CN107158063B - 一种利用金银花有效部位组合物制成的肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种主要用于治疗慢性肠炎的金银花有效部位组合物制成的肠溶微丸及其制备方法，其主要包含金银花中总黄酮有效部位、总有机酸有效部位及挥发油，进一步制备成金银花组合物肠溶微丸。本发明所述的肠溶微丸既可以使得金银花中的总黄酮、总有机酸及挥发油三类物质成分在小肠内良好稳定地释放，又能够将这三类物质成分有机融合在一起，实现协同功效，充分利用金银花多部位多靶点的作用优势、最大限度发挥金银花的治疗功效，保证本药物达到良好的治疗效果。

Description

一种利用金银花有效部位组合物制成的肠溶微丸及其制备 方法

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种利用金银花有效部位组合物制成的肠溶微丸及其制备方法。

背景技术

金银花味甘、性寒，具有清热解毒消肿的功能，为治温病初期，外感风热，痈疮疖肿之要药，现代药理学研究表明金银花主要的药理作用有(1)抑菌作用：金银花对金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌等多种致病菌均有较强的抑菌作用；(2)抗病毒作用：金银花对流感病毒、狐儿病毒、疱疹病毒、合胞病毒和柯萨奇B组3型病毒、钩端螺旋体，猴免疫缺陷病毒等均有不同程度的抑制作用。(3)消除水肿：金银花能促进肾上腺皮质激素的释放，对炎症早期的毛细血管通透性增高和渗出性水肿有明显的抑制作用；(4)增强免疫功能：金银花能促进淋巴细胞转化，增强白细胞的吞噬功能。(5)止血作用：金银花及其所含的有机酸类化合物可通过抑制ADP诱导血小板的激活，而抑制血小板聚集。另外还有抗过敏、抗氧化、降血脂、降血糖、抗肿瘤等药理作用。

目前临床上使用的金银花制剂主要以黄酮类、有机酸类及挥发油类部位作为有效部位发挥清热解毒作用，中国药典以绿原酸及木犀草苷含量作为金银花药材的质量控制指标。目前上市的金银花制剂主要有金银花露、金银花合剂、金银花糖浆、复方金银花颗粒及复方对乙酰氨基酚金银花注射液。现有制剂含有的有效部位存在差异，药效物质基础没有统一，但功能主治基本相同。这主要是有机酸、黄酮类及挥发油类有效部位间理化性质存在较大差异，单一提取方法不可能将三类部位同时提取分离，没有将三类有效部位有机融合在一起，没有实现三类有效部位协同功效，可能仅仅发挥了金银花的部分效果。

多组分、多靶点作用是中药的作用特点，中药在治疗慢性肠炎方面有其独特的优势。慢性肠炎属于中医“不利”、“泄泻”、“休息痢”范畴，金银花抗病毒、止血、消除水肿及增强免疫功能的药理作用正好与慢性肠炎临床症状相对应。

慢性肠炎指肠道的慢性炎症性疾病，长期慢性、间断性腹部隐痛、腹胀、腹泻为本病主要表现，急性炎症期尚有发热、失水、酸中毒或休克出血表现。根据现代医学研究显示，其病因可能与细菌、霉菌、病毒、原虫等微生物感染有关、也可能为过敏、变态反应等原因所致，确切发病原因目前尚不清楚。针对肠道炎症一般通过敏感菌试验选择抗菌药物，但由于本病病程较长，长时间运用抗菌药物往往导致菌群失调而加重病情。因此，目前西药的治疗方法主要采用对症治疗，比如采取止泻、退热或解痉药物等。因此急需寻找有效治疗慢性肠炎的药物或方法。

发明内容

本发明提供了一种有效治愈慢性肠炎的中药制剂，分别提取分离金银花中总黄酮、总有机酸及挥发油类部位，将各部位按提取率进行配比得金银花有效部位组合物，进一步制备金银花组合物肠溶微丸，提高药物在病变部位的浓度，充分利用金银花多部位多靶点的作用优势、最大限度发挥金银花治疗热疖疮疡、抗菌消炎、清热解毒、止血止痢之功效，给临床提供一种有效治愈慢性肠炎的中药制剂。

