esterilizarlos (por ejemplo, eliminar bacterias, levaduras y/o mohos). Luego, los hidrolizados se diluyeron (1:1000; 1:10 000) con medio de cultivo. Se añadió una dilución de Bach a un pocillo de cultivo y las células se incubaron a 37 °C, 5 % de CO2 durante 4 horas. Se usó un activador conocido de NF-kB, lipopolisacárido (LPS) (100 ng/mL), como control positivo y se usaron células sin tratar como control negativo. Las células se sedimentaron mediante centrifugación a 150 x g (1200 rpm) durante 3 minutos y se descartó el sobrenadante. Se prepararon lisados de células a partir de los cultivos incubados al añadir 45 |jL de tampón de lisis completo (que contiene tampón de lisis, cóctel inhibidor de proteasa y ditiotreitol). Los lisados de células enteras se analizaron para determinar la actividad de NF-kB mediante un kit de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) disponible comercialmente (TransAM® kit de ensayo ELISA NF-kB p65; Motivo activo-Carlsbad, CA). Las muestras se analizaron por duplicado y se corrigieron para el contenido de proteína total mediante el método de Bradford (Bio-Rad Laboratories -Hercules, CA). La actividad relativa de NF-kB en células THP-1 para cada solución evaluada (sin tratar, LPS, ESM-FH, ESM-EH y ESM-CH) puede verse en la Figura 2.
Ejemplo comparativo 8: Eficacia de la membrana de la cáscara del huevo de la marca NEM® administrada por vía oral en un modelo animal de artritis reumatoide mediado por NF-kB
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la determinación de la eficacia en vivo de un producto de la membrana de la cáscara del huevo administrado por vía oral (nombre comercial NEM®) en un modelo animal de artritis reumatoide mediado por NE-kB. Se conoce que NF-KB se activa en la artritis reumatoide humana (Simmonds y Foxwell, 2008; Brown, Claudio y Siebenlist, 2008) y está bien establecido que desempeña un papel clave en el modelo animal de artritis reumatoide con artritis inducida por colágeno (Han, Boyle, Manring y Firestein, 1998; Seetharaman, Mora, Nabozny, Boothby y Chen, 1999). Ratas Lewis hembra (10 por grupo, aleatorizadas por peso corporal) (Charles River Laboratories, Inc. - Wilmington, MA) que pesaban 115-139 gramos recibieron NEM® (52 mg/kg de peso corporal) o vehículo (0,5 % de metilcelulosa en agua) mediante sonda oral durante 14 días. Un grupo adicional recibió metotrexato (0,0075 mg/kg de peso corporal) (Sigma-Aldrich - St. Louis, MO) como comparador, a partir del día 0 (sin prealimentación). Seguido a la prealimentación (el día 0), las ratas se anestesiaron con isoflurano y se les inyectó 400 j L de Adyuvante incompleto de Freund Difco™ (Detroit, MI) que contiene 2 mg/mi de colágeno porcino tipo II (Chondrex - Portland, OR) en 2 sitios en la base de la cola (200 j L por sitio de inyección). Siete días después, las ratas recibieron una inyección de refuerzo de 100 j L en un único sitio en la base de la cola. El grupo de vehículo solo se dividió previamente en un control sin exposición previa (sin artritis) y un control con artritis (sin tratamiento). Se alojaron de 3-4 animales en una jaula en condiciones estándar de laboratorio (67-76 °F, 30-70 % de humedad, ciclos de luz/oscuridad de 12 horas) con acceso a alimentos y agua a voluntad. En los días de estudio 917, se realizaron mediciones de calibre de la hinchazón del tobillo con un micrómetro de punto Digitrix II (Fowler - Newton, MA). Los resultados de las mediciones del calibre de la hinchazón del tobillo desde el día 9 hasta el día 17 en la artritis inducida por colágeno en ratas de control sin exposición previa, de control con artritis, tratadas con metotrexato y tratadas con NEM pueden verse en la Figura 3.
