CN100387247C - 一种治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物，它是由中药红花、黄芪为原料制备的注射剂。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。本发明药物组合物的组方合理科学，治疗冠心病、心绞痛和缺血性脑中风疗效显著，通过本发明制备方法制备的水针剂和静滴剂型，不产生沉淀，质量稳定，无副作用；本发明的粉针剂不添加任何添加剂，在外观、稳定性、溶解性等方面较好，质量可控性强，静脉给药，起效快，为临床提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及了一种治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物及其制备方法，具体地说，是涉及以中药材黄芪、红花为原料制备的注射剂及其制备方法，属中药领域。
背景技术
心脑血管疾病是威胁人类健康的两大主要疾病。随着人口老龄化，发病率呈不断上升的趋势。而冠心病和脑中风又是心脑血管疾病发生的主要方面，发病急，死亡率、复发率、致残率都很高，给社会和家庭带来了沉重的负担。
冠心病、脑中风属中医的“血瘀证”范畴，病机多为“本虚标实，气虚血瘀”。中医气血学说理论认为，气为血帅，血为气母，气赖血载，血赖气行，气虚则血瘀，气行则血行。长期以来中医临床根据气血理论，采用益气活血方药治疗心脑血管疾病取得了较大的成功，如著名的“补阳还五汤”、“生脉散”、“参麦注射液”、“复方丹参片”、“丹七片”等在临床治疗心脑血管疾病均有显著的疗效。治疗冠心病和脑中风的西医药物主要以抗血栓药、扩张血管药物来缓解病情，改善症状，如扩血管改善症状的药物包括硝酸甘油等，钙拮抗剂，如硝苯地平、β-受体阻滞剂，如心得安等，抗血小板聚集药物包括溶栓药(如链激酶、尿激酶等)、抗凝血药(如肝素钠)、抗血小板药(如乙酰水杨酸)等，但存在副作用大的问题。
心脑血管疾病一般发病急，病情重，注射途径特别是静脉注射途径明显优于口服途径。目前上市的中药注射剂如丹参注射液、红花注射液、血塞通注射液、银杏注射液、川芎嗪注射液、葛根素注射液等，在临床治疗心脑血管疾病均取得了较好的疗效，但基本都是小水针，使用不便，而大输液较少，目前冻干粉针制剂的报道较少。
黄芪为益气中药，红花为活血化瘀中药，目前已上市的黄芪注射液和红花注射液在治疗心脑血管疾病方面，均有一定的疗效。但根据中医理论，心脑血管疾病大多是“本虚标实，气虚血瘀”，单纯的益气或活血，效果不佳。因此目前已有报道临床上使用红花注射注与黄芪注射液联合治疗冠心病(“红花联合黄芪注射液治疗冠心病44例临床观察，职业与健康，2002年，18卷，8期”、“红花、黄芪注射液联合应用治疗急性脑梗死的观察，心血管康复医学杂志，2001年，10卷，03期”，“红花、黄芪注射液治疗急性脑梗死68例，袁建喜.高和玉.现代医药卫生，2003年04期”)，疗效较好，但临用临配，临床使用不方便，另一种方法是红花注射液与黄芪注射液分别静脉滴注，既浪费就诊时间，又提高就诊费用，给患者带来负担。且由于产品来源不同，不能有效的控制质量。中药的成分复杂，将红花、黄芪为原料制备注射剂，可能产生不可预见的临床使用后果，因此安全性、稳定性是最需解决的问题，也便于临床使用，且虽然目前将红花、黄芪合用，但无两药最佳配伍剂量的报道。
中药特别是中药复方具有多成分、多靶点、多途径的作用特点，目前中药的质量控制一般采用单一活性成分或指标性成分进行定性、定量控制，难以有效地控制中药产品的质量。由于中药注射剂直接进入血液，对其质量要求很高。为了更加有效地控制注射剂的质量，目前已采用指纹图谱技术从整体上表征制剂的质量，即全面反映注射剂所含内在的化学成分的种类和相对含量，从而确保注射剂质量稳定、一致。中药指纹图谱是指采用一定的分析手段得到的中药材或中成药中所共有的、具有特征性的某类或数类成分的色谱或光谱的图谱。在中药成分不明确的情况下，采用中药指纹图谱进行质量控制具有重要意义。对于红花药材的指纹图谱已有报道，但以红花、黄芪为原料组成的复方中成药的指纹图谱及其测定方法尚无相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术方案是提供了一种以红花、黄芪为原料的中药注射剂，本发明还提供了该药物组合物的制备方法。
本发明提供了一种治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物，它是由中药红花、黄芪为原料制备的注射剂。
其中，它是由下述重量配比的原料制备的注射剂：
黄芪10～60份、红花2～40份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料制备的注射剂：
黄芪20份、红花5份。
其中，所述的注射剂是水针、粉针或静滴剂型。静滴剂型主要用于静脉滴注。
每制剂单位含黄芪总皂苷以黄芪甲苷(C41H68O14)计，为27～60mg；含红花以羟基红花黄色素A(C27H32O16)计，为18～50mg。
