CN107124908B - 具有可拆卸部件的电气装置 - Google Patents

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Abstract

一种可拆卸电气装置可由具有一对组成部件的套件形成，该对组成部件适于彼此连接，其中所述装置中连接的部件可随后断开，所述可拆卸电气装置包括：电连接阵列，每个电连接器包括导电液体；和电极阵列，其中所述阵列可以彼此接触，以便提供在所述电连接器阵列的导电液体与所述电极阵列的电极之间的多个电连接。其中电连接可随后通过将导电液体从所述阵列的电极中分离而断开。

Description

具有可拆卸部件的电气装置
技术领域
本发明涉及一种具有可拆卸电气部件的电气装置。所述部件可以连接以形成部件之间的电连接，然后分离以便将电连接断开，并可选地允许通过重新连接部件改进所述连接。
背景技术
目前已知多种电连接的方式。在小尺度上，这样的连接通常通过焊接来进行，因为这是确保两个连接器之间良好连接的可靠方式。然而，当需要在小尺度内进行多个连接时，焊接连接会变得困难。克服这个难题的一种方式是使用“焊料凸块”或“倒装芯片”技术，其中，例如，设置在有焊料凸块的集成电路上的连接阵列随后可以用来与例如，另一个电极阵列进行必要的连接。
专利WO 2009/077734提供了一个使用“焊料凸块”方法的例子。该专利申请公开了一种用于创建两亲性分子层的装置，下面参考图1、2进行简要的讨论。
图1示出了用于形成两亲性分子层的装置1。该装置1包括具有分层结构的主体2，主体2还包括一个非导电材料的基板3，基板3还支撑同样为非导电材料的另一层4。凹槽5形成于另一层4中，特别是其可作为通过另一层4延伸到基板3的孔。装置1还包括在主体2上延伸的盖体6。盖体6是中空的并限定了腔室7，所述腔室7除了通过在盖体6上分别开口形成的入口8和出口9之外都是封闭的。腔室7的最下壁由另一层4形成。
在使用中，将水溶液10引入到腔室7中，并跨越凹槽5形成两亲性分子层11，所述凹槽5将凹槽5中的水溶液10与腔室7中剩余体积的水溶液分开。封闭结构的腔室7使得水溶液10很容易流入和流出腔室7。这易于实现，通过将水溶液10流经入口8，如图2所示，直到腔室7被填满，如图3所示。在此过程中，腔室7中的气体(通常是空气)被水溶液10置换，并通过出口9排出。
该装置包括以下电极布置，以允许测量电信号跨越两亲性分子层11。基板3具有沉积在基板3上表面的第一导电层20，且在另一层4下方延伸到凹槽5。在凹槽5下方的第一导电层20中的一部分构成电极21，形成凹槽5的最低表面。第一导电层20延伸到另一层4之外，使得第一导电层中的一部分露出并构成接触件22。
另一层4具有沉积在其上的第二导电层23，并在盖体6下方延伸进入腔室7，腔室7内部的第二导电层23中的一部分构成电极24。第二导电层23延伸到盖体6之外，使得第二导电层23中的一部分露出并构成接触件25。电极21、24与凹槽5和腔室7中的水溶液进行电连接，这允许通过将电路26连接到触点22、25来测量跨越两亲性分子层11之间的电信号。
在具有多个凹槽5的实施例中使用焊料凸块方法，因为需要允许每一个都电连接到每个孔的底部，如图2所示。在图2中，单个导电层20被单独的导电路径28所替代，所述导电路径28从位于凹槽5底部的电极21穿过主体2到达在主体2相对侧上的接触件29。这种布置允许使用焊料凸块连接。特别地，沉积在每个接触件29上的是相应的焊料凸块60，其上可以安装电路元件61，使得焊料凸块60与电路元件61上的轨道62进行电连接。
然而，虽然焊料凸块工艺允许许多电连接在接近时依然可靠，但其具有所述电连接是永久性的缺点。
在小尺度上形成永久性电连接的方法是已知的，其中，例如，部件通过自组装来对准并随后进行机械连接。例如，参见“由自组装单层控制的使用疏水相互作用的三维微自组装(Three Dimensional Micro-Self-Assembly Using Hydrophobic InteractionControlled by Self-Assembled Monolayers)”(Onoe等人，Journal ofMicroelectromechanical Systems，2004年，第13卷，第4期，603-611页)；“挑战毛细管自组装微系统(Challenges for Capillary Self-Assembly of Microsystems)”(Mastrangeli等人，IEEE Transactions on Components，Packaging，and Manufacturing Technology，2011年，第1卷，第1期，133-149页)；表面张力驱动的自组装微结构——最先进技术(Surface Tension-Powered Self-Assembly of Microstructures-The State-of-the-Art)”(Syms等人，Journal of Microelectromechanical Systems，2003年，第12卷，第4期，387-417页)；以及“从毫米级到纳米级的自组装：方法与应用(Self-assembly from milli-to nanoscales：methods and applications)”(Mastrangeli等人，Journal ofMicromechanics and Microengineering，2009年，第19卷，DOI：10.1088/0960-1317/19/8/083001)。然而，这样的技术通常需要极端环境(无论是在化学活化方面，还是在诸如温度或压力的系统变量方面)，这可能不适合具有敏感部件的电气装置，并且还提供了永久性的电连接。
因此，本发明的目的是至少部分地克服上述讨论的问题。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种套件，其包括适于彼此连接以提供可拆卸电气装置的一对部件。其中，所述连接的部件随后可以断开，包括：电连接器阵列，每个电连接器包括导电液体，以及电极阵列；其中，所述阵列可彼此接触，以便在电连接器阵列的导电液体和电极阵列的电极之间提供多个电连接，并且随后通过将导电液体从所述阵列的电极分离来断开电连接。该装置是用于测量相应的电连接器和阵列的电极之间的离子电流的电化学装置。
根据该方面，可以连接和断开部件，以便连接和断开电连接器与电极(或将一组不同的电连接器重新连接到电极)，同时可以以非常接近的间距和小规模制作多个可行的电连接。这有助于改进或维护由套件构成的整体装置的各种部件，或者可以允许一些部件被一次性使用，同时允许其它部分(可能具有更高的价值或制造成本)被重复使用。
特别地，该装置适合用作执行分析的分析装置，其中所述装置在使用过程中可能被污染，或者其中一个部件具有有限的测量寿命。提供可拆卸的部件避免了需要更换整个装置。因为它允许处理一个部件，例如，包括电连接器的部件，同时允许其他部件的再利用。例如，包括电极阵列的部件，其更换更为昂贵，或者未被污染。
导电液体可以是离子液体或离子溶液。离子液体的使用在电连接器的寿命方面具有优势，因为离子液体通常具有较低的蒸气压，所以蒸发非常缓慢。
导电液体可任选为具有半固体或固体性质的凝胶。该凝胶可以是包含聚合物链网络的聚合物水凝胶。该聚合物可可选地进行交联。使用凝胶有助于延长连接器的使用寿命，减轻来自电极之间连接件的流体迁移，并且有助于保持导电液体的形状，从而增加电连接的可靠性。然而，也可以使用非凝胶的导电液体。
该电极可以是任何方便的直径。电极直径通常可以在50μm至500μm范围内的任何直径。
可以在阵列的每个电极上提供导电液体的单个液滴。对于电极直径为100μm，液滴通常可以具有100μm或更小的高度，可选为50μm或更小，可选为高出所述电极20μm或更小，可选为10μm或更小，进一步可选为5μm或更小。这样，滴液可以从表面突出，使其更容易与电连接器阵列形成可靠的电连接，即使电连接器阵列和电极阵列不在完全平坦的表面上。最佳的液滴尺寸可取决于是导电液体是否为凝胶形式及其性质。
电连接可以通过自组装而形成。即电连接器和阵列的电极之间或电连接器和设置在阵列的电极表面上的液滴之间的表面能使得电连接器自对准，并与设置在电极上的电极表面或液滴连接，以最小化表面张力。这具有以下优点：液体连接器不必与阵列的电极精确对准，以便提供连接。电连接器的数量可选地等于电极阵列的电极数量。电极与电连接器完全对准时，电极的使用最为有效。
电连接器阵列和电极阵列可以各自具有1mm或更小的间距，任选为500μm或更小，进一步可选为200μm或更小。阵列的电极数可以大于100，任选为大于1000，进一步可选为大于10000，进一步可选为大于100000。也就是说，可以以较多的数量和很小的尺度和间距进行连接。由于每单位面积的连接数量很多，当连接时，阵列之间的表面张力足以将部件保持在一起，并且基本可以防止阵列相对于彼此横向移动。
电连接器阵列和电极阵列被可选地分别设置在第一主体和第二主体中。电极可选地设置在第二主体的表面。可以通过第一主体和第二主体各个表面的连接或接近来形成多个电连接。在实践中，由于电连接器与电极之间的接触(特别是如果电连接器突起于第一主体的表面)，表面本身可能不会有实际接触。
第一主体和第二主体的相应表面可选为平面。平面表面允许在较大阵列上更可靠地形成更多的连接。
第一主体和第二主体可选地包含对准装置，以便当形成电连接时，基本上防止两个表面之间的横向移动。对准装置可设置在每个相应主体的表面上。对准装置可选地允许电连接器阵列和电极阵列的连接，使得它们在连接时彼此偏移，并且其中阵列之间所得电连接的数量小于每个相应阵列的电连接器或电极的数量。因此，可能无法实现两个阵列的完美对准，但是仍然可以进行多个电连接。对准装置可以是磁性的。这使得随后组装的电气装置是坚固的，使得在使用时，可以保持部件之间的多个电连接。
然而，电连接器阵列和电极阵列之间的表面张力可能足以单独对准两个主体，其中物理对准依赖于自组装。
第一主体可以以连接到″空白″第二主体的形式存储，以保护在第一主体表面处的毛细通道，以及容纳在其中或从其突起的导电液体。空白第二主体的表面可以包括诸如硅油的电绝缘油，以电隔离导电液体的突起部分或毛细通道的端部。为了提供电气装置，第一主体可以从空白第二主体断开，并连接到包括电极阵列的第二主体。当液体连接器是水基的，例如凝胶，在油中提供第一主体的表面大体可以防止来自毛细通道突起的电连接器部分的水蒸发。水的蒸发会导致突起的收缩，这可能导致连接器和阵列的电极之间的不良电连接或者没有电连接。
第一主体和/或第二主体可选地包括流动屏障，以在形成电连接时，大体上防止电极阵列中电极之间的导电液体流动。流动屏障可选地包括电极之间的表面，该表面相对于电极表面是疏水的。流动屏障还可选地包括电绝缘流体介质，该电绝缘流体介质设置在第一主体和第二主体之间。流体介质可以设置在第二主体的表面上，所述介质可以通过电极和电连接器的导电液体之间的连接而从电极阵列的电极表面移位。流体介质可以是油，例如硅油。流动屏障有助于实现单个电连接器和单个电极之间的一对一连接。