Ejemplo 9: Eficacia de la membrana de la cáscara del huevo de la marca NEM® administrada por vía oral en un ser humano que padece de enfermedad inflamatoria intestinal
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la eficacia de un producto de la membrana de la cáscara del huevo administrado por vía oral (nombre comercial NEM®) en el tratamiento de un ser humano que padece de una forma de enfermedad inflamatoria intestinal. Un ser humano del sexo masculino padecía frecuentes y graves ataques de diarrea acompañados de hinchazón y dolorosos calambres. Estos episodios a menudo duraban de 3-4 días, lo que requería numerosos viajes al baño cada día. Habría períodos de 1-2 días sin estos síntomas graves, seguidos de otro episodio de varios días de diarrea intensa, hinchazón y calambres. El sujeto fue subsecuentemente diagnosticado formalmente con colitis ulcerosa mediante una biopsia tomada de una colonoscopia. El sujeto no pudo tratar la afección con la medicación prescrita debido a los efectos secundarios. Una dieta de exclusión, en la que se evitan o reducen al mínimo los alimentos grasos, los alimentos fritos y otros alimentos ricos en carbohidratos o fibra, ayudó a reducir la gravedad de los episodios diarreicos, pero apenas redujo la frecuencia. El sujeto comenzó a tomar una cápsula que contiene 500 mg de NEM® como se preparó en el Ejemplo 5 antes de cada comida, diariamente. Después de aproximadamente 7-10 días, la gravedad y la frecuencia de los episodios de diarrea comenzaron a disminuir. Después de aproximadamente 2 meses del régimen de NEM®, el sujeto experimentaría sólo 1 o 2 episodios de diarrea por semana, cada uno con una duración de 1 o 2 días. Seguido a la adición al régimen de enzimas digestivas para tratar los calambres estomacales y probióticos Lactobacillus acidophilus y L-glutamina para el soporte de la curación intestinal, el sujeto pudo incorporar más de los alimentos evitados en la dieta de exclusión, particularmente carnes y panes. Al seguir este régimen, el sujeto generalmente solo experimentó un episodio de diarrea que requirió un único viaje al baño. Después de aproximadamente 6 meses de este régimen, el sujeto pudo reducir gradualmente la dosificación a una dosis única de mantenimiento de una cápsula de NEM®, enzimas digestivas, L-glutamina y probióticos, con solo un episodio ocasional de diarrea. Una colonoscopia de seguimiento de 2 años confirmó que la inflamación grave en el colon disminuyó y que el sujeto ya no padecía de colitis ulcerosa.
p Ejemplo comparativo 10: Eficacia de la membrana de la cáscara del huevo de la marca NEM® administrada por vía oral en un ser humano que padece de una enfermedad cardiovascular
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la eficacia de un producto de la membrana de la cáscara del huevo administrado por vía oral (nombre comercial NEM®) en el tratamiento de un ser humano que padece de una enfermedad cardiovascular. Un ser humano del sexo masculino con un largo antecedente de enfermedad cardiovascular (hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, aterosclerosis, etc.) tenía un perfil lipídico inicial sin tratar de: Colesterol total (TC) = 186 mg/dL, lipoproteína de baja densidad (LDL) = 108 mg/dL, lipoproteína de alta densidad (HDL) = 42 mg/dL y triglicéridos (TG) = 181 mg/dL. El sujeto no pudo tratar la afección con la medicación reductora de lípidos prescrita debido a los efectos secundarios, y la dieta y el ejercicio no lograron controlar adecuadamente la enfermedad. El sujeto trataba su hipertensión con 100 mg/día de atenolol. Esto resultó en una presión arterial sistólica/diastólica (pb) en reposo de 146/84 mm Hg. Al sujeto también se le colocaron cuatro endoprótesis vasculares cardíacas para tratar la estenosis aterosclerótica (estrechamiento) de diversos vasos sanguíneos cardíacos. El sujeto consumió una cápsula de 500 mg por día de NEM® como se preparó en el Ejemplo 5 durante aproximadamente 12 meses antes de notar un efecto en los resultados del panel de lípidos. El sujeto continuó el régimen de NEM® durante alrededor de 12 meses adicionales (aproximadamente 2 años en total). Los resultados del panel de lípidos de seguimiento fueron: TC = 138 mg/dL, LDL = 80 mg/dL, HDL = 41 mg/dL y TG = 84 mg/dL. Todos los resultados de lípidos estaban ahora dentro de los intervalos normales. El sujeto también encontró necesario reducir la dosis de atenolol de 100 mg/día a 25 mg/día. Incluso con esta reducción de la medicación, el sujeto tenía ahora una bp en reposo de 102/78 mm Hg.
