CN107184616B - 一种银杏达莫注射液的制备方法 - Google Patents

一种银杏达莫注射液的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化药技术领域，具体涉及一种银杏达莫注射液的制备方法，该注射液由银杏叶提取物和双嘧达莫制备而成，该制备方法包括银杏叶提取物制备方法和注射液制备方法，其中银杏叶提取物的制备方法为：银杏叶乙醇提取，大孔树脂洗脱，低浓度乙醇洗脱液回收乙醇至尽用一定pH值的乙醇去除杂质2次得到浓缩液，与回收乙醇至尽的高浓度乙醇大孔树脂洗脱液混合后，经过高温搅拌、低温静置、低温搅拌、常温静置，得到银杏叶提取物。本发明制备方法得到银杏达莫注射液具有更好的稳定性，具有更加优秀的产品质量。

Description

一种银杏达莫注射液的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及一种银杏叶提取物和双嘧达莫为原料的注射液。
背景技术
银杏达莫注射液是由银杏叶提取物和双嘧达莫制备而成的复方制剂，本品中银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管，改善脑缺血症状和记忆功能，双嘧达莫抑制血小板聚集，高浓度(50ug/ml)可抑制血小板释放。银杏达莫注射液作用机制为：(1)抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)增多。通过这一途径，血小板活化因子(PAP)、胶原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集收到抑制。(2)抑制各种组织中的磷酸二酯酶(PDE)。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶，对环磷酸鸟苷磷酸二酯酶的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子引起的cGMP浓度增高。(3)抑制血栓烷素A2(TXA2)形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。(4)增强内源性PGI2的作用。本品能减慢麻醉猫和犬心率，对猫冠脉结扎所致心肌缺血有明显防治作用，并能缩小心肌梗死范围。银杏达莫注射液在以下方面具有良好的药效：1、血流动力学的调节：扩张动脉血管、降低血管壁通透性、改善水肿。2、血液流变学的改善：降低缺血粘度、抑制血小板和红细胞的高聚集性、增加红细胞的变形性。3、心血管系统的调节：少心肌耗氧量、增强心肌细胞对缺血缺氧的耐受性。4、改善组织代谢：稳定细胞膜、维持正常的细胞结构和功能。5、神经保护作用：直接保护神经元，加强神经传导、加快神经递质的更新。
银杏达莫虽然属于中药提取物和化学药品组成复合制剂，其在临床上应用多年，目前，市售的银杏达莫注射液，一般均加入了表面活性剂和增溶剂如吐温、聚乙二醇、乙醇等，由此制备的注射液，不仅副作用大，有明显的刺激性作用及溶血性，而且对光、热均不稳定。对于这种在临床上应用多年的药物，可以进行深入的二次开发，从而可以延续这种临床疗效确切药物的生命周期，解决开发创新药投资大、风险大的缺点，为企业节约成本，为临床患者提供更加安全、更加有效、更加质量可控的产品。
发明内容
基于上述原因，申请人经过多年的研究，得到一种新的银杏达莫注射液的制备方法，该制备方法中包括银杏叶制备方法和注射液制备方法，其中银杏叶制备方法：该制备方法包括银杏叶提取物制备方法和注射液制备方法，其中银杏叶提取物的制备方法为：银杏叶乙醇提取，大孔树脂洗脱，低浓度乙醇洗脱液回收乙醇至尽用一定pH值的乙醇去除杂质2次得到浓缩液，与回收乙醇至尽的高浓度乙醇大孔树脂洗脱液混合后，经过高温搅拌、低温静置、低温搅拌、常温静置，得到银杏叶提取物，该方法得到的银杏叶提取物符合银杏叶提取物质量标准(见本发明说明书表2)，其中6-羟基犬尿喹啉酸含量明显提高；本发明注射液的制备方法：采用一定比例的碳酸钠与L-组氨酸作为pH调节剂，结合其他工艺参数，构成一个有机整体的制备方法，在降低吐温-80用量同时，进一步保证银杏达莫注射液具有更好的稳定性(有效成分含量、银杏酸含量变化小，不溶性微粒增加量小)，具有更加优秀的产品质量。
本发明通过下述技术方案实现的：
一种银杏达莫注射的制备方法，该注射液由银杏叶提取物和双嘧达莫制备而成，该制备方法包括银杏叶提取物制备方法和注射液制备方法，其中银杏叶提取物的制备方法为：银杏叶乙醇提取，大孔树脂洗脱，低浓度乙醇洗脱液回收乙醇至尽用一定pH值的乙醇去除杂质2次得到浓缩液，与回收乙醇至尽的高浓度乙醇大孔树脂洗脱液混合后，经过高温搅拌、低温静置、低温搅拌、常温静置，得到银杏叶提取物。
优选的银杏叶提取物制备方法为：
(1)取银杏叶，加入10，8倍量60％乙醇，分别回流提取2h，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.20，得到浓缩液A；