第二主体可选地包括集成电路。电极阵列的电极可选地通过从电极延伸到第二主体中的连接器而连接到集成电路上。
电连接器阵列可以设置在毛细管阵列中。毛细管可以延伸到第一主体的表面。设置在第一主体的表面处的每个毛细管端部可以具有凸面。第二电连接器阵列可以从毛细管阵列中突起。导电液体的突起程度取决于毛细管宽度，通常最大的突起程度约为毛细管宽度的50％。因此，对于宽度为100μm的毛细管，突起可以为50μm或更小，可选为30μm或更小。突起程度取决于毛细管宽度。例如，对于100μm的毛细管宽度，长度大于100μm的凝胶突起具有断裂倾向。通常，凝胶电连接器的毛细管宽度与突起深度的最佳纵横比为1∶1或更小。纵横比可以在1∶1到10∶1之间。毛细管内的电连接器有助于形成连接器，也有助于保持连接器彼此分离。通过使电连接器延伸远离毛细管端部，如果阵列不完全是平面的，则可以在整个阵列上更可靠地进行连接。在毛细管内提供作为凝胶的导电液体是有利的，因为它有助于保持来自毛细管的突起液体的形状。在阵列的电极上提供的凝胶液滴具有类似的优点。凝胶可以以液体形式设置在阵列的毛细管通道内和/或阵列的电极表面上，随后被固化以提供固体或半固体。然而，导电液体也可以是液体形式，从毛细管突起的液体部分由表面张力保持在适当的位置。第一主体或组件部分可选地包括一个或多个电极，以便当连接以形成电路时，提供多条穿过在一个或多个电极和电极阵列的电极之间导电液体的毛细管离子流动路径。当形成电连接时，所述多个电极中的一个电极和电极阵列的相应电极之间的电阻通常大于1kΩ，可选地大于1MΩ，进一步可选地大于100MΩ，进一步可选地大于200MΩ，进一步可选地大于1GΩ。电阻可能甚至更大，例如，1-10GΩ或更大。电阻可以由电路中的电阻器提供，即两端无源电气部件。电阻可以由一个或多个非常小的电阻膜中的孔提供，该电阻膜处在离子液体或溶液之间。例如，孔的宽度可以为1到50nm之间。
液体电连接非常适用于根据本发明的系统，其具有通常在1μA-01pA范围内高电阻和非常低的电流通道。电流通道可在10-1000pA的范围内，例如在50～300pA范围内。因此，不需要使用金属触点来提供第一和第二主体之间低电阻的电连接。
该装置可以被表示为电路，其中该电路的各个部件具有与其相关联的电阻，例如，高电阻电阻器或膜孔的电阻、离子溶液或液体的电阻、在离子溶液或液体之间电极界面处的电阻。在电连接器和被连接电极之间界面处的电阻的一个组成部分是两者之间的接触电阻。接触电阻可以根据，例如，待连接的两个部件之间的接触面积和电极表面的污染程度而变化。在使用中，离子流发生在极化的电极之间，即在施加的电位差下。这样负离子流向正电荷的电极，反之亦然。该界面可以被视作提供了一个电容元件的双层。该电路可以被表示为具有与电极溶液/液体界面处电阻相关的电容的RC电路。在包括孔的膜上也存在相关电容。
当形成电连接时，导电液体和电极阵列的电极之间界面处的电阻，可以是多个电极中的一个电极和电极阵列的电极之间总电阻的1％或更小，可选为0.1％或更小，进一步可选为0.01％或更小，进一步可选为0.001％或更小。
第一体中的一个或多个电极可以是多个离子流动路径共同的电极第一主体中的一个或多个电极可以是一个电极，该电极与多个离子流路径相同。
第一主体可选地包括多个纳米孔，其中每个纳米孔设置在跨越离子流动路径的绝缘基板上，使得电流在导电液体和通过纳米孔的多个电极中的一个之间通过。因此，包含纳米孔的主体可以从装置的其余部分中移除。绝缘基板可以是包括两亲性分子层的膜。
根据本发明的另一个方面，提供了根据前述方面任何实施例的从套件组装的可拆卸电气装置。可拆卸电气装置用于表征分析物。
一个或多个这样的装置可以以模块形式提供在壳体中，以提供分析仪器。该分析仪器或设备本身还可包括一个或多个以下部件：用于处理来自电极阵列的电信号的处理器；用于显示数据处理结果的显示器；用于存储相关测量数据的数据存储装置；用于传输来自存储或分析装置和电源的数据的数据传输装置。
根据本发明的另一方面，提供了一种电气装置的连接方法，所述该方法包括：提供电连接器阵列，其中每个电连接器包括导电液体；提供电极阵列；将第一阵列和第二阵列形成连接，以在阵列的各个电极和导电液体之间形成多个电连接。该方法还进一步可选地包括从电极阵列的电极分离导电液体，以便断开电连接。
根据本发明的另一个方面，提供了一种可用于所述第一方面任一实施例的套件中的电连接器阵列，其中每个电连接器都包括导电液体。
根据本发明的另一个方面，存在可用于所述第一方面任一实施例的套件中的电极阵列，其中电极之间的表面与电极相比是疏水的。
附图说明
下面仅通过举例的方式，参考以下附图来讨论本发明，其中：
图1是现有技术设备的横截面视图；
图2是现有技术设备的横截面视图；
图3是具有彼此分离的两个部件体的电气装置的横截面视图；
图4是图3的电气装置的横截面图，其中两个部件组合在一起形成电连接；
图5是可拆卸的电气装置的部件之间的连接的另一种布置的横截面视图；
图6是形成在基板中的毛细管示例的透视图；
图7是基板内毛细管的横截面图；
图8是电极阵列中电极结构示意图；
图9a、9b、9c是表示如何形成两亲膜阵列的一系列示意图；
图10是另一种形成液体电连接器阵列的方法示意图；
图11示出了电路的示例性设计；
图12是形成电气装置部件的子部件的透视图；
图13是图8组装的子部件以及示出对准特征的平面图；
图14是示出一组可替换的对准特征的示意图；
图15是示出另一组可替换的对准特征的示意图；
图16是示出另一组可替换的对准特征的示意图；
图17是提供纳米孔和两亲膜方法的连续步骤中的主体32的一组示意性侧视图；
图18示出了包括设置在壳体内的多个电气装置模块的分析仪器；
图19示出了分析仪器的放大图；
图20示出了具有样品装载端口的分析仪器的俯视图；
图21是分析装置的示意图；
图22是一个替代毛细管通道设计的示意图；
图23是另一种替代毛细管通道设计；
图24示出了形成连接器的替代方法；
图25示出了图22和图23所示的主体突起部中孔的替代设计；
图26是形成连接器的替代工艺；
图27示意性地示出了不同几何形状的球体可用的自由度；
图28是包括部件部分的示例性装置的图片；
图29A-C是包括用于对准部件的装置的另一示例性实施例装置的侧视图和等距视图；
图29D显示了可拆卸部件的展开视图；
图29E和29F示出了图29D的可拆部件流动单元部件的展开视图；
图29G和29H分别显示了可拆卸部件的侧视图和展开视图；
图29I示出了具有可见流体路径和样品进入端口的装置；
图30a示出了包括可拆卸部件模块阵列的分析仪器；
图30b示出了模块的放大图；
图31A和31B示出了提供液体连接器的示例性主体的投影视图；
图32示出了连接到电极阵列的电连接器阵列的示例性视图；
图33A和33B示出了电连接器，以及包括分别处在连接和断开状态的电极阵列的芯片部分；
图34A-F示出了图31A和31B所示的示例性替代翅片设计；
图35A-D示出了一种填充毛细管通道的方法；
图36显示了一个纳米孔装置的电路图；以及
图37a和37b示出了通过纳米孔的DNA移位的离子电流测量的电流与时间曲线。
具体实施方式
发明人设计了一种在电气装置的组成部件之间提供电连接阵列的方式，这样组成部件可以被附接和拆卸，并且可选地可以在其后重新附接，而不需要极端条件(无论是化学的还是环境的)来触发连接或断开连接。通过使用包括导电液体的电连接器阵列，可以可靠地制作连接阵列，而不需要极端条件或压力，这可能会损坏敏感的电气装置或其组成部件。具有高表面积的大阵列尤其如此，其中连接两个主体的相应表面积所需的压力可以非常高。此外，该装置可具有多个易碎部件，例如具有分子尺寸厚度的悬挂的两亲层。
拆卸组成部件阵列的能力使得能够更换部件之一，例如：包括电连接器阵列的部件，而保留其他部件，例如：包括电极阵列的部件。电极阵列随后可以被用于连接到新的电连接器阵列。
图3示出了两个主体32和37，其为电气装置31的组成部件，其中所述组成部件可以被连接以提供多个电连接。所述组成部件可作为套件提供，用于彼此连接以提供可拆卸的电气装置。
主体32具有两个平行表面。然而，所述主体不一定需要具有平行表面。主体32可以由任何合适的材料制成。如在下文详细讨论的那样，这种材料必须能够具有形成于其中的毛细管34。还希望该材料具有亲水特性，以帮助填充毛细管34，这也将在下文中进一步讨论。
主体32和/或37可由一系列具有高电阻的不同材料制备，包括但不限于陶瓷、未掺杂的晶体硅(即硅晶片)、SU8、聚碳酸酯和/或聚酯、玻璃和包括这些或其他材料的任何组合。可以使用用于这种材料的常规技术来制造主体，包括但不限于沉积和去除技术，例如蚀刻、激光加工、铸模或光刻技术。
在主体32中形成有毛细管34的阵列。毛细管34从主体32的一个表面延伸到另一表面。例如，毛细管可以具有约为100μm的直径，以及200μm或更小的间距。优选地，间距可以是1mm或更小，更优选为500μm或更小，进一步优选为200μm或更小，再进一步优选为100-150μm，甚至进一步优选为50-100μm。毛细管长度通常为100μm到1mm，优选为150μm-700μm，更优选为200μm-500μm。然而，也可以考虑其他尺寸。毛细管可以具有圆形截面，但也可使用其他形状。在图3中，毛细管34的阵列延伸以穿过主体32。
毛细管34填充有导电液体。被液体填充的毛细管形成电连接器35。也就是说，电连接器35的阵列设置在毛细管34的阵列中。该液体连接器从主体32的一侧，穿过主体32，延伸至主体32的相对表面。通过增加毛细管的长度可以增加毛细管中的电液体积。增加体积是有利的，因为其能够在液体中提供更大量的可溶性氧化还原对，这延长了装置的潜在电化学寿命。
图36示出一种装置的局部电路图，其包括第一部件和第二部件的电极301和302，其中电极由穿过设置在电阻膜中的高电阻纳米孔的离子溶液或离子液体连接。该部分电路可以被认为是RC电路，其中Rp表示孔电阻，Rmem表示膜电阻，Re分别表示设置在膜两侧的电极连接器电阻和流体样品的电阻，Rf是流体样本与电极连接器之间的电阻。Re的值可以根据离子浓度而变化，但与界面电阻或孔电阻相比通常是最小值的。
如图36中串联的实施例所示，在电极连接器和阵列的电极之间存在额外的接触电阻Rc。孔电阻Rp可以根据移位孔的分析物的性质以及限制通过孔的离子流的程度而变化。例如，在穿过MspA纳米孔的DNA移位中，孔电阻可以增加2倍或3倍。每个电极以及纳米孔膜都有相关的电容部件。在电连接器和阵列的电极之间的界面电阻Ri是Rc和Rf的函数。接触电阻以及由此相关的电容部件可能由于电极连接器和阵列的电极之间接触的变化而发生变化。这部分是由于电连接器和要连接的阵列的电极之间的接触表面积。特别是在凝胶电连接器的情况下，接触的程度将取决于凝胶突起的尺寸，例如其形状和深度。凝胶突起的压缩程度也将接触程度确定为待接触组成部件表面的高度总体变化。它还取决于电极表面的电阻，这可能会因表面氧化或表面污染物而有所不同。
虽然界面电阻相对较高并且可以变化，但其远低于孔电阻，因此具有最小的影响。因此，在电连接器/电极界面处的电容具有最小的影响，其可被有效忽略。因此，在待连接界面处的RC时间常数tau(T)，其中，