技术方案：

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种利用金银花有效部位组合物制成的肠溶微丸及其制备方法，该肠溶微丸由金银花的有机酸类有效部位、黄酮类有效部位、总挥发油及赋形剂组成。

优选地，所述的金银花有机酸类有效部位、黄酮类有效部位及总挥发油部位的重量比为1∶1∶0.1。

优选地，所述赋形剂为空白丸芯、稀释剂、崩解剂及肠溶包衣材料。

优选地，所述的空白丸芯为蔗糖型丸芯、乳糖型丸芯中的一种或两种的混合物。

优选地，所述的稀释剂为微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉、蔗糖中的一种或几种的混合物。

优选地，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种混合物。

优选地，所述的肠溶包衣材料为Eudragit L30D-55、钛白粉。

具体制备步骤为：

(1)有效部位组合物的制备：将含有金银花有机酸类的有效部位、黄酮类有效部位及金银花总挥发油的部位混合，并低温粉碎，即得金银花有效部位的组合物；

(2)载药微丸的制备：取金银花有效部位组合物、稀释剂及崩解剂混合均匀，置于包衣造粒机的饲料室中，将50～60目空白丸芯置于造粒室内，表面喷洒粘合剂水溶液，采用离心造粒粉末层积法制备金银花有效部位组合物载药微丸，待载药微丸长大约24～30目，开启出料口，取出，40℃烘干，用标准筛筛分，收取24～30目微丸，备用；

(3)包衣微丸的制备：取柠檬酸三乙酯、滑石粉加适量纯化水混合，高速剪切匀化使分散均匀，与Eudragit L30D-55水分散液混合均匀得包衣液，包衣过程中持续搅拌，称取载药微丸，置于流化床包衣机内进行包衣，包衣增重10％；在操作过程中保持微丸不黏结，包衣完成后将此微丸与0.2％(w)的微粉硅胶混匀，40℃烘箱干燥24h，筛取24-30目之间微丸，即得。

附图说明

附图为不同的时间绿原酸及木犀草苷自金银花微丸中的释放度曲线。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。

实施例1

(1)有效部位组合物的制备：

取金银花并粉碎处理，加8倍重量的水回流煎煮3次，每次煎煮时间2h，过滤，且合并3次煎煮液，再浓缩为相对密度1.1的浸膏，加入95％乙醇至含醇量为70％，静置24h，过滤，取续滤液减压浓缩，并回收乙醇至原体积的1/5，浓缩液加4倍重量的水稀释，得有机酸粗提液；粗提液调节pH至3.0，经大孔吸附树脂吸附，先后经7倍柱体积水及10倍柱体积75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥即得有机酸类的有效部位；

取金银花并粉碎处理，加入20倍重量的65％乙醇回流提取3次，每次提取时间为1.5h，并将提取液合并；将提取液过滤，用石油醚处理以除去脂溶性部位，然后用等体积量的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，减压浓缩后转入水相得黄酮类粗提液；粗体液经大孔树脂吸附，用5倍柱体积95％乙醇(pH11)洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥即得黄酮类的有效部位；

金银花总挥发油部位的提取：取金银花并粉碎处理，加入10倍量纯水浸泡2h，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间为4h；

将金银花有机酸类有效部位、黄酮类有效部位及总挥发油有效部位按重量比1∶1∶0.1混合、低温粉碎即得金银花有效部位的组合物。

(2)载药微丸的制备∶

取金银花有效部位组合物200g、乳糖200g及交联聚乙烯吡咯烷酮20g混合均匀，置于包衣造粒机的饲料室中，将50-60目蔗糖空白丸芯置于造粒室内，以3％羟丙基甲基纤维素为黏合剂，采用离心造粒粉末层积法制备金银花有效部位组合物载药微丸，待载药微丸长大约24～30目，开启出料口，取出，40℃烘干，用标准筛筛分，收取24～30目微丸，备用。

(3)包衣微丸的制备：

取柠檬酸三乙酯10g、滑石粉20g加适量纯化水混合，高速剪切匀化使分散均匀，与聚合物重量为200g的Eudragit L30D-55水分散液混合均匀得包衣液，包衣过程中持续搅拌；称取200g载药微丸，置于流化床包衣机内进行包衣，包衣增重10％。在操作过程中保持微丸不黏结，包衣完成后将此微丸与0.2％(w)的微粉硅胶混匀，40℃烘箱干燥24h，筛取24-30目之间微丸即得金银花有效部位组合物肠溶微丸。