该药物组合物的HPLC指纹图谱如图1所示，由21个特征峰组成，中该药物组合物的HPLC指纹图谱建立的方法，是采取如下步骤：
a、供试品溶液的制备：取药物组合物粉末，用水稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
b、对照品溶液的制备：取对照品适量，用流动相稀释，制成对照品溶液。
c、测定：分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液分别注入液相色谱仪，照高效液相色谱法测定，记录色谱图，即得指纹图谱。以对照品色谱峰的保留时间为1，计算其它色谱峰的相对保留时间。
其中色谱条件为：
色谱条件为：色谱柱为：十八烷基键合硅胶；流动相为：乙腈-0.5％v/v磷酸；检测波长为：254nm；理论塔板数以羟基红花黄色素A计算，不低于3000。
其中所说的21个共有峰相对保留时间的相对标准偏差RSD均小于5.0％，其中，1号峰平均相对保留时间RT4.881，相对标准偏差RSD 1.590％；2号峰RT10.670，RSD 1.000％；3号峰RT11.380，RSD 1.410％；4号峰12.186，RSD 2.400％；5号峰13.257，RSD 2.370％；6号峰15.480，RSD0.850％；7号峰19.264，RSD1.930％；8号峰21.558，RSD1.570％；9号峰22.767，RSD1.790％；10号峰24.420，RSD1.710％；11号峰28.050，RSD2.970％；12号峰30.706，RSD2.380％；13号峰32.145，RSD2.110％；14号峰34.216，RSD2.610％；15号峰36.181，RSD2.380％；16号峰37.498，RSD2.800％；17号峰39.002，RSD3.470％；18号峰41.921，RSD2.600％；19号峰47.850，RSD2.240％；20号峰57.289，RSD2.460％；21号峰60.246，RSD2.590％。
本品为经过现代技术纯化的中药注射剂，有效部位明确，质量易控，采用指纹图谱技术全程监控，充分保证了产品的均一性和有效性。本发明药物组合物的指纹图谱作为一个整体，注重各个构成指纹特征峰的前后顺序和相互关系，注重整体面貌特征，故可避免只测定一、二个化学成分而判断本发明组合物的整体质量的片面性，又因中药材成分复杂，采用本发明方法可完整、准确评价本发明药物组合物的质量，且采用本发明药物组合物的指纹图谱方法，简便、稳定、精密度高，重现性好、易于掌握。
本发明还提供了该药物组合物的制备方法，它包括下列步骤：
a、称取各重量配比的原料药：黄芪10～60份、红花2～40份；
b、黄芪提取物的制备：取所述重量配比的黄芪饮片，采用水提醇沉法提取、精制，乙醇浓度为30～80％v/v，倾出上清液，药渣离心滤过，合并上清液和滤液，减压回收乙醇，浓缩，浓缩液注入大孔吸附树脂，先用水洗至无色，弃去水液；再用10～40％v/v乙醇洗脱，收集洗脱液；再用40～80％v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩、干燥，得黄芪提取物干燥粉，备用；
c、红花提取物的制备：取所述重量配比的红花药材，加水提取，浓缩，离心，将上清液注入大孔吸附树脂柱内，先用2～8倍量水洗脱，弃去洗脱液，再加5～20％v/v乙醇洗脱至无羟基红花黄色素A检出，收集洗脱液，浓缩，再将浓缩液中加入3～8倍量乙醇，静置，倾出上清液，残渣离心过滤，合并上清液与滤液，回收乙醇、浓缩、干燥，得红花提取物干燥粉，备用；
d、成品的制备：取等量的b步骤所得的黄芪提取物干燥粉与c步骤所得的红花提取物干燥粉加注射用水使溶解，加0.1～1.0％(g/ml)活性炭，60～80℃加热搅拌10～60分钟，冷却至室温后，先用滤板滤过，再用0.2μm微孔滤膜滤过，加注射用水稀释至标示量，灌装，即得水针剂，或将水针剂冷冻干燥，即得粉针剂。
其中，步骤b、c选用大孔树脂的条件是：药材∶树脂为1∶1～10；柱床的径高比为1∶2～10。
发明药物组合物的组方合理科学，疗效显著。本品处方由补气药黄芪和活血化瘀药红花组成，具有益气活血之功效。根据临床报道，血瘀症包括冠心病、心绞痛和缺血性脑中风，大多为气虚血瘀型，中医临床治疗多采取益气活血的方法，“气为血帅，气行则血行，气止则血止”。因此临床多将益气药与活血药合用治疗心脑血管疾病。
由于中药未知成分太多，同时部分有效成分的性质也不稳定，水针容易发生化学成分的氧化聚合，降低药物疗效，甚至产生沉淀，临床出现诸多不良反应，甚至造成患者死亡。通过本发明制备方法制备的水针剂和静脉剂型，不产生沉淀，质量稳定，无副作用，安全，克服了水针剂的缺陷。