T＝RC
是最小的。
相比之下，如果界面电阻是整个电路电阻的重要组成部分，则表示通过电阻对电容器充电的时间tau也变得显著。纳米孔膜电容的典型值为4pF，而界面电容可能大的多，例如直径为100μm的电极为20pF。因此，当考虑到界面电容，RC部件变得显著，并且电流信号的测量变得更加依赖频率。当电流信号的高频分量可能丢失时，这是测量高频时电流信号的重要因素。例如，在通过纳米孔的DNA移位测量时，基于所测量的电流信号水平解析各个k-长DNA子序列(k-mer)的能力可能被降低。膜上的电容值可具有不同的值，这取决于膜的类型，例如是固态或两亲层。对于固态膜，相关的电容值可能是最小的。表示接触电阻的RC部件在图36中以串联方式示出。其也可以以并联方式表示，这取决于与电极表面的接触类型，即例如，凝胶是否通过均匀电阻层接触电极，或电阻层是否仅部分存在，并且它直接通过电阻层与电极表面接触。导电液体优选地包括离子液体或离子溶液。离子液体由于其低蒸汽压而特别优选地用作液体连接器35中的液体。因此，它们可以仅非常缓慢地蒸发到周围空气中，因此可以用来提供长久的连接器35。离子液体的合适实例包括1-乙基-3-甲基咪唑鎓双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺(EMIM TFSI)、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(EMIMBF4)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(BMIM BF4)和1-乙基-3-甲基咪唑鎓二氰基胺(EMIM DCA)。
然而，可以使用任何合适的导电液体。特别地，对于纳米孔系统中的应用，只有非常小的电流需要通过液体连接器(其可以是pA数量级)。因此，可能会具有高电阻的液体连接(即因此具有相对较差的导电性)，这是由于在电气系统的其余部分中具有甚至更大的电阻，即可以达到GΩ量级的跨过所述纳米孔的电阻，可能是几个GΩ。
可选地，液体连接器35可以交联，以便形成凝胶。这改善了连接器的结构完整性，从而提高对多次重新连接的性能(如下文中进一步详细讨论的那样)。这样的交联可以通过众所周知的工艺实现，例如UV交联或化学交联。
如图3所示，流体连接器35可以突起超过主体32的一个或两个表面。特别地，优选的液体连接器35从所述表面突出(即图3中的主体32的下表面)，该表面面向形成电气装备31的其他部件，以有助于提供良好的电连接。
对于宽度为100μm的毛细管，液体电连接器35可以突出100μm或更小、50μm或更小、或进一步可选为30μm或更小，特别是当其为凝胶形式时。因此，它们从主体32突出，当主体32和37接触时，可允许其与电极38良好的连接。为了确保液体连接器35和主体37上的电极38之间的连接是一对一的(即，液体连接器35不扩展以接触多于一个电极38)，如果需要，可以使用各种策略。从本质上讲，这些策略等于提供某种形式的流动屏障(flow barrier)，以在形成电连接时，可以基本防止液体连接器35和电极38之间的导电液体流动。
一种这样的方法是在两个主体32和37接触之前，在二者之间的间隙39中提供一种电绝缘流体，例如硅油。所述流体介质可以设置在第二主体37的表面上，通过电极38与电连接器35的导电液体接触，从电极阵列的电极38的表面移位，因此，该流体作为绝缘层，在两个层已经聚在一起之后，在各个连接之间提供绝缘。因此，所述流体提供了双重效果，其提供了物理屏障，有助于防止导电液体的流动，并且在连接生成之后，在各个连接件之间提供额外的绝缘效果。
提供流动屏障的另一种方式是处理聚在一起的主体32和37(即图3中，主体32的下表面和主体37的上表面)中至少一个的表面，形成电连接，以阻止导电液体的流动。这可以通过将所述表面相对于电极表面处理为疏水性来完成。因此，导电液体35不被阻止扩散到电极本身之外。
在一些情况下，选择主体32的材料以促使毛细管34内的液体有适当的性能。例如，可能希望主体32的材料是亲水的，以帮助填充毛细管34(如下面所讨论的)。然而，主体可由多个单独的层形成，例如主体32的下表面的外层是疏水的，以阻碍导电液体扩展到毛细管34的开口之外，而主体32的主体是由亲水材料制成，可以有助于填充毛细管34(例如从上表面)。
如前所述，液体连接器35旨在提供到第二主体37中相应的电极阵列38的电连接。电极38设置在第二主体37的表面处。如图3所示，主体37中电极38的布置反映了主体32中毛细管34的布置。也就是说，主体37中的电极38的布置与主体32中的毛细管34间距布置相同。此外，电极38的数量等于电连接器35的数量。电极阵列中的电极38的数量和相应的电连接器35的数量可以大于100，可选地大于1000，进一步可选地大于10000，进一步可选地大于100000。
有电连接器35突起的主体32的表面可以与设置有电极38的主体37的上表面接触或接近，使得每个液体连接器35分别与主体37上的一个电极38接触。为了有助于可靠地在阵列之间进行所有连接，电连接器35从中突起的第一主体32的表面和设置有电极38的第二主体37的表面优选是平面或具有相同的表面形貌。连接的形成如图4所示。
主体37可以包括集成电路，例如ASIC(专用集成电路)或FPGA(现场可编程门阵列)。主体37的电极38可以与这样的集成电路连接。也就是说，电极38可以通过从电极延伸到第二主体37的连接器连接到集成电路上。因此，包括ASIC的组成部件的商品成本可能远大于包含毛细管阵列的部件。
因此，主体37可以是形成分析或测量装置的一部分，或用于表征分析物的任何装置。图3所示的电气装置是测量系统，特别是用于从聚合物分子进行测量的纳米孔系统。
这样，主体37可以形成部分分析或测量设备，或用于表征分析物的任何设备。图3中所示的电气装置是一种测量系统，特别是一种纳米孔系统从聚合物分子中进行测量。
要确定的聚合物分析物可被添加到装置中，使得其接触纳米孔阵列并与第一主体的一个或多个电极电接触。可以使聚合物在第一主体的公共电极和第二主体的电极阵列之间建立的电位下通过纳米孔。潜在的电位差可能是50mV和2V之间，更是100mV和300mV之间。
电路26的一个示例设计如图11所示。电路26的主要功能是测量公共电极第一主体和电极阵列电极之间产生的电流信号。这可能只是测量信号的输出，但原则上也可能涉及对信号的进一步分析。电路26需要足够敏感以检测和分析通常非常小的电流。举例来说，开放膜蛋白通常可以用1M盐溶液将100pA的电流传递至200pA。
在该实施例中，电极24作为阵列电极，电极21作为公共电极。因此，电路26向电极24提供相对于电极21的偏置电压电位，该电极本身处于虚拟接地电位，并将该电流信号提供给电路26。
电路26具有连接到电极24的偏置电路40，并布置成施加偏置电压，该偏置电压有效地出现在两个电极21和24之间。
电路26还具有连接到电极21的放大器电路41，用于放大出现在两个电极21和24上的电流信号。通常，放大电路41由两个放大器级42和43组成。
连接到电极21的输入放大器级42将电流信号转换为电压信号。
输入放大级42可包括跨阻放大器，如静电计运算放大器，其被配置为具有高阻抗反馈电阻的反相放大器，例如500MΩ，以提供放大电流信号所需的增益，它一般具有数十到数百pA的幅度。
或者，输入放大器级42可以包括开关积分放大器。这对于非常小的信号是优选的，因为反馈元件是电容器，并且几乎没有噪声。此外，开关积分放大器具有更宽的带宽容量。然而，由于在输出饱和发生之前需要复位积分器，因此积分器确实具有死区时间。这个死区时间可以减少到大约一微秒，所以如果采样率的要求很高，则没有多大效果。如果所需带宽较小，则跨阻放大器更简单。通常，开关积分放大器输出在每个采样周期结束时进行采样，随后是复位脉冲。可以使用其他技术来采集集成的开始，以消除系统中的小错误。
第二放大器级43对由第一放大器级42输出的电压信号进行放大和滤波。第二放大器级43提供足够的增益以将信号提高到足够的电平，以便在数据采集单元44中进行处理。例如，在第一级放大器级42中的反馈电阻为500MΩ，给定典型电流信号为100pA，到第二放大器级43的输入电压将约为50mV，在这种情况下，第二放大器级43必须提供增益为50，将50mV的信号范围提高到2.5V。
电路26包括数据采集单元44，其可以是运行适当程序的微处理器，或者包括专用硬件。在这种情况下，偏置电路40可以简单地由反相放大器形成，将来自数模转换器46的信号提供给反相放大器，该数模转换器46可以是专用装置或者部分数据采集单元44，并提供取决于从软件加载到数据采集单元44的代码的电压输出。类似地，来自放大器电路41的信号通过模数转换器47提供给数据采集卡40。
电路26的各种部件可由单独的部件形成，也可以将任何部件集成到公共的半导体芯片上。电路26的部件可由布置在印刷电路板上的部件形成。为了处理来自电极阵列的多个信号，电路26基本上通过对每个电极21都复制放大器电路41和A/D转换器47来进行修改，以允许并行地从每个凹槽5获取信号。在输入放大器级42包括开关积分器的情况下，则那些将需要数字控制系统来处理采样保持信号和复位积分器信号。数字控制系统在现场可编程门阵列(FPGA)上配置最为方便。此外，FPGA可以包含与标准通信协议(即USB和以太网)接口所需的类似处理器的功能和逻辑。由于电极21被保持在地面，实际上可以将其设置为电极阵列的共同点。
在这样的系统中，聚合物例如多核苷酸或核酸，多肽如蛋白质，多糖或任意其它聚合物(天然的或合成的)可以通过合适尺寸的纳米孔。在多核苷酸或核酸的情况下，所述聚合物单元可以是核苷酸。因此，分子通过纳米孔，同时监测穿过纳米孔的电学性质并且获得通过纳米孔的特定聚合物单元特性的信号。所述信号因此可以被用于识别聚合物分子中聚合物单元的序列或确定序列特性。所述一个或多个特性优选地选自一种或多种(i)多核苷酸的长度，(ii)多核苷酸的同一性，(iii)多核苷酸的序列，(iv)多核苷酸的二级结构以及(v)多核苷酸是否被修饰。
所述聚合物可以为多核苷酸(或核酸)、多肽如蛋白质、多糖或任何其它聚合物。所述聚合物可以是天然的或合成的。所述聚合物单元可以是核苷酸。所述核苷酸可以是包含不同碱基的不同种类。
所述多核苷酸可以是脱氧核糖核酸(DNA)，核糖核酸(RNA)，cDNA或本领域中已知的合成核酸，例如肽核酸(PNA)，甘油核酸(GNA)，苏糖核酸(TNA)，锁核酸(LNA)，桥连核酸(BNA)或其它带有核苷酸侧链的合成聚合物。所述多核苷酸可以是单链的，双链的或包括单链和双链区。通常地，cDNA，RNA，GNA，TNA或LNA是单链。
本发明所述的方法可以用于识别任意核苷酸。所述核苷酸可以是天然存在的或人工合成的。核苷酸通常含有核碱基(其在本文中可缩写为“碱基”)，糖和至少一个磷酸基团。所述核碱基一般是杂环结构。合适的核碱基包括嘌呤和嘧啶，特别是腺嘌呤，鸟嘌呤，胸腺嘧啶，尿嘧啶和胞嘧啶。所述糖一般为戊糖。合适的糖包括，但不限于，核糖和脱氧核糖。所述核苷酸通常为核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。所述核苷酸通常包含单磷酸，二磷酸或三磷酸。