Un segundo ser humano del sexo masculino con antecedentes recientes de enfermedad cardiovascular (hiperlipidemia e hipertrigliceridemia solamente) se trataba con 10 mg/día de atorvastatina. Los resultados del panel de lípidos tratados para este sujeto fueron: TC = 207 mg/dL, LDL = 114 mg/dL, HDL = 47 mg/dL y TG = 247 mg/dL. Este sujeto tenía una bp en reposo sin tratar dentro del intervalo normal. El sujeto consumió una cápsula de 500 mg por día de NEM® como se preparó en el Ejemplo 5 durante aproximadamente 2 años. Los resultados del panel de lípidos de seguimiento fueron: TC = 150 mg/dL, LDL = 81 mg/dL, HDL = 46 mg/dL y TG = 113 mg/dL. Todos los resultados de lípidos estaban ahora dentro de los intervalos normales.
Ejemplo comparativo 11: Eficacia de la membrana de la cáscara del huevo de la marca NEM® administrada por vía oral en un ser humano que padece de una forma de enfermedad hepática
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la eficacia de un producto de la membrana de la cáscara del huevo administrado por vía oral (nombre comercial NEM®) en el tratamiento de un ser humano que padece de una forma de enfermedad hepática. Se descubrió que un ser humano del sexo masculino tenía enzimas hepáticas levemente elevadas a través de exámenes de salud de rutina. Los resultados iniciales del panel de enzimas hepáticas fueron: alanina transaminasa (ALT) = 81 y aspartato transaminasa (AST) = 41. Debido a la obesidad del sujeto y a la falta de otros hallazgos simultáneos, se le diagnosticó esteatohepatitis no alcohólica, una forma de enfermedad hepática. El tratamiento principal para esta afección es la pérdida de peso. El sujeto consumió una cápsula de 500 mg por día de NEM® como se preparó en el Ejemplo 5 durante aproximadamente 2 años. Los resultados del panel de enzimas hepáticas de seguimiento fueron: ALT = 40 y AST = 21. Las enzimas hepáticas estaban ahora dentro de los intervalos normales.
Ejemplos comparativos 12: Eficacia de la membrana de la cáscara del huevo de la marca NEM® administrada por vía oral en un ser humano con rigidez e incomodidad en las articulaciones
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la eficacia de un producto de la membrana de la cáscara del huevo administrado por vía oral (nombre comercial NEM®) en el tratamiento de un ser humano no enfermo que tiene rigidez e incomodidad en las articulaciones. Un ser humano del sexo masculino padecía incomodidades articulares en ambos hombros y ambas caderas, así como también rigidez articular e incomodidad en ambas rodillas. El sujeto no se diagnosticó con artritis y la incomodidad no pareció empeorar significativamente durante muchos años como sería el caso de una enfermedad articular degenerativa como la artritis. El sujeto experimentaba dolor en los hombros y las caderas mientras estaba acostado en la cama, lo que perturbaba su sueño. Este patrón de alteración del sueño generalmente se produce de 1-2 veces por semana. El sujeto también tenía dificultad para arrodillarse o sentarse en el suelo y tenía gran dificultad para volver a ponerse de pie. El sujeto consumió tres cápsulas de 500 mg por día de NEM® como se preparó en el Ejemplo 5 durante aproximadamente 4 semanas. El sujeto ya no se despertó de su sueño por ninguna incomodidad en sus hombros o caderas. Las rodillas del sujeto también estaban mucho menos rígidas con muy poca incomodidad y ahora el sujeto podía arrodillarse o sentarse mejor en el suelo y tenía mucha menos dificultad para volver a ponerse de pie.