本发明药物还可为粉针剂，又称冻干制剂，常规冻干制剂制备方法是在制备过程中添加合适的“添加剂”，制成混合液才能进行冻干。对于添加剂的要求：无抗原性、无毒性；冷冻升华时不起泡；干燥后复水性好；可形成均匀的溶液；在冻干和贮存期对产品有保护作用，但不与药性成分产生化学反应，不损害物质的活性；不影响对制品的检测；其崩解温度应尽量地高。常用的添加剂比较多，比如填充剂：防止药物在抽真空时与水蒸汽一起飞散，如甘露糖、肌醇、葡聚糖等；防冻剂：甘油、二甲亚砜、PVP、蔗糖等；抗氧化剂：桔酸丙酯、维生素E、维生素C等；改善崩解温度添加剂：葡聚糖、PVP、木糖醇蛋白质混合物等；酸碱度调整剂：用于将溶液的酸碱度调整到最稳定区域。如柠檬酸、磷酸、酒石酸等；缓冲剂：如脱脂乳、氯化钾等；消除自由基团形成的如硫尿、碘化钠等。从以上可看出，无论何种类型的添加剂均属于处方治疗药物以外的成分。这些添加剂的使用必然影响粉针剂的安全、稳定性，因此通过人体静脉直接给药，保持纯的药物成分对增加药物的安全性和提高疗效是本发明制剂的目的之一，通过采用本发明的制备方法，本制剂不加任何添加剂，制成在外观、稳定性、溶解性等方面均有较好品质。且与水针剂相对，质量更稳定，同时也确保了药物疗效的一致性和安全性，且安全性高，副作用小。
综上所述，本发明药物组合物的组方合理科学，治疗冠心病、心绞痛和缺血性脑中风疗效显著，通过本发明制备方法制备的水针剂和静脉剂型，不产生沉淀，质量稳定，无副作用；本发明的粉针剂不加任何添加剂，在外观、稳定性、溶解性等方面较好，且与水针剂相比，质量更稳定，同时也确保了药物疗效的一致性和安全性。且本发明水针剂、静脉剂型、粉针剂质量控制方式提高，质量可控性强，静脉给药，起效快，为临床提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1本发明药物组合物HPLC指纹图谱
具体实施方式
实施例1本发明药物组合物粉针剂的制备
1、处方(按1000支成品计)
黄芪20kg 红花5.0kg
2、生产工艺
黄芪提取物的制备：取处方量黄芪饮片，加8倍量水浸泡1小时，加热煎煮提取3小时，滤过，滤液备用；药渣再加6倍水，煎煮提取2次，每次2小时，滤过。合并3次滤液，浓缩至相对密度1.05～1.20(50℃)，冷却至室温，加乙醇至含醇量达80％v/v，冷藏12小时。倾出上清液，药渣离心滤过。合并上清液和滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.20(50℃)。注入已处理好的D101大孔树脂柱内，先用去离子水洗至近无色，弃去水液；再用适量30％v/v乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，残留物弃去；再以适量70％v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.20(50℃)，经干燥即得黄芪提取物干燥粉，备用。
红花提取物的制备：取处方量的红花，加12倍量水，浸泡1小时，90℃提取0.5小时，滤过，滤液备用；药渣再加适量水，煎煮提取2次，每次0.5小时，滤过。合并3次滤液，浓缩至相对密度1.05～1.20(50℃)，冷却至室温，离心，上清液徐徐注入已处理好的D101大孔树脂柱内，先用适量的水洗脱至羟基红花黄色素A出现，弃去洗脱液。再加5％v/v乙醇洗脱至无羟基红花黄色素A出现，收集洗脱液，浓缩至相对密度1.05～1.10(50℃)，加5倍量95％v/v以上乙醇，冷藏12小时，倾出上清液，残渣离心过滤。合并上清液与滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(50℃)，浓缩液经干燥即得红花提取物干燥粉，备用。
成品的制备：取处方量黄芪提取物干燥粉和红花提取物干燥粉，加1800ml注射用水使溶解，加0.4％(g/ml)活性炭，100℃加热搅拌30分钟，冷却至室温后，先用滤纸板滤过，再用0.2μm微孔滤膜滤过，加注射用水稀释至2000ml，灌装，每支2ml，冷冻干燥，即得。本品每1支含黄芪总皂苷以黄芪甲苷(C41H68O14)计，为35mg；含红花以羟基红花黄色素A(C27H32O16)计，为30mg。
实施例2本发明药物组合物水针剂的制备
1、处方(按1000支成品计)
黄芪60kg 红花40kg
2、生产工艺
黄芪提取物的制备：取处方量黄芪饮片，加12倍量水浸泡1小时，加热煎煮提取3小时，滤过，滤液备用；药渣再加8倍水，煎煮提取2次，每次2小时，滤过。合并3次滤液，减压浓缩至相对密度1.05～1.20(50℃)，冷却至室温，加乙醇至含醇量达70％v/v，冷藏16小时。倾出上清液合并上清液和滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.20(50℃)。注入已处理好的D101(天津农药厂生产)大孔树脂柱内，先用去离子水洗至近无色，弃去水液；再用适量40％v/v乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，残留物弃去；再以适量90％v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(50℃)，经干燥即得黄芪提取物干燥粉，备用。