所述核苷酸可以包括损伤的或表观的碱基。所述核苷酸可被标记或修饰，以作为具有不同信号的标记物。该技术可用于识别碱基的缺失，例如，在所述多核苷酸中的无碱基单元或间隔子。
在考虑修饰或损伤的DNA(或类似系统)时，特别使用的方法是考虑补充数据的方法。提供的附加信息允许更多潜在状态(underlying states)之间的区别。
所述聚合物也可以是除多核苷酸之外的一种聚合物，其中一些非限定性的例子如下。
所述聚合物可以是一种多肽，在上述情况下，聚合物单元可以是自然存在的或合成的氨基酸。
所述聚合物可以是多糖，在上述情况下，聚合物单元可以是单糖。
可用于本发明的聚合物水凝胶的例子包括聚乙烯醇(PVA)、明胶、琼脂、甲基纤维素、透明质酸、聚丙烯酰胺、硅胶水凝胶、聚环氧乙烷、聚AMPS，聚乙烯吡咯烷酮、多糖和聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯。所述水凝胶可以为均聚物，共聚物或聚合物互穿聚合物网络(IPN)。所述水凝胶可以是紫外线可固化的。通过紫外线交联聚合以形成凝胶是特别有利的，因为交联形成凝胶可在室温下进行，而不需要加热液体或添加化学反应物。在导电液体是凝胶的情况下，其可以方便地以液体的形式加入到毛细管中并随后固化。
所述阵列的电极和/或第一主体的多个电极中的一个电极优选由惰性材料形成，例如铂，钯，金或碳。
可以在离子流路径上提供氧化还原电对，其用于保持第一主体中的一个或多个电极与阵列电极之间的电位差。氧化还原电对可以设置在毛细管流路上和/或所述电极阵列表面上的液滴中。可选地，所述电极本身可以包括氧化还原电对例如Ag/AgCl和Cu-CuSO4。
在纳米孔系统中，这样的装置可以监测穿过设置在一系列加样孔中的所述纳米孔的电学活性。在图3中，所述加样孔设置为在连接器填充的毛细管34上方的凹槽(well)36。也就是说，所述凹槽36可设置在所述主体32上，并且每个加样孔凹槽36均连接到毛细管34。在图3中，主体32用作支撑加样孔壁33。加样孔壁33可以设置为主体32上的分隔层(例如通过平版印刷技术构建)。在其他设置方式中，可以不存在分隔的加样孔壁，而直接在主体32上，可能是毛细管的顶部，形成所述加样孔凹槽(在这种情况下，所述液体连接器35将不完全填充整个毛细管34)。
在纳米孔系统中，所述纳米孔是一种孔，通常尺寸在纳米级。所述纳米孔可以是生物孔或固态孔。生物孔的例子可以是跨膜蛋白孔。在图3的实例中，所述生物纳米孔位于穿过加样孔凹槽36形成的双亲性层。相反地，固态孔通常是固态层中的孔。在上述任何一种情况下，所述纳米孔设置在绝缘基板上，所述绝缘基板横穿每个毛细管34设置，并因此当所述系统使用时横穿离子流路径(如下面提到的)。由此可见，电流通过所述纳米孔。
如上所述，对纳米孔任意一侧两个电极之间的信号进行监测。在图3中，这种设置通过主体32的上表面上共用电极50的设置和主体37中单独电极38的顺序示意性地表示。实际上，所述共用电极可以通过主体32的底部连接(虽然为了清晰度在图3中显示在主体32的顶部)，方便连接到至少部分形成在主体37中的电路的其余部分。可选地，替代单一共用电极50，所述第一主体32可以包括多于一个的电极50。
在使用中，包含要测定的感兴趣分析物的样品液体将被设置在主体32的上表面，在每个加样孔和共用电极50之间提供电连接。进一步地，电通路通过所述液体连接器35并到达支撑在每个加样孔凹槽36中的所述纳米孔另一侧的电极38而形成。即，在形成电连接时，在所述一个或多个电极50和所述电极阵列中的电极38之间存在多个毛细管离子流路径。因此，电流从所述导电液体和所述一个或多个电极50之间通过所述纳米孔。
在图21中示意性的表示，其中电路230将连接的装置200中的所述阵列(未显示)的电极与所述共用电极210连接。在使用中，将液体样品220加入到所述装置中，并与共用电极210形成电连接。所述共用电极可以通过玻璃与样品分离。这避免了所述样品与所述共用电极任何潜在的污染，所述共用电极可以是例如参比电极如Ag/AgCl。
因此，在所述共用电极50和任意单个电极38之间通过的电流能够指示在主体32上形成的对应的单个加样孔凹槽中的电活动。因此，合适的分析单元(在图3中示意性地表示为单元51)可以相应的解释上述数据。
如上所述，纳米电路中的电阻通常是非常大的。例如，电极50和38之间的电阻可以大于1kΩ，甚至可以大于1MΩ，甚至可以大于100MΩ并且甚至可以大于1GΩ。因此，即使是在电连接器35中相对较大的电阻，对整个分析系统而言也是相对不重要的。因此，从其高电阻的角度来看，相比例如固态的电连接，在这样的系统中使用液体连接器并不构成问题。事实上，所述液体连接器35和主体37的电极38之间的界面电阻可以是纳米孔系统中所述电极50和38之间电阻的1％或更少，有时甚至是0.01％或更少，或者0.001％或更少。
电测量可以使用标准的单通道记录设备，所述设备描述在Stoddart D et al.，Proc Natl Acad Sci，12；106(19)：7702-7，Lieberman KR et al，J Am Chem Soc.2010；132(50)：17961-72以及WO-2000/28312中。
一般而言，当所述测量为对通过所述孔的离子电流的电流测量时，所述离子电流通常可以是直流(DC)离子电流，虽然原则上一种替代地方案是使用交流(AC)电流(即在施加交流(AC)电压下流动的交流(AC)电流的大小)。
光学测量可以与电测量结合(Soni GV et al.，Rev Sci Instrum.2010Jan；81(1)：014301)。
所述设备可以同时测量不同的性质。所述测量可以具有不同的性质，因为它们是对如上所述任意不同物理性质的测量。替代地，所述测量可以具有不同的性质，因为它们是在不同条件下对相同物理性质的测量，例如在不同偏置电压下的电测量如电流测量。
所述第一主体的一个或多个电极通常是保持接地的共用电极，并且可以通过改变电极阵列上的电势改变所述电位差。所述电路可以允许选择性地控制所述阵列中每个电极上的电位，使得所述电位差可以在所述阵列中每个传感器纳米孔上变化，例如将反向电位施加到纳米孔，以便将聚合物从所述孔中逐出。
通常地，通过生化分析系统进行的每种测量均依赖于k-长DNA子序列(k-mer)，其是聚合物单元各自序列的k个聚合物单元，其中k是正整数。尽管理想地，所述测量将取决于单个聚合物单元(即k为1)，但是对于所述生化分析系统1中许多典型的测量类型，每种测量取决于多个聚合物单元的k-长DNA子序列(k-mer)(即其中k为复整数)。换言之，每种测量取决于所述k-长DNA子序列(k-mer)中每个所述聚合物单元的序列，其中k为复整数。
在一系列通过生化分析系统进行的测量中，连续多个测量组都取决于相同的k-长DNA子序列(k-mer)。在经过如下讨论的一些变化后，每组中的多个测量值是一个恒定值，并且因此在一系列原始测量值中形成一个“基准值”(“level”)。这样的基准值(level)通常可以通过取决于相同k-长DNA子序列(k-mer)(或相同类型的连续k-长DNA子序列(k-mers))的测量形成，并因此对应于生化分析系统的共同状态。
所述信号在一组基准值之间移动，所述基准值可以是很大的一组。考虑到仪器的采样率和信号中的噪声，基准值之间的转换可以被认为是瞬时的，因此所述信号可以通过理想化的步迹曲线(step trace)进行近似。
图37a表示在酶控制下通过纳米孔DNA移位期间随时间的典型电流信号。可以分析所述信号以识别如图37b所示的步迹曲线(step trace)，其表示所述纳米孔内的各个k-长DNA子序列(k-mers)。
对应于每个状态的测量值在所述事件的时间尺度上是恒定的，但是对于所述生化分析系统的大多数测量类型会在短时间尺度上发生变化。所述变化可以由测量噪声引起，例如由电路和信号处理引起，而在电生理学的特定情况下，所述变化也可以显著地由放大器引起。由于所测量性质的数量小，上述测量噪声是不可避免的。所述变化也可以由生化分析系统中基础的物理或生物系统中的固有变化或扩散引起。所述生化分析系统中的大多数类型将以或多或少的程度经历这样的固有变化。对于任何给定类型的生化分析系统，所述变化的两种来源均可以有所贡献或这些噪声源中的其中一种占主导地位。
另外，通常地，没有所述组中测量数量的现有知识，这种变化是不可预测的。
上述变化的两个因素以及对测量数量知识的缺乏，可能使得很难区分某些组，例如，所述组是短的和/或两个连续组测量值的基准值彼此接近。
一系列原始测量值可以采取这种形式作为在所述生化分析系统中发生的物理或生物过程的结果。因此，在某些上下文中，每组测量值可以被称为一种“状态”。
例如，在某些类型的生化分析系统中，事件包括所述聚合物通过所述孔的移位的所述事件可以以棘轮(ratcheted)的方式进行。在所述棘轮运动的每个步骤中，经过如上讨论的变化，在给定跨所述孔的电压下流动通过所述纳米孔的所述离子电流是恒定的。因此，每一组测量值均与棘轮(ratcheted)运动中的一个步骤相关。每个步骤都对应于一种状态，在该状态中，所述聚合物位于相对于所述孔的相应位置上。虽然在一个状态期间精确位置可能存在一些变化，但所述聚合物在各状态之间存在大尺度的运动。根据生化分析系统的性质，所述状态可以作为所述纳米孔中结合事件的结果而进行。
各个状态的持续时间可以取决于许多因素，例如跨所述孔施加的电势，用于使所述聚合物进行棘轮(ratchet)运动的酶种类，所述聚合物是否被所述酶推动或拉动穿过所述孔，pH，盐浓度以及存在的核苷三磷酸的类型。一个状态的持续时间通常在0.5ms至3s之间变化，这取决于生化分析系统1，并且对于任何给定的纳米孔系统，状态之间会具有一些随机变化。持续时间的预期分布对于任意给定的生化分析系统均可以通过实验进行确定。
可以通过诸如WO2013/041878或WO2013/121224中公开的方法对所述聚合物的测量值进行分析，以便表征所述聚合物。上述分析可以远程执行，例如在云端或PC端进行。可选择地，所述设备可以包括数据分析装置。
尽管移位速率可以高达1000碱基/秒，但在酶控制下通过纳米孔的DNA的典型移位速率为约30碱基/秒。因此，所述测量系统需要能够记录所述电流信号随时间的变化。有效地测量所述电流信号的能力部分取决于所述电极对电流的变化的响应能力。因此，RC时间分量，即在溶液/电极界面处对双层电容器充电所花费的时间，是低的将是有利的。
所述双亲性层(amphiphilic layer)可以包括脂质，所述脂质可具有单一组分或多种组分的混合物，与常规形成脂质双分子层时一样。
能形成脂质双分子层的任意脂质均可以使用。选择所述脂质使得形成具有所需性质的脂质双分子层，例如表面电荷，支撑膜蛋白的能力，堆积密度或机械性能。。所述脂质可以包含一种或多种不同的脂质。所述脂质也可以被化学修饰。然而，这类天然存在的脂质容易生物降解，例如通过蛋白质或表面活性剂，并且不能承受高电压。优选地，所述双亲性层是非天然存在的。双亲性聚合物膜优选于脂质膜，由于其承受高电压的能力。