实施例2

(1)有效部位组合物的制备：

取金银花并粉碎处理，加8倍量水回流煎煮3次，每次煎煮时间2h，滤过，且合并3次煎煮液，再浓缩至相对密度1.1的浸膏，加入95％乙醇至含醇量为70％，静置24h后，滤过，取续滤液减压浓缩回收乙醇至原体积的1/5，浓缩液加4倍量的水稀释得有机酸粗提液；粗提液调节pH至3.0，经大孔吸附树脂吸附，先后经7倍柱体积水及10倍柱体积75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥即得有机酸类有效部位；

取金银花并粉碎处理，加入20倍量65％乙醇回流提取3次，每次提取时间为1.5h，并将提取液合并；将提取液过滤，用石油醚处理以除去脂溶性部位，然后用等体积乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，减压浓缩后转入水相得黄酮类粗提液；粗体液经大孔树脂吸附，用5倍柱体积95％乙醇(pH11)洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥即得黄酮类有效部位；

金银花总挥发油包的提取：取金银花并粉碎处理，加入10倍量纯水浸泡2h，水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间为4h；

将金银花有机酸类有效部位、黄酮类有效部位及挥发油包合物按重量比1∶1∶0.1混合、低温粉碎即得金银花有效部位组合物。

(2)载药微丸的制备：

取金银花有效部位组合物200g、乳糖200g及干淀粉20g混合均匀，置于包衣造粒机的饲料室中，将50-60目蔗糖空白丸芯置于造粒室内，以3％羟丙基甲基纤维素为黏合剂，采用离心造粒粉末层积法制备金银花有效部位组合物载药微丸，待载药微丸长大约24～30目，开启出料口，取出，40℃烘干，用标准筛筛分，收取24～30目微丸，备用。

(3)包衣微丸的制备：

取柠檬酸三乙酯10g、滑石粉20g、钛白粉10g加适量纯化水混合，高速剪切匀化使分散均匀，与聚合物重量为200g的Eudragit L30D-55水分散液混合均匀得包衣液，包衣过程中持续搅拌。称取200g载药微丸，置于流化床包衣机内进行包衣，包衣增重10％。在操作过程中保持微丸不黏结，包衣完成后将此微丸与0.2％(w)的微粉硅胶混匀，40℃烘箱干燥24h，筛取24-30目之间微丸即得金银花有效部位组合物肠溶微丸。

以下选用绿原酸及木犀草苷作为指标性部位进行释放度研究。

按照《中国药典》2015年版溶出度测定法第二法进行测定：

(1)酸中释放度的测定：溶出杯中加入0.1mol/L盐酸溶液750ml，维持释放介质温度37±0.5℃，加入金银花有效部位组合物肠溶微丸，开动搅拌，转速75r/min。分别于分别于10min、20min、40min、60min、80min、120min取样5ml(并立即补加0.1mol/L盐酸溶液5ml)，样品用0.45μm的滤膜滤过，参照中国药典2015版“金银花”标准中绿原酸及木犀草苷含量测定法测定释放介质中绿原酸与木犀草苷含量；

(2)pH6.8磷酸盐缓冲液中释放度测定：释放度测定耐酸时限考察完成后，立即取浓度为0.2mol/L的磷酸钠溶液250ml(预热至37℃)加入到溶出杯中，将转速调节为60r/min，分别于10min、20min、30min、45min、60min取样5ml(并立即补加pH6.8磷酸盐缓冲液5ml)，样品用0.45μm的滤膜滤过，参照中国药典2015版“金银花”标准中绿原酸及木犀草苷含量测定法测定释放介质中绿原酸与木犀草苷含量；

(3)计算不同时间绿原酸及木犀草苷自微丸中的释放度，绘制释放度曲线。

对实施例1进行释放度研究，由结果可知制备的肠溶微丸在酸中的释放度小于10％，在pH6.8的缓冲液中的释放度于45min时超过了80％，符合中国药典中关于肠溶制剂释放度的规定。

Claims (2)