(2)浓缩液A上DA201型大孔树脂柱上，先用浓缩液A重量2-4倍的去离子水洗脱，去除水洗脱液，再用浓缩液A重量0.6-0.8倍的30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液备用；再用浓缩液A重量3-5倍的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液；
(3)先将步骤(2)30％乙醇洗脱液回收乙醇至尽，浓缩至60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液B，加入浓缩液B重量2-4倍、pH值4-5的乙醇，搅拌溶解，0-10℃静置12-24小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液C，加入浓缩液C重量1-3倍、pH值4-5的乙醇，0-10℃静置12-24小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，得到浓缩液D；
(4)取80％乙醇洗脱液，回收乙醇至尽，加入浓缩液D，混合完全，得到混合物，加入混合物重量0.8-1.2倍的40％乙醇，40℃-50℃搅拌2-4小时，在温度5℃-10℃静置24-48小时，过滤，滤液在温度0℃-5℃搅拌1-3小时，20℃-25℃静置12-24小时，过滤，滤液浓缩干燥，得到银杏叶提取物。
其中该注射液由下述原料制备而成：
银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)10重量份，双嘧达莫20重量份，聚山梨酯-80，维生素C，1，2-丙二醇1040重量份，其中聚山梨酯-80与双嘧达莫的重量比为0.025:1，维生素C与双嘧达莫重量比为1.5：1，pH调节剂为碳酸钠和L-组氨酸40-60重量份，其中碳酸钠与L-组氨酸的重量比为1:0.070。
其中注射液的制备方法为：
(1)取1，2-丙二醇和注射用水，加入双嘧达莫，溶解完全，得到溶液Ⅰ；再取注射用水，加入聚山梨酯-80、维生素C，溶解完全，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ、溶液Ⅱ合并后，加入三分之二重量的L-组氨酸，加入注射用水混合均匀，得到溶液Ⅲ；
(2)将溶液Ⅲ中加入g/ml的浓度为0.1％的活性炭，加热到80℃，保温30分钟，降至60℃，经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得到溶液Ⅳ；
(3)取银杏叶提取物，加入溶液Ⅳ中，加注射用水，先加入剩余的三分之一的L-组氨酸，再加入碳酸钠，加热75-85℃保温25-35分钟，降温至55-65℃，经0.22μm微孔滤膜过滤，加注射用水，灌装，于115℃灭菌30分钟或45分钟，即得。
其中银杏达莫注射液中6-羟基犬尿烯酸含量0.07-0.09mg/ml。
其中银杏达莫注射液中银杏酸含量小于0.5ng/ml。
上述原料、辅料来源见表1：
表1原辅料来源
上述所述银杏叶提取物的质量标准见表2：
表2银杏叶提取物质量标准
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
本说明书实施例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。
本发明下述试验，是在多次创造性试验的基础上，以本发明所要保护的技术方案为基础，总结的研发人员的结论性试验。
制备实施例
实施例1
银杏达莫注射液的制备方法：
(1)取银杏叶100kg，加入10，8倍量60％乙醇，分别回流提取2h，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.20，得到浓缩液A；
(2)浓缩液A上DA201型大孔树脂柱上，先用浓缩液A重量2倍的去离子水洗脱，去除水洗脱液，再用浓缩液A重量0.6倍的30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液备用；再用浓缩液A重量3倍的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液；
(3)先将步骤(2)30％乙醇洗脱液回收乙醇至尽，浓缩至60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液B，加入浓缩液B重量2倍、pH值4的乙醇，搅拌溶解，0℃静置12小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液C，加入浓缩液C重量1倍、pH值4的乙醇，0℃静置12小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，得到浓缩液D；
(4)取80％乙醇洗脱液，回收乙醇至尽，加入浓缩液D，混合完全，得到混合物，加入混合物重量0.8倍的40％乙醇，40℃搅拌4小时，在温度5℃静置48小时，过滤，滤液在温度0℃搅拌3小时，20℃静置24小时，过滤，滤液浓缩干燥，得到银杏叶提取物5.07kg。