在另一实施例中，所述双亲性分子可以包括双亲性化合物，所述双亲性化合物包括第一外部亲水基团，疏水性核心基团和第二外部亲水基团，其中所述第一和第二外部亲水基团各自与疏水性核心基团连接。所述双亲性分子可以是二嵌段或三嵌段聚合物，例如聚(2-甲基恶唑啉)-嵌段-聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(2-甲基恶唑啉)(PMOXA-PDMS-PMOXA)。适用于本发明的双亲性膜的实例公开在WO2014064444A1中。
所述膜可以是固态层。固态层可以由有机和无机材料形成，包括但不限于，微电子材料，绝缘材料例如Si3N4，Al2O3以及SiO2，有机和无机聚合物例如聚酰胺，塑料例如或弹性体例如双组分加成型固化硅橡胶，和玻璃。所述固态层可以由石墨烯形成。合适的石墨烯层公开于国际申请号PCT/US2008/010637(公开号为WO2009/035647)中。
跨膜孔是某种程度上穿过所述膜的结构。其允许由施加的电势驱动的水合离子流过或流入所述膜。所述跨膜孔通常穿过整个膜，使得所述水合离子可以从所述膜的一侧流向所述膜的另一侧。然而，所述跨膜孔并不必须穿过所述膜。它可能从一端被关闭。例如，所述孔可以是所述膜上的孔，空隙，通道，沟槽或狭缝，水合离子可以沿其或在其中流动。
任意跨膜孔均可以用于本发明。所述孔可以是生物的或人造的。合适的孔包括，但不限于，蛋白质孔，多核苷酸孔和固态孔。所述孔可以是DNA折纸(origami)孔(Langeckeret al.，Science，2012；338：932-936)。
所述跨膜孔优选为跨膜蛋白孔。跨膜蛋白孔是允许水合离子如分析物从膜的一侧流向膜的另一侧的多肽或多肽的集合体。在本发明中，所述跨膜蛋白孔能够形成允许由所施加的电势驱动的水合离子从膜的一侧流向另一侧的孔。所述跨膜蛋白孔优选地使分析物如核苷酸从膜的一侧，如三嵌段共聚物膜，流向另一侧。所述跨膜蛋白孔允许多核苷酸，如DNA或RNA，移动通过所述孔。
所述跨膜蛋白孔可以是单体或寡聚体。所述孔优选由多个重复的亚基组成，例如至少6个，至少7个，至少8个，或至少9个亚基。所述孔优选为六聚体、七聚体、八聚体或九聚体孔。所述孔可以是同源寡聚体或异源寡聚体。
所述跨膜蛋白孔通常包括所述离子可以流过的筒状结构或通道结构。所述孔的所述亚基通常围绕于中心轴并且向跨膜β桶结构或通道或者跨膜α-螺旋束或通道提供链。
所述跨膜蛋白孔的所述筒结构或通道结构通常包含促进与分析物如核苷酸，多核苷酸或核酸相互作用的氨基酸。这些氨基酸优选位于所述桶结构或通道结构的收窄结构附近。跨膜蛋白孔通常包含一个或多个带正电的氨基酸，如精氨酸、赖氨酸或组氨酸，或者包含一个或多个芳香族氨基酸，如酪氨酸或色氨酸。这些氨基酸通常促进所述孔与核苷酸，多核苷酸或核酸之间的相互作用。
根据本发明使用的跨膜蛋白孔可以衍生自β-桶结构孔或α-螺旋束结构孔。β-桶结构孔包含β-链形成的桶状结构或通道结构。适合的β桶结构孔包括，但不限于，β-毒素，如α-溶血素、炭疽毒素，杀白细胞素，和细菌外膜蛋白/微孔蛋白，如耻垢分枝杆菌微孔蛋白(Msp)，例如MspA、MspB、MspC或MspD，外膜微孔蛋白F(OmpF)，外膜微孔蛋白G(OmpG)，外膜磷脂酶A和奈瑟氏菌自转运蛋白脂蛋白(NalP)以及其他孔蛋白，如鞘磷脂特异性结合蛋白(lysenin)。α-螺旋束结构孔由α螺旋形成的筒状结构或通道结构。适合的α-螺旋束结构孔包括，但不限于，内膜蛋白和外膜蛋白，例如WZA和ClyA毒素。所述跨膜孔可以衍生自鞘磷脂特异性结合蛋白(lysenin)。适合的衍生自鞘磷脂特异性结合蛋白(lysenin)的孔公开于国际申请号为PCT/GB2013/050667(公开号为WO 2013/153359)的专利中。所述跨膜孔可以衍生自Msp或衍生自α-溶血素(α-HL)。设置在分离两种离子介质的双亲性层中的纳米孔上的电阻可以容易地通过在跨过所述孔施加的电势差下的离子电流的测量值进行计算。所述电阻将依据所述孔通道结构的内部尺寸，所施加的电势差，以及离子迁移率而变化。对于在100mV电势差下，浓度1M KCl水溶液移位所述孔的α-溶血素的电阻的典型值大约为1GΩ。MspA纳米孔具有更大尺寸的通道结构，因此具有更大的电导。在相同条件下，取决于突变类型的所述通道结构的电阻因此较小，一般为5MΩ量级。
为了使所述聚合物移位通过所述孔时能够进行测量，移位速率可以通过聚合物结合部分进行控制。通常所述部分可以与所施加的场相同或相反方向移动所述聚合物通过所述孔。所述部分可以是例如所述部分为酶的情况下采用其酶活性的分子马达，或者用作分子制动器。当所述聚合物是多核苷酸时，存在多种提出用于控制移位速率的方法，包括使用多核苷酸结合酶。用于控制所述多核苷酸移位速率的合适的酶包括，但不限于，聚合酶，解旋酶，核酸外切酶，单链和双链结合蛋白，以及拓扑异构酶，如促旋酶。对于其他聚合物类型，可以使用与该聚合物类型相互作用的部分。所述聚合物相互作用部分可以是公开于文献WO-2010/086603，WO-2012/107778，和Lieberman KR et al，J.Am.Chem.Soc.2010；132(50)：17961-72中的任意种类，以及对于电压门控方案，公开于文献Luan B et al.，PhysRev Lett.2010；104(23)：238103中。
聚合物结合部分可以采用多种方式控制所述聚合物运动。所述部分可以与所施加的场相同或相反方向移动所述聚合物通过所述孔32。所述部分可以是例如所述部分为酶的情况下采用其酶活性的分子马达，或者用作分子制动器。所述聚合物的移位可以通过控制所述聚合物通过所述孔的运动的分子棘轮(molecular ratchet)进行控制。所述分子棘轮可以是聚合物结合蛋白。
对于多核苷酸，所述多核苷酸结合蛋白优选是多核苷酸处理酶(polynucleotidehandling enzyme)。多核苷酸处理酶是一种能够与多核苷酸的至少一种性质相互作用和进行修饰的多肽。所述酶可以通过将多聚核苷酸切割为单个核苷酸或核苷酸短链如二或三核苷酸对所述多核苷酸进行修饰。所述酶可以通过将多核苷酸定向或将其移动到特定位置对所述多核苷酸进行修饰。所述多核苷酸处理酶不需要显示出酶活性，只要其能够结合所述目标多核苷酸并控制其运动通过所述孔。例如，所述酶可以进行修饰以除去其酶的活性或者可以在避免其作为酶使用的条件下进行使用。下面详细讨论这些条件。
所述多核苷酸处理酶可以衍生自核酸溶解酶。用于所述酶的构建体的所述多核苷酸处理酶更优选衍生自酶分类(EC)组3.1.11，3.1.13，3.1.14，3.1.15，3.1.16，3.1.21，3.1.22，3.1.25，3.1.26，3.1.27，3.1.30和3.1.31中的任何成员。所述酶可以是在WO-2010/086603中公开的任何酶。
单链DNA测序的合适策略为通过所述孔32的DNA移位，包括顺式到反式和反式到顺式，与所施加的电势相同或相反反向。对链测序最有利的机制是在施加的电势下，单链DNA通过所述孔32的可控移位。逐步式或持续式作用于双链DNA的核酸外切酶可以在所述孔的顺式侧使用以在所施加电势下输送剩余的单链通过或在相反的电势下在所述孔的反式侧使用。同样地，解旋所述DNA双链的解旋酶也可以采用类似的方式使用。需要与所施加电势方向相反的链移位的测序应用也存在可能性，但是所述DNA必须首先在相反或无电势情况下被所述酶“捕获”。随着结合之后所述电势方向的转回，所述链将由顺式侧传递到反式侧通过所述孔，并通过所述电流保持在伸展构象。所述单链DNA核酸外切酶或单链DNA依赖性聚合酶可以作为分子马达以可控逐步的方式将最近移位的单链通过所述孔拉回，从反式侧到顺式侧，与所施加电势方向相反。替代地，所述单链DNA依赖性聚合酶可以作为分子制动器减慢所述多核苷酸通过所述孔的运动。通过列举的方式，WO-2012/107778，WO-2012/033524，WO-2012/033524，WO 2013/057495或WO 2014/013260中描述的任何部分，技术或酶均可用于控制聚合物的运动。
所述氧化还原电对可以是可溶的或部分溶解于导电液体。这样的实例为铁/亚铁氰化物，二茂铁/二茂铁离子，Ru(NH3)6Cl3和Ru(LL)(2)(X)(2)，其中LL为1，10-菲咯啉或2，2′-联吡啶类配体，以及X是酸性配体。替代地，所述氧化还原电对可以包括金属和其不溶性金属盐，如Ag/AgCl。所述氧化还原电对可以是参比电极。由于电极之间的离子流动，所述氧化还原电对中的一员在电极上或者被氧化或者被还原(取决于其极性)并因此随着时间而耗尽，这会限制所述装置的使用寿命。损耗的程度将取决于电流的大小。可以通过增加存在的氧化还原电对的浓度或量延长所述氧化还原电对的电化学寿命。增加所述毛细管通道的长度是增加所述氧化还原电对的量的便捷方法。
在形成凝胶之前，可以将所述氧化还原电对添加到所述导电液体中。作为替代的实施方式，其可以扩散进入所述凝胶。为了最小化所述氧化还原电对的损耗，可以设置第三电极，其中电流发生在两个电极之间，并且所述两个电极中的一个与第三电极之间保持电势差。上述这样的系统可以被称为三电极系统。然而实际上，提供如本文所述的两电极系统更为方便。
回到说明书附图，图5表示一种替代装置的实例，其中，主体37的电极38也设置有液体连接器52。这些液体连接器52可以设置为在所述单个电极38上的单个液滴(droplet)。即，每个液滴52与单个电极连接，并且不与多个电极连接。所述液滴52可以是与连接器35中相同的液体或不同的导电液体。再一次，所述液体可以凝胶化。所述液滴可以在电极38上方具有小于20μm的高度，可选地小于10μm，进一步可选地小于5μm。
所述液滴52可以进行设置，例如，通过将电极38设置在主体37相对于所述电极38适当疏水的表面上，使得当导电液体设置在所述表面上时，液滴52作为所述表面最亲水的部分自然的形成在所述电极上。
所述液滴的存在可以超出所述主体37的所述表面形成突起，并因此有助于与主体32的所述连接器35提供良好的电连接，即使例如主体37和32的所述表面不是完全平行。因此，即使存在不完美的表面，主体32中所述毛细管的高比例可以成功地与主体37中的电极38连接。
图6表示形成主体32部分的毛细管基板的一部分。所述基板可以通过标准光刻工艺形成。所述基板可以由各种材料形成例如玻璃，硅，可固化环氧基光敏层压材料(curableepoxy-based photolaminate)，环烯烃共聚物(COC)或环烯烃聚合物(COP)。所述材料可以被涂覆，例如硅烷涂覆的玻璃，以影响与导电液体相关的其表面性质，和例如控制如下讨论的剪切工艺。在本实施例中，由于其在所述基板固化后被除去的工具周围形成，所述毛细管34逐渐变细。如图6所示的城堡状结构是围绕毛细通道入口的圆周形成的凸起区域，所述双亲性膜可以通过所述毛细管通道悬挂，如图Fig 17(c)所示。在所述区域上设置凹使其被等分。然而所述城堡状结构的形状不限于图6所示的形状，其他形状也可以考虑在内。