1.一种利用金银花有效部位组合物制成的肠溶微丸，其特征在于，该肠溶微丸由金银花的有机酸类有效部位、黄酮类有效部位、总挥发油及赋形剂组成；所述的金银花有机酸类有效部位、黄酮类有效部位及总挥发油的重量比为1∶1∶0.1；

有效部位组合物的制备：

取金银花并粉碎处理，加8倍重量的水回流煎煮3次，每次煎煮时间2h，过滤，且合并3次煎煮液，再浓缩为相对密度1.1的浸膏，加入95％乙醇至含醇量为70％，静置24h，过滤，取续滤液减压浓缩，并回收乙醇至原体积的1/5，浓缩液加4倍重量的水稀释，得有机酸粗提液；粗提液调节pH至3.0，经大孔吸附树脂吸附，先后经7倍柱体积水及10倍柱体积75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥即得有机酸类的有效部位；

取金银花并粉碎处理，加入20倍重量的65％乙醇回流提取3次，每次提取时间为1.5h，并将提取液合并；将提取液过滤，用石油醚处理以除去脂溶性部位，然后用等体积量的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，减压浓缩后转入水相得黄酮类粗提液；粗体液经大孔树脂吸附，用5倍柱体积95％乙醇洗脱，其pH为11，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥即得黄酮类的有效部位；

金银花总挥发油部位的提取：取金银花并粉碎处理，加入10倍量纯水浸泡2h，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间为4h；

所述赋形剂为空白丸芯、稀释剂、崩解剂及肠溶包衣材料；

所述的空白丸芯为蔗糖型丸芯、乳糖型丸芯中的一种或两种的混合物；

所述的稀释剂为微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉、蔗糖中的一种或几种的混合物；

所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种混合物；

所述的肠溶包衣材料为Eudragit L30D-55、钛白粉。

2.根据权利要求1所述的一种利用金银花有效部位组合物制成的肠溶微丸的制备方法，其特征在于，具体制备步骤为：

(1)有效部位组合物的制备：将含有金银花有机酸类的有效部位、黄酮类有效部位及金银花总挥发油部位混合，并低温粉碎，即得金银花有效部位的组合物；具体过程如下：

取金银花并粉碎处理，加8倍重量的水回流煎煮3次，每次煎煮时间2h，过滤，且合并3次煎煮液，再浓缩为相对密度1.1的浸膏，加入95％乙醇至含醇量为70％，静置24h，过滤，取续滤液减压浓缩，并回收乙醇至原体积的1/5，浓缩液加4倍重量的水稀释，得有机酸粗提液；粗提液调节pH至3.0，经大孔吸附树脂吸附，先后经7倍柱体积水及10倍柱体积75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥即得有机酸类的有效部位；

取金银花并粉碎处理，加入20倍重量的65％乙醇回流提取3次，每次提取时间为1.5h，并将提取液合并；将提取液过滤，用石油醚处理以除去脂溶性部位，然后用等体积量的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，减压浓缩后转入水相得黄酮类粗提液；粗体液经大孔树脂吸附，用5倍柱体积95％乙醇洗脱，其pH为11，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥即得黄酮类的有效部位；

金银花总挥发油部位的提取：取金银花并粉碎处理，加入10倍量纯水浸泡2h，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间为4h；

(2)载药微丸的制备：取金银花有效部位组合物、稀释剂及崩解剂混合均匀，置于包衣造粒机的饲料室中，将50～60目空白丸芯置于造粒室内，表面喷洒粘合剂水溶液，采用离心造粒粉末层积法制备金银花有效部位组合物载药微丸，待载药微丸长大约24～30目，开启出料口，取出，40℃烘干，用标准筛筛分，收取24～30目微丸，备用；

(3)包衣微丸的制备：取柠檬酸三乙酯、滑石粉加适量纯化水混合，高速剪切匀化使分散均匀，与Eudragit L30D-55水分散液混合均匀得包衣液，包衣过程中持续搅拌，称取载药微丸，置于流化床包衣机内进行包衣，包衣增重10％；在操作过程中保持微丸不黏结，包衣完成后将此微丸与0.2％(w)的微粉硅胶混匀，40℃烘箱干燥24h，筛取24-30目之间微丸，即得。

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