Ejemplo comparativo 13: Eficacia de la membrana de la cáscara del huevo de la marca NEM® administrada por vía oral en un ser humano que padece de fibromialgia
El siguiente ejemplo es ilustrativo de la eficacia de un producto de la membrana de la cáscara del huevo administrado por vía oral (nombre comercial NEM®) en el tratamiento de un ser humano que padece de fibromialgia. Un ser humano del sexo femenino con antecedentes de 4 años de fibromialgia padecía dolores articulares y del tejido conectivo en numerosas localizaciones a lo largo de todo el cuerpo y tenía una fatiga extrema y se trataba con meloxicam (7,5 mg/día por la mañana), ibuprofeno (200 mg dos veces al día - por la mañana y al mediodía), tramadol (50 mg/día antes de acostarse) y amitriptilina (20 mg/día antes de acostarse). El sujeto consumía NEM®, 500 mg/día antes del diagnóstico de fibromialgia. El sujeto experimentó particularmente un empeoramiento de los síntomas de las actividades diarias que implicaban estar de pie o caminar durante períodos prolongados (por ejemplo, limpiar, lavar la ropa, ir de compras, etc.). Con el tiempo, la fibromialgia realmente comenzó a limitar la capacidad del sujeto para realizar las actividades diarias. Incluso con el nivel de actividad reducido, el sujeto encontró la necesidad de aumentar el tramadol a 50 mg dos veces al día (dos veces al día) y, a veces, incluso a 50 mg tres veces al día (tres veces al día) para controlar los síntomas dolorosos. Debido a las preocupaciones por el aumento de la necesidad del analgésico opioide tramadol (similar a un narcótico) y el ardor gástrico del ibuprofeno, el sujeto comenzó a consumir una cápsula adicional de 500 mg por día (es decir, 500 mg dos veces por día) de NEM® como se preparó en el Ejemplo 5 con aproximadamente 4-5 horas de diferencia durante 3 semanas. El sujeto encontró un alivio significativo del dolor y las molestias y pudo reducir la dosificación de tramadol a los 50 mg/día originales y eliminar el ibuprofeno completamente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Una composición que consiste esencialmente en la membrana de la cáscara del huevo de origen natural e hidrolizados de la membrana de la cáscara del huevo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección del sistema gastrointestinal asociada a la desregulación del NF-kB en un huésped humano; en donde dicha composición es para administración oral en una dosis diaria de alrededor de 500 mg, y en donde la enfermedad o afección del sistema gastrointestinal es la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), preferentemente seleccionada del grupo que consiste en la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y el síndrome del intestino irritable.
    La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además dicho uso la administración de un agente antiinflamatorio a dicho huésped, preferentemente en donde el agente antiinflamatorio se selecciona de uno o más del grupo que consiste de un corticosteroide inhalado; un corticosteroide oral; un fármaco antiinflamatorio no esteroideo; un ácido graso poliinsaturado omega-3 u omega-6; especies de Boswellia o extracto de Boswellia; cúrcuma o extracto de cúrcuma; curcumina o curcuminoides; corteza de sauce blanco o extracto de corteza de sauce blanco; enzimas proteolíticas; colágeno o hidrolizados de colágeno; extracto de corteza de pino; una vitamina o precursor vitamínico; y un mineral.
    La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además dicho uso la administración de un agente conocido por mejorar la salud intestinal o en el tratamiento de enfermedades o afecciones, que incluyen las del intestino, a dicho huésped, preferentemente en donde dicho agente se selecciona del grupo que consiste en un probiótico, un prebiótico, enzimas digestivas, L-glutamina, o fibra o una de sus combinaciones.
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