为了抵消所述毛细管的逐渐变细，如果需要的话，如图6所示的两个基板可以以“背到背”的方式放置，以产生中间变宽和朝向各自表面变窄的毛细管34。替代地，相反的轮廓可以通过将基板相互连接形成：所述毛细管在中间变薄，并朝向所述表面扩大。上述结构如图7所示。图7还显示所述导电液体35和所述电极38之间形成的电连接。在本实施例中，所述液体已经被交联以形成凝胶，其减少从毛细管34的任何出口并且有利地使凸出液体的弯液面从所述毛细管的端部延伸。重要的是确保膜54保持与设置在毛细管34内的导电液体的电连接。使用离子液体相对于水基离子溶液是有利的，因为其不太可能由于水分吸收蒸发而收缩或膨胀。在毛细管34的端部(如图6所示的上表面上)提供城堡状结构，其是提供加样孔壁33的一种方式，在其孔上可以悬挂含有纳米孔的膜。所述毛细管34延伸到所述基板的另一端(下表面)，以提供与另一主体37的电连接(图6中未显示)。
所述纳米孔和双亲性膜可以通过使包含纳米孔和双亲性分子的一种或多种液体流过其上设置有所述城堡状结构33的主体32的表面而形成。在阵列中提供所述纳米孔和双亲性膜的合适方法公开于PCT/GB2013/052766中(公开为WO2014064443)。
如图17中所示的可能的方法的实例中，所述毛细管通道42填充有导电液体43。如(a)所示，与所述导电液体不混溶并且包含双亲性分子的非极性液体44流过所述主体40的表面。所述主体的所述表面上的流动可以发生在流动池中。所述液体随后通过使极性介质43流过夹住液体44的所述主体的所述表面被取代，使得包含双亲性分子的层从与所述导电液体接触的城堡状结构46上悬挂。所述极性介质可以包含缓冲试剂。所述非极性液体可以包含碳氢化合物或油或其混合物。合适的油包括硅油，AR20或十六烷。所述城堡状结构可以包括可以如图6中所示的凹槽，其使得极性和非极性液体能够流入和流出所述双亲性膜区域，例如允许多余的液体从所述双亲性膜区域流出。上述这些凹槽也有助于夹持过程，并确保所述双亲性膜悬挂在正确的位置。
作为将非极性介质流过所述主体顶部的替代方案，所述非极性液体可以直接沉积在所述主体的表面上，例如以静电喷涂施加的细小液滴的形式。
极性介质包括纳米孔，其可以插入到两亲膜中并且通过两亲膜提供极性介质和导电液体之间的电路径。随后可以除去极性介质，例如通过用空气置换。极性液体可以被留下，而不是去除极性介质。或者，在除去极性介质之后，可以将另外的包含纳米孔的介质加入到两亲膜中。为了最小化穿过纳米孔的任何扩散，极性介质和导电液体可以渗透匹配。两亲膜可以在导电液体上成功地夹持和形成的程度由许多因素决定，例如导电液体和物质的接触角，非极性液体和主体材料之间的接触角，以及毛细管通道的宽度和城堡状结构的高度。
理想情况下，每膜设置一个纳米孔。发生这种情况的程度部分地取决于施加到膜的介质中纳米孔的浓度。纳米孔插入膜的程度可以通过电压反馈来控制，例如PCT/US2008/004467(公布号为WO2008/124107)。
为了在相应的主体的两个表面之间提供可靠的电连接，优选是它们能够在一定程度上彼此一致。然而，表面可以是基本上刚性的(例如，平面的)或柔性的。
图8示出电极阵列中的一个电极38的结构的示例。在提供有电极38的主体37的表面42上，提供有导电层41，例如铂层等金属层。将SU8种子层施加到表面42，并可选地覆盖导电层41的一部分，以限定电液体可接触的暴露电极区域44。SU8可以用硅烷涂层改性以提供疏水性表面。也就是说，电极阵列38包括暴露的电极区域44的阵列。在使用中液体电触点35与暴露的电极区域44形成电连接。在这个例子中，导电层41形成在例如可以是硅的绝缘基板46上。导电连接线45，例如掺杂的氧化硅，设置在绝缘层中，通过焊料48的凸点焊接以提供在暴露电极区44和印刷电路板(PCB)47之间的电连接。在上述示例中，所述PCB 47随后进一步连接到ASIC 27。因此，所述附加层允许表面42的制备以优化所述电接触点的制备，不会冒着对诸如ASIC 27的精细元件造成任何不利影响的风险。
图9是表示可以在主体32中产生所述液体连接器35的一种方式的示意图。在图9A中，主体32上设置有空的毛细管34的阵列(即被周围的大气气体或不是用于形成所述液体连接器35的导电液体的另一液体填充)。所述导电液体在通道中从所述主体32下方流过。如图9B所示，流经所述通道的所述液体被穿过所述主体32中毛细管的通道内的压力所驱动。如图9C所示，然后所述通道可以通过使空气(或其他液体)流过所述通道而被清除干净，但将上述导电液体滞留在毛细管35中。这种方法可以用于得到被所述液体填充的毛细管，且所述液体具有从所述毛细管任意一端形成的凸面形突起部。在这种情况下，使用低粘度流体的流动以产生所需的凸面形状的图8C的操作被称为“卡封”(“clipping”)。
图9是使用正压力填充所述毛细管的示例，但是其他的填充方法也是可能的，例如通过被动作用或毛细作用，或者采用负压力(即真空)以拉动液体通过主体32中的所述毛细管。例如，图10为浸渍填充的示例。
图10中，所述毛细管34在真空下进行浸渍填充。毛细管基板32沿箭头方向通过储液器53中的导电液体，并在真空下进行填充。为了向电连接器35的自由液面提供所需的凸面形状，通过例如图10中的方法填充的毛细管34，随后可以参考图9c进行如上所述的″卡封″(“clipping”)操作。这种卡封操作可以采用空气，和相对于主体32的材料浸润度在80-110°之间的导电液体作为“卡封”(“clipping”)流体。合适的体系包括带有离子液体的光聚合聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)基水凝胶，或具有离子溶液的聚丙烯酰胺。
从上述的讨论可以理解，所述电连接间极小的间距和所述阵列中潜在的大量电极，特别是在纳米孔的应用中，需要在主体32和37之间进行仔细对准，以使得液体连接器35与电极38对准。然而，应当注意的是，在纳米孔体系的实验中通常具有重复的元件，使得相同(或相当的)的测量在多个不同的加样孔中进行。实际上，主体32和37之间的电连接数量(对应于进行的单个纳米孔测量的数量)可以是数千个。在这样的情况下，对于主体32和37间的对准，发生数倍于所述间距的偏移是可接受的，这使得位于所述阵列边缘的电连接无法形成，而位于所述阵列中心部分的电连接可以形成。因此，这可以给正确对准主体32和37留有一些余地。也就是说，即使所述对准并不完美，但如果其至少仅超出对准值所述间距大小的数倍，则可行的连接能够形成。换句话说，对准装置可以允许电连接器35的阵列与电极38的阵列接触，使得它们在接触时彼此偏移，并且其中所述阵列之间所得的电连接的数量小于各个独立的阵列中电连接器35或电极38的数量。
在任何情况下，提供一些排列或对准装置，作为第一和第二主体32和37的一部分，都是有利的，使得基本上防止形成电连接时所述两个表面(第一主体32和第二主体37相对的表面)之间的横向运动。
一种提供合适对准的方法如图12和图13所示。在任何对准系统中，有6个自由度进行限定(Z，Y，Z，间距(pitch)，偏航角(yaw)，转角(roll))。在这种系统中，Z，间距和转角均是通过将包含所述毛细管阵列的组件72推到包含所述电极阵列的组件71的表面进行限定(图12中未示出，但在图19中表示为模块组件130的一部分)。图12和图13示例中的组件72由五个主要的子组件组成，尽管其他实施例中的其他设置方式也是可能的。含有加样孔和液体连接器的子组件73是图12中的最底部，而且还含有容纳缓冲液及跨所述加样孔形成膜所需的结构。上述子组件73可以进行对准并连接到更大的包括对准特征和液体通道的下部流通池(lower fiowcell)子组件74上。另外的子组件75可以为上部流通池(upper flowcell)组件，其可以提供用于处理和加样的填充口，玻璃质容纳结构和介质储存器，以及电极/弹簧附件(下文进一步讨论)。
单独的填充子组件76装配到子组件75的窗口中，其允许在例如在加工过程中形成膜之后关闭所述流通池部分，并且其还含有额外的顶部加样口(top-loader ports)。弯曲弹簧77，优选为不锈钢和镀铂的，设置为与电极接触，同时还作为对准的一部分提供偏置力。
在上述示例中，对准可以通过将所述下部流通池子组件74上的接触点偏压到对准栓(alignment pins)78(存在于组件71中)上实现。在图13中，两个接触点79显示为位于下部的对准栓78上，而对于上部的对准栓78只存在单个接触点。虽然未显示，弹簧77(当装配子组件71时)横跨所述组件提供偏置力(由箭头A表示)，促使接触点79朝向对准栓78，同时也与共用电极50接触。
上述方法允许高度可重复的对准，但精度可以较低，依赖于组件的容差。为了保证对准所述组件71和72所需的整体高精度，以及避免昂贵的高容差要求和通过整个装配建立的容差，每个子组件73可以独立的对准并结合到所述下部流通池74上。例如，每个下部流通池组件74可以安装在含有位于光学对准系统下方的两个对准栓参考点的参考主机(reference master)上。这能够使得下部流通池组件74的不完善，例如由于铸膜工艺，减少相对于子组件71和72整体对准的影响。
同样地，在连接到位之前，子组件72的对准栓可以独立的进行对准。在制造过程中，这些对准栓的特性可以被插入到复制所述理想的流通池74的参考主机(referencemaster)上，使得所述对准栓能够相对于理想的流通池主机进行光学对准并被固定到位。这可以有助于降低由于容差的建立而对对准的负面影响，并且允许较例如通常机器容差可能允许的，更好的整体对准。
所述组件71在Z轴上通过手动将其推入组件72中进行对准。其通过推压对准栓78的弹簧力保持在合适的位置。此外，进一步定位的特征例如位于所述下部流通池子组件74上的小凸缘(small lip)可以帮助所述组件71保持在适当的位置，虽然上述特征应该比所述电极弹簧77施加更小的力，使得所述特征不会使系统偏离对准。
一种替代的对准方法(图14)可以是在主体32和37的所述接触表面上使用微特征(microfeatures)80。这种微特征80可以通过任何合适的方法加工或铸模到所述表面中。在一种实施方式中，如图所示，这些特征可以设置为互补的“锯-齿”结构，其中重复锯-齿图案的幅度(图14中‘B’)对应于所述毛细管的间距。然而，具有相同幅度B的任何合适的形状(例如，正方形″圆齿″)均可以使用。这样的图案可以设置在与电极/连接器阵列的两个轴平行的方向上，以提供沿每个轴的对准。如上所述，这样的设置可以促进精确的局部对准，同时由于整体对准超出对准值所述阵列间距的整数倍，使得外部连接无法形成。
这种设置的另一种实施方式如图15所示。在该实施方式中，“鲨鱼皮”型微特征80设置在主体32和37的边缘周围。相似地，图16显示了另一种微结构图案80。图16a表示在主体32和37的表面上的所述图案的一种示例，而图16b显示如上所述的图案的一种示例。这种图案可以允许沿三个轴进行滑动/对准，当考虑连接器35和电极38的六边形阵列时这将是有用的。
图18显示了一种包括多个子组件部分的分析仪器100。该盖体110可包括显示器。所述部分可以以允许从所述仪器的阵列中添加或移除的模块形式进行设置。所述仪器可包括一个或多个这样的分析装置。