注射液处方为：银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)10g，双嘧达莫20g，聚山梨酯-800.5g，维生素C 30g，1，2-丙二醇1040g，pH调节剂为碳酸钠和L-组氨酸50g，其中碳酸钠46.73g，L-组氨酸3.27g。
该注射液制备方法为：
(1)取1，2-丙二醇和注射用水，加入双嘧达莫，溶解完全，得到溶液Ⅰ；再取注射用水，加入聚山梨酯-80、维生素C，溶解完全，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ、溶液Ⅱ合并后，加入2.18gL-组氨酸，加入注射用水混合均匀，得到溶液Ⅲ；
(2)将溶液Ⅲ中加入g/ml的浓度为0.1％的活性炭，加热到80℃，保温30分钟，降至60℃，经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得到溶液Ⅳ；
(3)取银杏叶提取物，加入溶液Ⅳ中，加注射用水，先加入1.09gL-组氨酸，再加入碳酸钠，加热80℃保温30分钟，降温至60℃，经0.22μm微孔滤膜过滤，加注射用水，灌装1000支，于115℃灭菌45分钟，即得银杏达莫注射液。
实施例2
(1)取银杏叶100kg，加入10，8倍量60％乙醇，分别回流提取2h，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.20，得到浓缩液A；
(2)浓缩液A上DA201型大孔树脂柱上，先用浓缩液A重量4倍的去离子水洗脱，去除水洗脱液，再用浓缩液A重量0.8倍的30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液备用；再用浓缩液A重量5倍的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液；
(3)先将步骤(2)30％乙醇洗脱液回收乙醇至尽，浓缩至60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液B，加入浓缩液B重量4倍、pH值5的乙醇，搅拌溶解，10℃静置12小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液C，加入浓缩液C重量3倍、pH值5的乙醇，10℃静置12小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，得到浓缩液D；
(4)取80％乙醇洗脱液，回收乙醇至尽，加入浓缩液D，混合完全，得到混合物，加入混合物重量1.2倍的40％乙醇，50℃搅拌2小时，在温度10℃静置24小时，过滤，滤液在温度5℃搅拌1小时，25℃静置12小时，过滤，滤液浓缩干燥，得到银杏叶提取物4.97kg。
注射液处方为：银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)10g，双嘧达莫20g，聚山梨酯-800.5g，维生素C 30g，1，2-丙二醇1040g，pH调节剂为碳酸钠和L-组氨酸50g，其中碳酸钠46.73g，L-组氨酸3.27g。
该注射液制备方法为：
(1)取1，2-丙二醇和注射用水，加入双嘧达莫，溶解完全，得到溶液Ⅰ；再取注射用水，加入聚山梨酯-80、维生素C，溶解完全，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ、溶液Ⅱ合并后，加入2.18gL-组氨酸，加入注射用水混合均匀，得到溶液Ⅲ；
(2)将溶液Ⅲ中加入g/ml的浓度为0.1％的活性炭，加热到80℃，保温30分钟，降至60℃，经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得到溶液Ⅳ；
(3)取银杏叶提取物，加入溶液Ⅳ中，加注射用水，先加入1.09gL-组氨酸，再加入碳酸钠，加热80℃保温30分钟，降温至60℃，经0.22μm微孔滤膜过滤，加注射用水，灌装1000支，于115℃灭菌45分钟，即得银杏达莫注射液。
实施例3
(1)取银杏叶100kg，加入10，8倍量60％乙醇，分别回流提取2h，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.20，得到浓缩液A；
(2)浓缩液A上DA201型大孔树脂柱上，先用浓缩液A重量3倍的去离子水洗脱，去除水洗脱液，再用浓缩液A重量0.7倍的30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液备用；再用浓缩液A重量4倍的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液；
(3)先将步骤(2)30％乙醇洗脱液回收乙醇至尽，浓缩至60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液B，加入浓缩液B重量3倍、pH值4.5的乙醇，搅拌溶解，5℃静置18小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液C，加入浓缩液C重量2倍、pH值4.5的乙醇，5℃静置18小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，得到浓缩液D；