红花提取物的制备：取处方量的红花，加14倍量水，浸泡0.6小时，100℃提取0.6小时，滤过，滤液备用；药渣再加适量水，煎煮提取2次，每次0.5小时，滤过。合并3次滤液，减压浓缩至相对密度1.05～1.15(50℃)，冷却至室温，离心，上清液徐徐注入已处理好的D101大孔树脂柱内，先用适量的水洗脱至羟基红花黄色素A出现，弃去洗脱液。再加20％乙醇洗脱至无羟基红花黄色素A检出，收集洗脱液，浓缩至相对密度1.05～1.10(50℃)，加8倍量95％v/v以上乙醇，冷藏24小时，倾出上清液，残渣离心过滤。合并上清液与滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.05～1.10(50℃)，浓缩液经干燥即得红花提取物干燥粉，备用。
成品的制备：取处方量黄芪提取物干燥粉和红花提取物干燥粉，加1800ml注射用水使溶解，加0.6％(g/ml)活性炭，100℃加热搅拌60分钟，冷却至室温后，先用滤纸板滤过，再用0.2μm微孔滤膜滤过，加注射用水稀释至2000ml，灌装，每支2ml，即得。本品每1支含黄芪总皂苷以黄芪甲苷(C41H68O14)计，为32mg；含红花以羟基红花黄色素A(C27H32O16)计，为28mg。
该制备方法在不同的条件参数下，按重量配比的原料：黄芪10～60份、红花2～40份，可制备不同规格的成品。
实施例3质量控制方法(含量测定)
取实施例1制备的粉针剂进行质量控制，方法和结果如下：
1、黄芪总皂苷
对照品溶液的制备 精密称取黄芪甲苷对照品适量，加甲醇制成每1ml中含黄芪甲苷0.4mg的溶液，即得；
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液0.15、0.30、0.45、0.60、0.75ml，分别加入50％甲醇至0.75ml，再加入8％香草醛无水乙醇溶液(临用现配)0.75ml，置冰水浴中，加72％(ml/ml)硫酸溶液7.5ml，摇匀，放入62℃水浴中，保温20分钟，立即冷却。以50％(ml/ml)甲醇0.75ml为空白，同法操作，照分光光度法(《中国药典》2000年版一部附录VB)测定，在542nm波长处测定吸收度，以浓度为横坐标，吸收度为纵坐标建立回归方程。
测定法 取供试品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加50％(ml/ml)甲醇40ml，超声约2分钟使溶解，加50％v/v甲醇稀释至刻度，摇匀。精密吸取该溶液10ml，蒸干，加水10ml使溶解，以水饱和的正丁醇提取4次(20、20、15、15ml)，合并正丁醇提取液，用氨试液洗涤2次，每次20ml，正丁醇液蒸干，以50％v/v甲醇溶解并定容至10ml。精密量取0.75ml，照标准曲线制备项下的方法自“再加入8％香草醛无水乙醇溶液(临用现配)0.75ml”起，依法操作，测定吸收度，计算，即得。
本品每1支含黄芪总皂苷以黄芪甲苷(C41H68O14)计，应为27～60mg。
2、红花(照中国药典2000年版一部附录VID)高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相；甲醇-0.5％(ml/ml)磷酸(40∶60)为流动相；检测波长为400nm。理论板数按羟基红花黄色素A峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取60℃真空干燥3小时的羟基红花黄色素A对照品适量，加水制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取供试品约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，作为供试品溶液。
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每1支含红花以羟基红花黄色素A(C27H32O16)计，应为18～50mg。
实施例4本发明药物粉针剂指纹图谱的测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。
1、仪器与试药
1仪器：高效液相色谱仪
型号：26902487制造商：美国Waters公司；
2试药：
乙晴：色谱纯，迪马公司生产；
磷酸：色谱纯，迪马公司生产。
2、方法与结果：
2.1色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为固定相；乙腈-0.5％(mL/mL)磷酸为流动相梯度洗脱，运行时间85分钟；流速为1.0mL/分钟；检测波长为254nm，理论塔板数以羟基红花黄色素A计应不低于3000。
表1洗脱梯度表
注：C：乙腈，D：0.5％(ml/ml)磷酸
3、指纹图谱的测定：
3.1指纹图谱的制备：
羟基红花黄色素A对照品溶液的制备取羟基红花黄色素A对照品适量，用水配制成每1ml含0.2mg的溶液，0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