图19显示了具有六个模块120的分析仪器100的展开视图，每个模块包括多个如图12所示的第一主体，以及相当数量的模块130，其中每个模块包括多个包含电极阵列的第二主体。所述模块可以独立的被移除或添加到所述仪器上，取决于所需的设备的数量。所述多个模块120容纳在可以降低到所述多个模块130上以连接各个装置的隔室中。
图20示出了具有用于将样品加载到设置在仪器内的多个电气装置上的样品加载口310的仪器的视图。
图22显示了加样孔阵列的一种替代设计。如图9所示的形成连接器35的方法的潜在缺点在于如果形成条件没有得到充分的控制，所述凝胶突出部的长度可能在所述阵列区域上变化。这可能导致在使用中通过连接器传递的力在连接器和连接器之间变化，因为某些连接器比其他连接器“挤压(squashed)”的更紧。这又依次的导致被最大程度挤压的连接器35在加样孔上被推高的风险，其可能导致纳米孔膜和所述通道远端的损坏。
图22示意性地显示了(并且在每个加样孔的顶部没有柱33)限制所述连接器35在其形成之后在加样孔内移动可能性的一种设置方式。与所述主体32相比，所述加样孔形成有伸出部分32a。结果，在所述加样孔的底部引入孔254(在该示例中)，该孔小于所述主加样孔的直径。
作为指导，图22中的尺寸可以如下进行设置。孔直径A可以是大约50μm，但其可以根据使用单个还是多个孔或者图案的类型(见下文)进行改变。具有孔32a的主体32可以由诸如TMMF S2000(Tokyo Ohka Kogyo Ltd)(“TOK”)的层压型UV光致抗蚀剂(UVphotoresist)构成。所述主体可以通过层压一层或多层光致抗蚀剂材料并且选择性地暴露于UV辐射进行构建，以便提供所需的形状和结构，其中未暴露于UV的层压部分被除去，例如通过洗涤。所述孔B的厚度可以为约30μm，对应于单层层压体的厚度。加样孔C的高度可以是例如约210μm，对应于七层TOK层压体的厚度，但是所述厚度可以改变以改变所述加样孔的深度。最后，所述加样孔D的宽度可以在100-120μm左右。
如上所述，所述TOK材料具有不让过多光线穿过的优点(从制造的角度)，并且具有足够厚的层将是光线完全无法穿过。因此，所述主体32太厚而无法使光线通过，但伸出部分32a足够薄以允许某些紫外光(波长为265-365nm)通过它。这种波长的光在所述凝胶固化工艺步骤中使用(下面详细讨论)。
图23说明了伸出部分32a并不一定必须放置在加样孔的底部以获得上述有益效果的观点。例如，它可以位于所述加样孔孔内。在图23中，它位于穿过所述加样孔的中间位置。然而，实际上，制造所述孔设置在加样孔底部的装置更为简单。
如图24所示，另一个关于凝胶突出部一致性的有益效果是通过一种替代的生产工艺实现的。如图22所示的装置可以位于距离流体停止件(fluid stop)241一定预定距离处。由于流体停止件241设置在伸出部分32a的下方，其可用于限定所述突出部的长度。所述突出部的长度可以通过选择所述流体停止件和所述突出部之间合适的距离而优化。因此，所述通道在所述阵列上高度的任何变化(例如由于阵列不是完全平坦)也可以通过将所述流体停止件241设置为非常平坦的结构进行补偿。也就是说，如果所述流体停止件241是平坦的，所有的所述凝胶突出部将延伸到相同的平坦表面。即使这会导致凝胶突出部本身的一些变化，但由于凝胶突出部末端的平坦性，整个装置将与其它连接器配合的更为一致。换句话说，所述连接器35的整体高度将是恒定的(凝胶柱加上所述突起部)，使得更加平坦的结构与所述电极连接。此外，如上所述，伸出部分32a用以抵抗任何突出部向上的力并且保护所述凝胶。因此，其减少了任何向上的移动以及随后对所述膜的损坏。
如图24步骤1所示，包含所述毛细管阵列的所述主体32相对于流体停止件241放置而且所述系统被合适的流体填充。也就是说，所述毛细管阵列的一侧相对于流体停止件241对准，以在所述毛细管阵列和流体停止件之间形成决定所形成的凝胶突出部尺寸的“末端-空间(end-space)”。合适的导电填充流体为，例如聚丙烯酰胺，光引发剂(2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮)和水的溶液。
步骤2中，过量的溶液将流出系统在步骤3中发生紫外线照射之前。所述紫外光(265-365nm)可以穿过所述伸出部分32a，如上所述，但不能穿过所述主体32的外壁。作为结果，所述照射导致主加样孔区域上的交联，甚至在伸出部分32a(如图所示)的下方。也就是说，所述毛细管内的液体和在毛细管投影区域内末端空间上的液体(即平面图中在毛细孔正下方的区域)形成交联。不在毛细管投影区域的末端-空间中的液体(即在主体32外壁的投影区域中)不会变成交联的。作为替代方案，UV光可以通过流体停止件241被引导到所述液体，流体停止件241可以由允许UV光透射通过的材料制成。
步骤4中，所述过量的未被交联的液体被冲洗掉，留下与在其对面形成的流体停止件241类似的方式与所述电极阵列接触的突出部。
如前所述，所述突出部可以被压缩以便与下方的电极38接触。这在所述系统中允许在所有加样孔中与非常平坦的电极阵列接触。刚刚讨论的制造工艺允许实现上述接触，而无需所述系统的上部也被制成与其连接的系统的底部一样平坦(只要所述液体停止件241是平坦的)。为了在所述阵列之间形成尽可能多的电连接，进行接触的所述阵列的两个表面为平坦的是有利的。大于所述突出部深度的表面高度上的任何变化将导致某些连接无法形成。所述阵列主体中的一个或两个可以有利地包括或由诸如玻璃或陶瓷等非常刚性的材料组成。所述刚性材料可设置在阵列主体的表面上以便与另一阵列主体接触。可替代地，阵列主体的核心部分可以包含刚性材料，其被更柔性的材料例如TOK的表面层所覆盖。具有玻璃或陶瓷表面的尺寸为1.3cm×0.5cm的电极阵列的高度变化通常地容差为5μm。在第二主体表面(没有任何突出部)上观察到的高度变化的通常容差在相似尺寸的阵列上为20μm。沿各个阵列的高度分布不一定相互匹配，因为所述组件可以在不同条件下以及由不同的材料进行制造，因此从所述连接的组件中得到的高度上的总体变化可能甚至更高。所述凝胶液体连接点的一定量的压缩是可以容忍的，以补偿阵列间表面高度的任何变化。凝胶突出部可以压缩高达50％，更通常地为20％。然而，优选使用刚性主体并不是必需的，因为在所述第一主体中，在两个组件部分阵列在压力下将其组合在一起的情况下，可以使用具有一定柔性度的材料例如TOK。如果希望使连接器35含有紫外线敏感成分，例如氧化还原活性物质像铁氰化钾/亚铁氰化钾，那么在UV交联发生之后上述成分可以通过例如扩散的方式加入到所述连接器35中。
如上述已经提到的，在孔254的设计中可以具有一些变化。事实上，没有仅设置单孔的特别需求，已经对许多不同的设计进行了测试并显示可以工作。实际上，如果所述单孔制作的过大，那么伸出部分32a/孔的优点将会被削弱。也就是说，所述凝胶可以被压缩并推回到所述系统的流体部分，并破坏上面形成的膜。然而，它已被确定是一个75μm的洞在100μm的空中，例如，在一定条件下仍足以防止凝胶被推回到系统，那个是在没有突出部所导致凝胶被推到系统的流体部分。然而，已经确定，例如100μm加样孔中的75μm孔仍然足以防止凝胶在完全没有伸出部分导致所述凝胶被推回到所述系统的流体部分的条件下被推回到所述系统中。
图25A-C表示从加样孔顶部以平面视角显示的替代孔设计的示意图。由此，所述附图显示所述加样孔252被支撑支柱251包围。在图25A中，所述伸出部分32a形成带有分别形成的翅片(fins)255的并围绕所述孔254的“扇形物(fan)”的主孔254。在图25B中，多个圆形孔254形成在单个加样孔(well)内。在图25C中，具有单个孔254，翅片(fins)255的“扇形物(fan)”从所述孔向外辐射(即对比图25A，所述翅片255与主孔254相同均为层32A相同开口的一部分)。
作为图24所示的制造方法的替代方案，图26显示了仅在所述通道34的上部设置部分凝胶的方法的结果。所述方法类似于图24中所示的方法，但所述通道34仅部分地填充未交联的液体。在所述液体完成交联后(并且过量的液体已被除去)，所述通道34剩余的部分用凝胶填充。此后，如图26所示，所述通道34中的“空缺(empty)”空间可以WO2014064443中的方式进行填充，上述专利的全部内容通过引用并入本文。例如，在膜形成发生之前，所述通道34被缓冲液/三嵌段共聚物填充，其卡封到所述加样孔/柱的一侧(在图26中显示为加样孔的顶部)。其具有可以补偿所述凝胶连接器35顶部高度的任何变化的优点。
图27示出了与上文讨论的对准方面有关的一些示意图。如果使用对准栓或轴承(bearings)(例如参考图12和13所讨论的的内容)实现所述对准，则每个轴承可能具有不同的自由度。
使用三轴承系统对于容易的对准而言是有利的，例如在动态对准系统中。滚珠轴承可以设置在弹性挠曲安装件上以提供一定程度的容差，所述容差允许组件部分被最优地连接以便形成所述电连接。通过为轴承提供四面体，“V型(vee)”和平面型的定位点，可以实现必要的对准。球形轴承在四面体定位点的位置将轴承限制在三个平移自由度中。所述“V型(vee)”凹槽增加了两个接触点，为另一个轴承提供y轴和z轴上旋转的限制，而平面定位点则限制围绕x轴的旋转。
图28示出了包含用于将连接器阵列与电极阵列进行对准的对准夹具(jig)281的装置280的示例。
图29A-C示出了包括壳体290，和包括装在载体上的连接器阵列的可拆卸组件293的装置更详细的示例的侧视图和透视图。
图29D-F更详细地示出了可拆卸组件293的展开视图。
由于将电连接器的组件阵列与电极阵列进行对准所需的精度，特别是考虑到具有大量电连接的阵列，以及考虑到阵列的电极之间的微小间距，优选地提供能够将组件阵列对进行对准的装置和套件，而不是依靠手动连接组件阵列。
在一种实施方式中，所述装置可以包括所述组件部件位于其中的壳体，其中所述壳体可被驱动以连接和断开所述组件部分，从而分别产生和断开所述多个电连接。所述壳体可以包括第一组件部分位于其中的主体和第二组件部分位于其上的支臂，其中，
所述主体和所述支臂围绕中枢轴可旋转地连接，以便通过所述支臂相对于所述主体的旋转使得所述组件部分连接和断开。所述装置可以包括除了设置支臂和围绕其旋转所述支臂能够与所述组件部分连接或断开的中枢轴之外的驱动装置。例如，所述壳体可以包括具有栓(pins)的第一组件部分，并且所述第二组件部件可以包括配合所述栓的对应的孔，使得所述第二组件部件可以被降低并被引导到所述第一组件部件上，以便形成所述电连接。
当进行连接时，所述组件部分可以在压缩力下保持在一起，例如当以如上所述的方式进行连接时。这用于压缩所述凝胶和/或使第一主体变形，以解决一个或两个所述组件部分的相应表面上表面高度的任何变化。这能够增加在所述组件部分之间形成的电连接的总数。