(4)取80％乙醇洗脱液，回收乙醇至尽，加入浓缩液D，混合完全，得到混合物，加入混合物重量1倍的40％乙醇，45℃搅拌3小时，在温度8℃静置36小时，过滤，滤液在温度2℃搅拌2小时，22℃静置16小时，过滤，滤液浓缩干燥，得到银杏叶提取物5.26kg。
注射液处方为：银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)10g，双嘧达莫20g，聚山梨酯-800.5g，维生素C 30g，1，2-丙二醇1040g，pH调节剂为碳酸钠和L-组氨酸50g，其中碳酸钠46.73g，L-组氨酸3.27g。
该注射液制备方法为：
(1)取1，2-丙二醇和注射用水，加入双嘧达莫，溶解完全，得到溶液Ⅰ；再取注射用水，加入聚山梨酯-80、维生素C，溶解完全，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ、溶液Ⅱ合并后，加入2.18gL-组氨酸，加入注射用水混合均匀，得到溶液Ⅲ；
(2)将溶液Ⅲ中加入g/ml的浓度为0.1％的活性炭，加热到80℃，保温30分钟，降至60℃，经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得到溶液Ⅳ；
(3)取银杏叶提取物，加入溶液Ⅳ中，加注射用水，先加入1.09gL-组氨酸，再加入碳酸钠，加热80℃保温30分钟，降温至60℃，经0.22μm微孔滤膜过滤，加注射用水，灌装1000支，于115℃灭菌45分钟，即得银杏达莫注射液。
实施例4
(1)取银杏叶100kg，加入10，8倍量60％乙醇，分别回流提取2h，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.20，得到浓缩液A；
(2)浓缩液A上DA201型大孔树脂柱上，先用浓缩液A重量2.5倍的去离子水洗脱，去除水洗脱液，再用浓缩液A重量0.65倍的30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液备用；再用浓缩液A重量3.5重量的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液；
(3)先将步骤(2)30％乙醇洗脱液回收乙醇至尽，浓缩至60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液B，加入浓缩液B重量2.5倍、pH值4的乙醇，搅拌溶解，3℃静置14小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液C，加入浓缩液C重量1.5倍、pH值4的乙醇，3℃静置15小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，得到浓缩液D；
(4)取80％乙醇洗脱液，回收乙醇至尽，加入浓缩液D，混合完全，得到混合物，加入混合物重量0.9倍的40％乙醇，42℃搅拌3.5小时，在温度6℃静置44小时，过滤，滤液在温度3℃搅拌1.5小时，22℃静置22小时，过滤，滤液浓缩干燥，得到银杏叶提取物5.03kg。
注射液处方为：银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)10g，双嘧达莫20g，聚山梨酯-800.5g，维生素C 30g，1，2-丙二醇1040g，pH调节剂为碳酸钠和L-组氨酸50g，其中碳酸钠46.73g，L-组氨酸3.27g。
该注射液制备方法为：
(1)取1，2-丙二醇和注射用水，加入双嘧达莫，溶解完全，得到溶液Ⅰ；再取注射用水，加入聚山梨酯-80、维生素C，溶解完全，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ、溶液Ⅱ合并后，加入2.18gL-组氨酸，加入注射用水混合均匀，得到溶液Ⅲ；
(2)将溶液Ⅲ中加入g/ml的浓度为0.1％的活性炭，加热到80℃，保温30分钟，降至60℃，经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得到溶液Ⅳ；
(3)取银杏叶提取物，加入溶液Ⅳ中，加注射用水，先加入1.09gL-组氨酸，再加入碳酸钠，加热80℃保温30分钟，降温至60℃，经0.22μm微孔滤膜过滤，加注射用水，灌装1000支，于115℃灭菌45分钟，即得银杏达莫注射液。
实施例5
(1)取银杏叶，加入10，8倍量60％乙醇，分别回流提取2h，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.20，得到浓缩液A；
(2)浓缩液A上DA201型大孔树脂柱上，先用浓缩液A重量3.5倍的去离子水洗脱，去除水洗脱液，再用浓缩液A重量0.75倍的30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液备用；再用浓缩液A重量4.5重量的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液；