供试品溶液的制备 取实施例1制备的粉针剂粉末25mg，至25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录85分钟的色谱图，即得。
标准指纹图谱：
共有峰的确定：供试品指纹图谱与对照指纹图谱应在相应保留时间处出现相同色谱峰，两者相似度不低于90％。共有峰21个。共有峰应不少于21个。其中的共有峰相对保留时间的相对偏差RSD应小于5.0％。(见图1)
通过对10批供试品的考察确定每个峰平均相对保留时间RT及相对标准偏差如下：
色谱峰描述：本品指纹图谱显示21个(组)色谱峰，其中：3号为2个峰组成峰组，一般左侧峰低，右侧峰高；5号为5～7个未达基线分离的小峰组成；8号为5～7个未达基线分离的小峰组成；10号为6～7个未达基线分离的小峰组成；11号为羟基红花黄色素A的色谱峰；13号为2～3个未达基线分离的小峰组成；15号为4～5个未达基线分离的小峰组成；19号峰的基部有1肩峰。
以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。
将实施例1制备的本发明药物粉针剂进行如下药效学试验：
实验例1对麻醉犬心肌缺血、心肌梗塞及相关冠脉血流量、心肌耗氧量和血液生化指标的影响
1、实验方法
动物经戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉，气管插管，连接SC-3型电动呼吸机；左侧第四肋间开胸，暴露心脏，剪开心包，做心包床；分离冠状动脉左旋支，放置电磁流量计(MF-1100型)，探头，测定心脏冠脉血流量；分离冠状动脉前降支中段，穿线以备结扎，造成急性实验性心肌缺血模型；缝置多点固定式心外膜电极，连接多道生理记录仪(RM-6100型，日本光电)，描记心外膜电图。结扎冠脉15min，进行记录，作为给药前对照值，经股静脉给予实验药物或生理盐水，于药后5、15、30、45、60、90、120、180min记录30个标测点心外膜电图，以S-T段升高大于2mv为判断标准，计算心肌缺血程度(S-T段升高总mv数∑-ST)及心肌缺血范围(S-T段升高总点数N-ST)。经颈外静脉插管至冠状静脉窦，于缺血前、缺血15min(药前)、药后15、30、60、120、180min取血，以血氧仪(AVL912型，瑞士)测定冠状静脉血氧含量；颈总动脉插管，测定动脉血氧含量，与冠脉血流量共同计算心肌耗氧量：心肌耗氧量＝(动脉血氧含量-冠状静脉血氧含量)×冠脉血流量/100。按上述时间点取血以全自动生化分析仪(RA-1000型，美国)测定血清肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)；全自动γ记数仪(FT-630G型，北京)放免法测定ET、TXB2和6-Keto-PGF1α。
药后180min记录完毕，立即取下心脏，生理盐水冲洗，称量全心重，在心脏结扎线以下，平行冠状沟均匀地将心室部分横切5片，置于N-BT染液中，常温染色15min。以多媒体彩色病理图象分析系统(MPIAS-500型，北京)测量每片心肌双侧的梗塞区(N-BT非染色区)与非梗塞区(N-BT染色区)，计算每片心肌的面积，心室总面积和梗塞区总面积。计算梗塞区占心室及占全心脏的百分比。
实验结果进行统计学处理，以t检验判断其显著性。
2、实验结果
肌酸磷酸激酶(CK)广泛存在于胞浆中，尤以心肌细胞为多。当心肌细胞损伤时CK溢出，使其在血清中活性提高，血清CK活性越高，反映心肌损伤越重。乳酸脱氢酶(LDH)在心肌梗塞时从组织细胞内大量释放于体液中，测定冠状静脉窦血中其活性，亦反映心肌损伤的程度。本实验观察到持续结扎犬冠状动脉CK和LDH活性持续增加。
(一)对犬心肌缺血(心外膜电图标测)的影响
1.对犬心肌缺血程度(∑-ST)的影响(见表1)
结果见表1。生理盐水对照组心肌缺血程度(∑-ST)无明显变化；黄芪注射液(黄芪注射液：10ml/支，2.0g/ml，成都地奥九泓制药厂)可降低心肌缺血程度，180min时作用最明显，∑-ST下降幅度为56.77±16.01％；本发明药物粉针剂静脉给药三个剂量组均可降低心肌缺血程度，5min后即发挥作用，90min达到作用最高峰，且持续至药后180min时作用最明显，∑-ST下降幅度为50％左右，最高达67％，与药前及与对照组比较均差异显著(P＜0.01和P＜0.001)。
2.对犬心肌缺血范围(N-ST)的影响
结果见表2。对照组给入生理盐水后，心肌缺血范围(N-ST)无明显改变。黄芪注射液对心肌缺血范围(N-ST)无明显改变；本发明药物粉针剂静脉给药0.7g/kg和1.4g/kg剂量组在药后60min-180min对心肌缺血范围(N-ST)有明显减小作用，与对照组和药前比较有显著性差异(P＜0.05～0.01)。
以上结果表明，本发明药物粉针剂对实验性急性犬心肌缺血有明显的改善作用，可显著减轻心肌缺血程度(∑-ST)及缺血范围(N-ST)，其作用优于黄芪注射液。
(二)对犬急性心肌梗塞范围(N-BT染色法测定)的影响