(3)先将步骤(2)30％乙醇洗脱液回收乙醇至尽，浓缩至60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液B，加入浓缩液B重量3.5倍、pH值5的乙醇，搅拌溶解，9℃静置14小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液C，加入浓缩液C重量2.5倍、pH值5的乙醇，9℃静置14小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，得到浓缩液D；
(4)取80％乙醇洗脱液，回收乙醇至尽，加入浓缩液D，混合完全，得到混合物，加入混合物重量1.1倍的40％乙醇，48℃搅拌2.5小时，在温度9℃静置26小时，过滤，滤液在温度5℃搅拌1.5小时，24℃静置14小时，过滤，滤液浓缩干燥，得到银杏叶提取物4.98kg。
注射液处方为：银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)10g，双嘧达莫20g，聚山梨酯-800.5g，维生素C 30g，1，2-丙二醇1040g，pH调节剂为碳酸钠和L-组氨酸50g，其中碳酸钠46.73g，L-组氨酸3.27g。
该注射液制备方法为：
(1)取1，2-丙二醇和注射用水，加入双嘧达莫，溶解完全，得到溶液Ⅰ；再取注射用水，加入聚山梨酯-80、维生素C，溶解完全，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ、溶液Ⅱ合并后，加入2.18gL-组氨酸，加入注射用水混合均匀，得到溶液Ⅲ；
(2)将溶液Ⅲ中加入g/ml的浓度为0.1％的活性炭，加热到80℃，保温30分钟，降至60℃，经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得到溶液Ⅳ；
(3)取银杏叶提取物，加入溶液Ⅳ中，加注射用水，先加入1.09gL-组氨酸，再加入碳酸钠，加热80℃保温30分钟，降温至60℃，经0.22μm微孔滤膜过滤，加注射用水，灌装1000支，于115℃灭菌45分钟，即得银杏达莫注射液。
本发明银杏叶为秋季叶尚绿时采收、干燥后的银杏叶(含水量低于8％)，银杏叶采摘地为辽宁省丹东市。
制备实施例包括但不限于上述。
一、对比试验：
低温循环：取不同试验组银杏达莫注射液10支，1～10℃放置2天，再于40℃放置两天为1次循环，循环三次后，进行检测。
对比例1：制剂处方为：银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)10g(市售，贵州益佰制药股份有限公司)，双嘧达莫20g，聚山梨酯-80 20g，维生素C50g，1，2-丙二醇1040g，pH调节剂氢氧化钠。
(1)取1，2-丙二醇和注射用水，加入双嘧达莫，溶解完全，得到溶液Ⅰ；再取注射用水，加入聚山梨酯-80、维生素C，溶解完全，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ、溶液Ⅱ合并后，加入注射用水混合均匀，得到溶液Ⅲ；
(2)将溶液Ⅲ中加入g/ml的浓度为0.1％的活性炭，加热到80℃，保温30分钟，降至60℃，经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得到溶液Ⅳ；
(3)取银杏叶提取物，加入溶液Ⅳ中，加注射用水至8000ml，用6mol/L氢氧化钠溶液调pH至4.1-4.5，加热80℃保温30分钟，降温至60℃，经0.22μm微孔滤膜过滤，加注射用水至10000ml，灌装1000支，于115℃灭菌45分钟，即得银杏达莫注射液。
对比例2：制剂处方为：银杏叶提取物(以银杏总黄酮计)10g(市售，贵州益佰制药股份有限公司)，双嘧达莫20g，聚山梨酯-80 20g，维生素C50g，1，2-丙二醇1040g，pH调节剂碳酸钠和L-精氨酸(重量比1:1)。
注射液制备方法：(1)取1，2-丙二醇和注射用水，加入双嘧达莫，溶解完全，得到溶液Ⅰ；再取注射用水，加入聚山梨酯-80、维生素C，溶解完全，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ、溶液Ⅱ合并后，加入注射用水混合均匀，得到溶液Ⅲ；
(2)将溶液Ⅲ中加入g/ml的浓度为0.1％的活性炭，加热到80℃，保温30分钟，降至60℃，经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得到溶液Ⅳ；
(3)取银杏叶提取物，加入溶液Ⅳ中，加注射用水，先加入L-精氨酸，再加入碳酸钠，加热80℃保温30分钟，降温至60℃，经0.22μm微孔滤膜过滤，加注射用水，灌装1000支，于115℃灭菌45分钟，即得银杏达莫注射液。
注：上述试验双嘧达莫为同一批次原料。
【含量测定】
银杏总黄酮
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为充填剂：以0.4％磷酸溶液-甲醇(50：50)为流动相：流速为1.2ml/min：检测波长为360nm，理论板数按槲皮素峰计算应不低于1500，重复进样5次，相对标准偏差(RSD)不大于2.0％。