结果见表3：
表3.各给药组对犬急性心肌梗塞范围的影响(n＝5，X±SD)
注：与对照组比较：*P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001，
以定量组织学N-BT染色法显示心肌梗塞范围，生理盐水对照组动物心肌梗塞区分别占心脏及心室的7.44±1.05％和17.01±1.80％；合贝爽注射液组(合贝爽注射剂(盐酸地尔硫注射剂)：10mg/支，天津田边制药有限公司生产)梗塞区占心脏及占心室的百分比有显著缩小。黄芪注射液组心肌梗塞区面积分别占心脏及心室的4.20±1.88％、10.86±4.46％，分别较生理盐水对照组降低43.54％和36.15％；本发明药物粉针剂静脉给药三个剂量组可减少动物心肌梗塞区面积，其中0.35g/kg组作用强度与黄芪注射液相近，1.4g/kg组心肌梗塞区面积分别占心脏及心室的2.98±0.60％、6.95±1.33％，分别较生理盐水对照组降低59.94％和59.14％，与生理盐水对照组比较均有非常显著性差异(均P＜0.001)。且明显优于黄芪注射液组。
(三)对实验性心肌缺血犬冠脉血流量的影响
结果见表4，续表4：
表4各给药组对犬冠脉流量(ml/100g·min-1)的影响(药前～药后10min)X±SD
续表4各给药组对犬冠脉流量(ml/100g·min-1)的影响(药后15min～120min)X±SD
注：与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***：P＜0.001；自身药前比较：#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001
结扎麻醉犬冠状动脉形成心肌缺血后，冠脉血流量有短时间代偿性增加，增加幅度10％左右。合贝爽对缺血状态下的冠流量有明显增加；黄芪注射液对缺血心脏冠脉流量有增加作用，增加幅度约为10％；本发明药物粉针剂静脉给药可明显增加冠脉流量，其中1.4g/kg剂量组药后15～180min冠脉血流量均有增加，30min和60min冠脉血流量分别增加了13.61±2.77％和18.06±1.29％，与药前及生理盐水组比较，均有显著差异(P＜0.01)。
(四)对实验性心肌缺血犬动、静脉血氧含量及心肌耗氧量的影响
结果见表5，表6，表7，各组动物在心肌急性缺血发生后15min，动脉血氧含量升高，静脉血氧含量降低，心肌耗氧量显著增加。对照组生理盐水给药前后动脉、冠状静脉窦血氧含量及心肌耗氧量均无显著变化；合贝爽对动脉血氧含量无明显影响，由于其显著的负性肌力作用，可显著升高缺血状态下的冠状静脉窦血氧含量，降低心肌耗氧量；黄芪注射液药后有增加静脉窦血氧含量的作用，但同时增加冠脉流量，而使心肌缺血发生时的心肌耗氧量有所升高。本发明药物粉针剂静脉给药三个剂量组动物动脉血氧含量无明显变化，在显著增加冠脉血流量的同时，明显升高静脉血氧含量，升高幅度可达80％以上，而对心肌耗氧量无明显影响。
四、实验结论：
实验结果证实，本发明药物组合物具有明显改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的作用，减轻由心外膜电图标测的心肌缺血程度(∑-ST)，减小通过N-BT染色所显示的梗塞区。其药理作用明显优于黄芪注射液。充分说明本发明原料药物黄芪、红花的协同增效作用。
以上药效学结果提示，本发明药物组合物的组方合理科学，治疗冠心病、心绞痛和缺血性脑中风疗效显著，说明本发明原料药物黄芪、红花的协同增效作用，并提供了最佳用量范围，为临床提供了一种安全、有效、稳定、可控的制剂。
以下通过毒理实验证明本发明的有益效果。
实验例2注射用本发明粉针剂刺激性试验
一、试验材料
1、药物注射用实施例1制备的本发明药物粉针剂，25g生药/瓶，(黄褐色冻干粉其中相当于含药材黄芪20g、红花5g/支)，由实施例1制备；5％葡萄糖注射液北京双鹤药业股份有限公司，批号010121212。
2、动物新西兰兔4只，体重2.2～2.5kg，雌雄各半，通利试验动物养殖场，许可证编号：024总069号。
二、方法
1、肌肉刺激性试验
剂量选择：兔药效学剂量为2.0、1.0、0.5g生药/kg，选择2.0g生药/ml，药物以5％葡萄糖注射液配至2.0g生药/ml，备用。取家兔二只，分别在其左右两腿股四头肌内以无菌操作法各注入注射用本发明药物粉针剂1ml，注射后48hr处死动物，解剖股四头肌，纵向切开，观察注射局部刺激反应并作病理检查。按下表换算相应反应级，计算4块股四头肌反应级总和。
表8.反应级数表
2、血管刺激性试验
剂量选择：选择2.0g生药/kg，药物以5％葡萄糖注射液配至2.0g生药/ml，备用。家兔二只，左耳緣静脉注射用本发明药物粉针剂1ml/kg，右耳为对照耳，注射同体积5％葡萄糖注射液，每日一次，连续三日。第三日给药后剥离血管及周围组织、皮肤作病理切片检查。
三、试验结果
1、肌肉刺激性试验