对照品溶液的制备精密称取槲皮素对照品约12mg，置200ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液的制备精密量取本品25ml，加入硫酸溶液(5→100)15ml，加甲醇20ml，置水浴上回流4小时，放冷，移入100ml容量瓶中，加甲醇冲洗并至刻度，摇匀，经滤膜(孔径不得大于0.45μm)滤过。
测定法精密量取对照品溶液及供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，其中最大的三个峰，按保留时间依次为槲皮素(Q)、山奈酚(K)、异鼠李素(I)，以外标法计算Q、K、I,以下式计算总黄酮的含量。
Q×2.50+K×2.59+I×2.44
萜类内酯
色谱条件与系统适应性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇-水系统(28:72)；流速：0.80ml/min；温度：35℃；示差折光检测器(RID)，进样体积10μL。采用外标法计算样品浓度。
对照品溶液的制备分别精密称定对照品银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C及白果内酯适量，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品贮备溶液，稀释10倍为待测液。
供试品溶液的制备精密量取银杏达莫注射液3ml，加入已装好酸性氧化铝(200～300目、1.5g)干柱(用0.8cm直径漏斗装柱，径高比为1:8，下端以脱脂棉塞柱底)，待样液滴干，收集过柱液进行微滤，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品供试品溶液10μL，上机测定，用外标法分别计算四种银杏内酯的含量。
6-羟基犬尿烯酸
色谱条件与系统适应性用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相：0.1％磷酸水溶液-乙-甲醇(94∶5∶1)；流速1.0ml/min；检测波长为350nm。理论板数按6-羟基犬尿烯酸峰计算应≥3 000。
对照品溶液的制备取6-羟基犬尿烯酸对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含6-羟基犬尿烯酸0.1mg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液的制备取注射液1ml，用50％甲醇溶解并定容至10ml，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液20μL与供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，测定，按外标法以峰面积计算，即得。
双嘧达莫
色谱条件与系统适应性试验十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％磷酸二氢钠溶液(磷酸调节pH值至4.6)-甲醇(25:75)为流动相，流速：1.0ml/min；波长λ＝290nm；温度：30℃；进样体积20μL。采用外标法计算样品浓度，理论板数按双嘧达莫峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备精密称取双嘧达莫对照品适量，80％甲醇稀释，制得每1ml中含有15μg的溶液。供试品溶液的制备取1ml银杏达莫注射液，置于25ml的容量瓶，80％甲醇定容至刻度，摇匀，过滤，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，上机测定，计算双嘧达莫含量。
总银杏酸
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×150mm，5μm)；流动相A：0.1％三氟乙酸的乙腈，流动相B：0.1％三氟乙酸的水溶液，梯度洗脱；波长λ＝310nm。理论板数按白果新酸峰计算应不低于4000。
表3梯度流动相
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0-30 75→90 25→10
30-35 90 10
35-36 90→75 10→25
36-45 75 25
对照品溶液的制备精密称定白果新酸对照品适量，加入甲醇配制成含1μg/ml的溶液；另精密称定总银杏酸对照品适量，甲醇溶解，作定位用。
供试品溶液的制备量取银杏达莫注射液约100ml置于500ml圆底烧瓶中，60℃以下水浴加热真空浓缩去水至小体积，甲醇反复洗涤并转移置10ml量瓶中，甲醇定容，滤过，即得。
测定法分别精密吸取供试品溶液、对照品溶液及定位用对照溶液各20μL，上机测定，以白果新酸为对照品，外标法计算总银杏酸含量，即得。
不溶性微粒检测
检测方法：《中国药典》(2015版四部0903显微计数法)。
检测结果：见表4、表5。
表4不同银杏达莫注射液含量比较
表5不同银杏达莫注射液不溶性微粒比较
试验结论：(1)对比例1和对比例2的银杏达莫注射液经过低温循环试验后，其有效成分含量(黄酮苷含量、萜类内酯含量、双嘧达莫、6-羟基犬尿烯酸含量)均有所下降，银杏酸含量大于1ng/ml；而本发明银杏达莫注射液有效成分含量、银杏酸含量几乎没有发生变化；(2)对比例1和对比例2的银杏达莫注射液经过低温循环试验，其不溶性微粒已经不符合药典要求；而本发明银杏达莫注射液的不溶性微粒个数远远低于药典要求。上述试验表明，本发明银杏达莫制剂有效成分含量稳定、银杏酸含量稳定，不溶性微粒符合质量要求，充分说明，本发明制剂具有更好的稳定性，这可能与pH调节剂的种类有关系，不同pH调节剂，对于注射液中有着不同作用，对比例1使用的pH调节剂为氢氧化钠，对比文件2使用的碳酸钠和L-精氨酸，充分说明不同pH调节剂对于银杏达莫注射液有着至关重要的影响，而本发明采用碳酸钠和L-组氨酸复合pH调节剂，不仅降低了吐温-80用量，并且能够进一步保证产品的稳定性。
二、影响因素试验
1、光照试验
将实施例3的银杏达莫注射液，放在在光照强度为4500Lx条件下进行光照稳定性试验，放置10天，分别于0天、第5和第10天随机取样测定。
试验结果见表6。
表6银杏达莫注射液强光照射试验结果
2、高温试验
将实施例3的银杏达莫注射液，将其分别放入60℃干燥烘箱中10天，随机抽取于0天、第5、第10样品进行测定。
试验结果见表7。
表7银杏达莫注射液高温(60℃)试验结果
试验结论：上述试验进一步表明，本发明银杏达莫注射液稳定性非常好，具有更加优秀的产品质量。

Claims (2)

1.一种银杏达莫注射的制备方法，该注射液由银杏叶提取物和双嘧达莫制备而成，其特征在于：
银杏叶提取物的制备方法为：
(1)取银杏叶，加入10、8倍量60％乙醇，分别回流提取2h，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.20，得到浓缩液A；
(2)浓缩液A上DA201型大孔树脂柱上，先用浓缩液A重量2-4倍的去离子水洗脱，去除水洗脱液，再用浓缩液A重量0.6-0.8倍的30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液备用；再用浓缩液A重量3-5倍的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液；
(3)先将步骤(2)30％乙醇洗脱液回收乙醇至尽，浓缩至60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液B，加入浓缩液B重量2-4倍、pH值4-5的乙醇，搅拌溶解，0-10℃静置12-24小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，浓缩60℃时相对密度1.20-1.30，得到浓缩液C，加入浓缩液C重量1-3倍、pH值4-5的乙醇，0-10℃静置12-24小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，得到浓缩液D；
(4)取80％乙醇洗脱液，回收乙醇至尽，加入浓缩液D，混合完全，得到混合物，加入混合物重量0.8-1.2倍的40％乙醇，40℃-50℃搅拌2-4小时，在温度5℃-10℃静置24-48小时，过滤，滤液在温度0℃-5℃搅拌1-3小时，20℃-25℃静置12-24小时，过滤，滤液浓缩干燥，得到银杏叶提取物；
其中该注射液由下述原料制备而成：
以银杏总黄酮计银杏叶提取物10重量份，双嘧达莫20重量份，聚山梨酯-80，维生素C，1，2-丙二醇1040重量份，其中聚山梨酯-80与双嘧达莫的重量比为0.025:1，维生素C与双嘧达莫重量比为1.5：1，pH调节剂为碳酸钠和L-组氨酸40-60重量份，其中碳酸钠与L-组氨酸的重量比为1:0.070；
其中注射液的制备方法为：
(1)取1，2-丙二醇和注射用水，加入双嘧达莫，溶解完全，得到溶液Ⅰ；再取注射用水，加入聚山梨酯-80、维生素C，溶解完全，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ、溶液Ⅱ合并后，加入三分之二重量的L-组氨酸，加入注射用水混合均匀，得到溶液Ⅲ；
(2)将溶液Ⅲ中加入g/ml的浓度为0.1％的活性炭，加热到80℃，保温30分钟，降至60℃，经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得到溶液Ⅳ；
(3)取银杏叶提取物，加入溶液Ⅳ中，加注射用水，先加入剩余的三分之一的L-组氨酸，再加入碳酸钠，加热75-85℃保温25-35分钟，降温至55-65℃，经0.22μm微孔滤膜过滤，加注射用水，灌装，于115℃灭菌30分钟或45分钟，即得。
2.根据权利要求1所述一种银杏叶注射液的制备方法，其中银杏达莫注射液中6-羟基犬尿烯酸含量0.07-0.09mg/ml。
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