四块股四头肌反应级数分别为：0、1、1、0，反应级之和为2；病理镜下观察：肌纤维横切面及纵切面未见变性坏死，排列尚可，其间可见疏松的纤维、脂肪及小血管，其中一只可见片状及灶性出血，并伴有毛细血管淤血及单核细胞浸润；另一只肌束间可见小片状出血及点状区域炎性细胞浸润。符合国家药监局<中药新药研究的技术要求>对注射剂的质量标准。
2、血管刺激性试验
大体观察：对照耳略有淤血，受试药耳淤血略重；病理镜下观察：对照耳皮肤组织及表层可见角化，细胞层清楚，真皮内毛细血管周围可见水肿及渗出的红血球及少许炎性细胞；受试药耳皮肤真皮内水肿较明显，可见纤维素渗出及较多红细胞和白细胞。
四、结论
刺激试验结果证实，四块股四头肌反应级数之和为2，符合规定。受试药耳皮肤真皮内水肿较对照耳略明显，可见纤维素渗出及较多红细胞和白细胞。
实验例3注射用本发明药物粉针剂溶血试验
一、试验材料
l、药物：注射用本发明粉针剂，同试验例2；5％葡萄糖注射液，批号为0l0l21212，北京双鹤药业股份有限公司生产。
2、动物：新西兰兔，1只，雄性，通利试验动物养殖场提供，许可证编号：024总069号。
二、方法
药效学剂量，兔为2.0、1.0、0.5g生药/kg，选择2.0g生药/kg，药物以5％葡萄糖注射液配至2.0g生药/ml，备用。
2％细胞混悬液的制备：家兔右耳中动脉取血5ml，放入烧杯中，用玻璃棒搅动10min，除去纤维蛋白原，使成脱纤血液，加约l0倍量生理盐水，摇匀，离心(2000转，10min)，弃去上清，如法处理3次，上清液不显红色；将所得红细胞用生理盐水配成2％悬液，备用。
取试管6只，按表l配比依次加入2％红细胞悬液及生理盐水，混匀，于37℃恒温箱放置30min后，分别加入不同量的药液(2g生药/ml)，第六管为对照管(不加药液)，混匀，置37℃恒温箱中。观察15、30、45、60、120、180、240min溶液变化。
表9溶液配比
结果
表10.试验结果
注：-无凝集。
试验结果证实，连续观察4hr，溶液均呈透明无色，无溶血现象，与对照管比较无异常。
三、结论
注射用本发明药物粉针溶液无溶血现象，亦未诱发红细胞凝聚。
实验例4注射用本发明药物粉针剂过敏试验
一、试验材料
1.药物注射用本发明药物粉针剂，同试验例2；5％葡萄糖注射液，批号为010121212，北京双鹤药业股份有限公司生产。
2.动物纯种豚鼠6只，雄性，体重250-300g，中国预防医学科学院动物室提供，合格证号：(医动字)01-3061。
二、方法
药效学剂量，豚鼠为2.1、1.1、0.5g生药/kg，选择2.1g生药/kg，药物以5％葡萄糖注射液配至2.1g生药/ml，备用。动物6只，间日腹腔注射本发明药物粉针剂(2.1g生药/ml)0.3ml，连续三次，然后将动物分为2组，每组3只，在第一次注射后的第14天及21天，由左足背静脉注射本发明药物粉针剂1ml(2.1g生药/ml)，观察15min内是否出现过敏现象。
四、结果
两组动物在由左足背静脉注射本发明药物粉针剂后，均未出现蜷缩、竖毛、呼吸困难及死亡等过敏反应。
结论动物对注射用本发明药物粉针剂未出现过敏反应。
上述实验说明，使用本发明药物组合物注射剂安全。
实验例5本发明药物组合物稳定性研究
1、试验方法及结果
一、试验时间：三个月
二、试验样品：三批实施例1制备的产品
三、试验结果：见表
2、结论
由表11～表13可见，所观察的三批样品在模拟市售包装、阴凉干燥处放置三个月，结果各项检测指标与0月比较未见明显变化，说明本品质量稳定。
表11：初步稳定性考察
表12：初步稳定性考察
表13：初步稳定性考察
中药注射剂的安全性问题一直是难以解决的问题，中药的成份复杂，尤其药物组合使用，更易产生意想不到的影响安全性的因素，上述的安全性试验说明，以红花、黄芪为原料，采用本发明的制备方法制备的药物组合物，不添加任何辅料，能克服中药注射剂存在的安全问题，这对本领域的技术人员来说，并非是显而易见的。且通过稳定性试验说明，在不添加任何辅料的情况下，稳定性强，为临床提供了一种安全、稳定、可控、有效的药物注射剂。
Claims (9)
1.一种治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备的注射剂：
黄芪10～60份、红花2～40份；
其制备方法为：
a、黄芪提取物的制备：取所述重量配比的黄芪饮片，采用水提醇沉法提取、精制，乙醇浓度为30～80％v/v，倾出上清液，药渣离心滤过，合并上清液和滤液，减压回收乙醇，浓缩，浓缩液注入大孔吸附树脂，先用水洗至无色，弃去水液；再用10～40％v/v乙醇洗脱，收集洗脱液；再用40～80％v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩、干燥，得黄芪提取物干燥粉，备用；
b、红花提取物的制备：取所述重量配比的红花药材，加水提取，浓缩，离心，将上清液注入大孔吸附树脂柱内，先用2～8倍量水洗脱，弃去洗脱液，再加5～20％v/v乙醇洗脱至无羟基红花黄色素A检出，收集洗脱液，浓缩，再将浓缩液中加入3～8倍量乙醇，静置，倾出上清液，残渣离心过滤，合并上清液与滤液，回收乙醇、浓缩、干燥，得红花提取物干燥粉，备用；
c、成品的制备：取等量的a步骤所得的黄芪提取物干燥粉与b步骤所得的红花提取物干燥粉加注射用水使溶解，加0.1～1.0％g/ml活性炭，80～100℃加热搅拌10～60分钟，冷却至室温后，先用滤板滤过，再用0.2μm微孔滤膜滤过，加注射用水稀释至标示量，灌装，即得水针剂，或将水针剂冷冻干燥，即得粉针剂。
2.根据权利要求1所述治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物，其特征在于：所述制备方法中步骤a、b选用大孔树脂的条件是：药材∶树脂为1∶1～10；柱床的径高比为1∶2～10。
3.根据权利要求1或2所述的治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备的注射剂：
黄芪20份、红花5份。
4.根据权利要求3所述的治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物，其特征在于：所述的注射剂是水针、粉针或静滴剂型。
5.根据权利要求1～4任一项所述的治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物，其特征在于：每制剂单位含黄芪总皂苷以黄芪甲苷C41H68O14计，为27～60mg；含红花以羟基红花黄色素AC27H32O16计，为18～50mg。
6.根据权利要求1或2所述的治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物，其特征在于：该药物组合物的HPLC指纹图谱如图1所示，由21个特征峰组成，其中色谱条件为：
色谱条件为：色谱柱为：十八烷基键合硅胶；流动相为：乙腈-0.5％v/v磷酸；检测波长为：254nm；理论塔板数以羟基红花黄色素A计算，不低于3000。
7.根据权利要求6所述的治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物，其特征在于：所说的21个共有峰相对保留时间的相对标准偏差RSD均小于5.0％，其中，1号峰平均相对保留时间RT4.881，相对标准偏差RSD 1.590％；2号峰RT10.670，RSD 1.000％；3号峰RT11.380，RSD 1.410％；4号峰12.186，RSD 2.400％；5号峰13.257，RSD 2.370％；6号峰15.480，RSD0.850％；7号峰19.264，RSD1.930％；8号峰21.558，RSD1.570％；9号峰22.767，RSD1.790％；10号峰24.420，RSD1.710％；11号峰28.050，RSD2.970％；12号峰30.706，RSD2.380％；13号峰32.145，RSD2.110％；14号峰34.216，RSD2.610％；15号峰36.181，RSD2.380％；16号峰37.498，RSD2.800％；17号峰39.002，RSD3.470％；18号峰41.921，RSD2.600％；19号峰47.850，RSD2.240％；20号峰57.289，RSD2.460％；21号峰60.246，RSD2.590％。
8.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，它包括下列步骤：
a、称取各重量配比的原料药：黄芪10～60份、红花2～40份；
b、黄芪提取物的制备：取所述重量配比的黄芪饮片，采用水提醇沉法提取、精制，乙醇浓度为30～80％v/v，倾出上清液，药渣离心滤过，合并上清液和滤液，减压回收乙醇，浓缩，浓缩液注入大孔吸附树脂，先用水洗至无色，弃去水液；再用10～40％v/v乙醇洗脱，收集洗脱液；再用40～80％v/v乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩、干燥，得黄芪提取物干燥粉，备用；
c、红花提取物的制备：取所述重量配比的红花药材，加水提取，浓缩，离心，将上清液注入大孔吸附树脂柱内，先用2～8倍量水洗脱，弃去洗脱液，再加5～20％v/v乙醇洗脱至无羟基红花黄色素A检出，收集洗脱液，浓缩，再将浓缩液中加入3～8倍量乙醇，静置，倾出上清液，残渣离心过滤，合并上清液与滤液，回收乙醇、浓缩、干燥，得红花提取物干燥粉，备用；
d、成品的制备：取等量的a步骤所得的黄芪提取物干燥粉与b步骤所得的红花提取物干燥粉加注射用水使溶解，加0.1～1.0％g/ml活性炭，80～100℃加热搅拌10～60分钟，冷却至室温后，先用滤板滤过，再用0.2μm微孔滤膜滤过，加注射用水稀释至标示量，灌装，即得水针剂，或将水针剂冷冻干燥，即得粉针剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤b、c选用大孔树脂的条件是：药材∶树脂为1∶1～10；柱床的径高比为1∶2～10。
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