图29A-C示出了所述组件部分位于其中的壳体290。所述壳体290包括具有支臂291的主体，所述支臂291可围绕中枢轴299旋转，以便将可拆卸组件293连接到设置在包括ASIC的硅芯片的表面上的电极阵列294和从所述电极阵列294上断开。因此，所述壳体为可驱动的以连接和断开所述组件部分。组件293通过插销(latches)292保持在关闭位置的适当位置，并且可以由操作开关291释放以便使所述插销偏转并使支臂旋转。为了组装所述装置，首先将支臂旋转到如图29B所示的打开位置，并通过弹簧298保持处于打开结构。组件293然后可以连接到连接器295上，所述连接器295也用于向容纳在可拆卸组件内的共用电极提供电连接。图中还示出了散热器297，以便消散通过设备和对准装置296的操作将所述可拆卸组件与所述电极阵列进行精确对准而形成的任何热量。在将组件293连接到所述连接器295之后，所述装置可以被关闭以将所述组件连接到位于下方的电极阵列。在使用所述组件之后，所述壳体可以被重新打开以便除去随后被处理掉的组件293。一个新的组件可以随后被连接到所述壳体上。如图29A所示的装置的可拆卸组件293可以是分析仪器的模块化组件，所述仪器包括一个或多个可以方便地从仪器上安装和移除的装置。所述装置可以包括多个可拆卸组件，例如以串联的方式设置，可连接到相应的多个电极阵列。
图29D示出了可拆卸组件部分293的展开视图。图中显示设置在TOK组件302内的四个电连接器阵列。组件302设置在刚性框架303中，其用于提供各自的上部流体腔室，每个腔室用于容纳被分析的测试样品。框架303通过衬垫(gasket)304连接到流通池305。所述组装的流通池和TOK层压组件307设置在承载件306中。组件307有利地设置为在承载件306内自由移动，以便能够使组件307与对准装置296进行精确对准。
图29E和F示出了流通池的展开视图308，其示出了用于将测试流体供应到各个电连接器阵列的微流体通道309。测试液体可以通过进入端口311被引入到所述设备中，所述端口通过承载件中的孔310进入。
图29G和H示出了可拆卸组件293的各个侧视图和展开视图，其显示了可拆卸组件与所述电极阵列的对准。弹簧320提供抵抗容纳在承载件306内的所述自由移动组件的向下的偏置力。电连接通过连接器321提供。所述承载件可以由金属制成或包括金属化涂层，以便最小化任何外部静电和电磁影响并起到法拉第笼(Faraday cage)的作用。所述流通池包括设置在腔室322中的共用电极，其通过玻璃料(frit)与上部流体腔室分离。
图29I表示处于流体路径和样品进入端口可见的″关闭″结构的装置。
图30A示出了包括多个如图29A所示装置的分析仪器。图30B示出了具有可拆卸组件模块293的图30A的一部分的放大视图。图中还示出了电连接器(电极)294的底层阵列。
图31A示出了用于容纳所述液体连接器的主体400，其中所述液体连接器包括如图1所例示的凝胶水性组分和非凝胶水性组分。如图31A所示，每个毛细管通道包括沿每个通道的长度从所述主体的下表面纵向延伸的收缩部401。所述收缩部包括翅片(fins)421，所述翅片421径向延伸到所述通道中限定出孔402。间隙420设置在所述翅片之间，用于在所述间隙和孔内拉伸和保持液体。所述液体可以以图24中示例的方法施加到所述主体的下侧并交联形成凝胶。然后可以通过WO2014064443所公开的和如图35A-D所示的方式使含水液体流过柱状阵列402的表面，而将含水液体加入到所述通道区域405中，以提供液体连接，所述液体连接包含容纳在收缩部401中的下部凝胶化部分以及容纳在通道区域405的液体部分。所述收缩部还用于当其被压缩时基本上减小或防止凝胶突出部进入所述毛细管。所述突出部进入毛细管的运动可以在双亲性膜上产生压力，在其上会导致破裂。进入毛细管的所述突出部的部分回缩也会减少可用于与阵列的电极进行电连接的凝胶的量。由于收缩的存在，当在其长度方向上被压缩时，凝胶突出部倾向于增加宽度。因此，重要的是阵列的电极彼此间充分的隔开，使得凝胶突出部的压缩不会导致阵列中相邻电极之间的短路。
为了提供所述液体连接器的液体部分和所得到的双亲性膜，可以根据如图35A-D所示的方法填充毛细管通道。如图35A所示，可以将可以为离子液体或离子溶液例如含水缓冲溶液的极性介质71流过所述柱阵列10的表面，以便填充所述毛细管通道的剩余部分405并与所述液体连接器的凝胶化部分76接触。此后，如图35B所示，包括双亲性分子的非极性液体74在所述柱阵列的表面上流动以置换过量的极性介质71。如图35D所示，随后所述极性介质可以流过所述柱阵列的表面，以置换非极性介质并形成分离两个体积的极性介质的双亲性层。提供包含胶凝化部分和非胶凝化部分的液体连接器的另一个优点是凝胶的交联不会在所述柱区域发生。在这些区域的交联可以导致所述阵列各自通道之间的潜在的短路，这是由于在形成双亲性膜期间所述凝胶不能从柱结构中被置换。
其他示例性收缩如图34A-F所示。从这些图中可以看出，所述翅片可以部分地延伸到如图34A，D和F所示的通道中，或者如图34B，C和E所示，延伸穿过所述通道限定出多个孔。
图32示出了主体400的侧视图，其包括液体连接器406的液体部分和连接到电极408的液体连接器407的凝胶化部分。双亲性膜409跨越通道区域405的远端设置。
图33A示出了带有将电极连接到设置在主体410内的ASIC上的电极贯孔(vias)409的连接装置的一部分。图33B示出了图33A中的装置，其中所述阵列的电连接器和阵列中的电极断开。
根据本发明所述的可连接阵列在除分析物的纳米孔检测之外的其他领域中也具有实用性，并且可用于电极表面的分析物的电化学检测或测量，例如使用电子介质和酶间接或直接测量分析物，如葡萄糖的检测。
上述讨论仅仅是通过示例解释本发明，并且本领域技术人员将理解，在所附权利要求的范围内，具体实施例的变化是有利的。

Claims (65)

1. 一种套件，包括适于彼此连接以提供可拆卸电气装置的一对组成部件，其中，所述装置的连接部件可以随后被断开，包括：
电连接器阵列，每个电连接器包括作为导电液体的离子液体和/或离子溶液；和
电极阵列；
其中所述电连接器阵列和所述电极阵列可以彼此接触，以便在所述电连接器阵列的离子液体和/或离子溶液和所述电极阵列的电极之间提供多个电连接，并且其中所述电连接可以随后通过将所述离子液体和/或离子溶液从所述电极阵列的电极中分离出而被断开；
其中当形成所述电连接时，所述电连接器阵列的每个电连接器和所述电极阵列的每个相应电极之间的电路电阻大于1MΩ。
2.根据权利要求1所述的套件，其中，当形成所述电连接时，所述电连接器阵列与所述电极阵列之间的界面电阻为整个电路中总电阻的1％或更小。
3.根据权利要求1所述的套件，其中，当形成所述电连接时，所述电连接器阵列与所述电极阵列之间的界面电阻为整个电路中总电阻的0.1％或更小。
4.根据权利要求1所述的套件，其中，当形成所述电连接时，所述电连接器阵列与所述电极阵列之间的界面电阻为整个电路中总电阻的0.01％或更小。
5.根据权利要求1所述的套件，其中，当形成所述电连接时，所述电连接器阵列与所述电极阵列之间的界面电阻为整个电路中总电阻的0.001％或更小。
6.根据权利要求1所述的套件，其中所述导电液体包含凝胶。
7.根据权利要求6所述的套件，其中所述凝胶是交联的。
8.根据权利要求1所述的套件，所述套件用于当电连接器和所述电极阵列的电极连接时测量所述电连接器和所述电极阵列的所述电极之间的离子电流。
9.根据权利要求1所述的套件，其中，当形成所述电连接时，所述电连接器阵列的每个电连接器和所述电极阵列的每个相应电极之间的电路电阻大于100MΩ。
10.根据权利要求1所述的套件，其中，当形成所述电连接时，所述电连接器阵列的每个电连接器和所述电极阵列的每个相应电极之间的电路电阻大于1GΩ。
11.根据权利要求9-10中任一项所述的套件，其中，当电连接器和所述电极阵列的电极连接时，所述电连接器和所述电极阵列的所述电极之间的界面电阻在0.1MΩ和10MΩ之间。
12.根据权利要求9-10中任一项所述的套件，其中，当电连接器和所述电极阵列的电极连接时，所述电连接器和所述电极阵列的所述电极之间的界面电阻在0.1MΩ和1MΩ之间。
13.根据权利要求1所述的套件，其中所述一对组成部件包括第一主体和第二主体，所述第一主体中形成有毛细管阵列，所述毛细管阵列的每个毛细管包括收缩部。
14.根据权利要求13所述的套件，其中所述收缩部设置在将与所述第二主体的电极接触的所述第一主体的表面处。
15.根据权利要求14所述的套件，其中所述收缩部沿着毛细管的长度从所述第一主体的表面延伸。
16.根据权利要求14所述的套件，其中所述收缩部包含导电离子凝胶，并且所述毛细管除所述收缩部之外的剩余部分包含与所述导电离子凝胶接触的非交联离子液体或离子溶液。
17.根据权利要求1所述的套件，其中所述电连接器阵列和所述电极阵列各自具有1mm或更小的间距。
18.根据权利要求1所述的套件，其中所述电连接器阵列和所述电极阵列各自具有500μm或更小的间距。
19.根据权利要求1所述的套件，其中所述电连接器阵列和所述电极阵列各自具有200μm或更小的间距。
20.根据权利要求1所述的套件，其中所述电连接器阵列和所述电极阵列各自具有100μm或更少的间距。
21.根据权利要求1所述的套件，其中所述组成部件中的第一个包括轴承，并且其中所述组成部件中的第二个包括所述轴承定位的定位点，当形成所述电连接时，以对准两个组成部件。
22.根据权利要求21所述的套件，其中所述组成部件中的所述第一个包括三个轴承，并且所述组成部件中的所述第二个包括三个定位点。
23.根据权利要求1所述的套件，其中在所述电极阵列的每个电极上设置有导电液体的单个液滴。
24.根据权利要求23所述的套件，其中所述液滴的在电极上的高度为20μm或更小。
25.根据权利要求23所述的套件，其中所述液滴的在电极上的高度为10μm或更小。
26.根据权利要求23所述的套件，其中所述液滴的在电极上的高度为5μm或更小。
27.根据权利要求1所述的套件，其中所述电极阵列的电极数量大于100。
28.根据权利要求1所述的套件，其中所述电极阵列的电极数量大于1000。
29.根据权利要求1所述的套件，其中所述电极阵列的电极数量大于10,000。
30.根据权利要求1所述的套件，其中所述电极阵列的电极数量大于100,000。
31.根据权利要求1所述的套件，其中所述一对组成部件包括第一主体和第二主体，所述电连接器阵列和所述电极阵列分别设置在第一主体和第二主体中。
32.根据权利要求31所述的套件，其中，所述电极设置在所述第二主体的表面处。
33.根据权利要求31所述的套件，其中所述多个电连接可以通过使所述第一和第二主体的相应表面接触或靠近而形成。
34.根据权利要求31所述的套件，其中所述第一和第二主体各自的表面是平面。
35.根据权利要求31所述的套件，其中所述第一和第二主体包括对准装置，以便当形成所述电连接时，防止所述第一主体和第二主体的两个表面之间的横向移动。
36.根据权利要求35所述的套件，其中所述对准装置设置在每个相应主体的表面上。
37.根据权利要求35所述的套件，其中所述对准装置允许所述电连接器阵列和所述电极阵列接触，因而当它们接触时可以彼此偏移，并且其中在所述电连接器阵列和所述电极阵列彼此偏移后，它们之间的所述电连接的数量小于各个阵列的电连接器或电极的数量。
38.根据权利要求31所述的套件，其中，当形成所述电连接时，所述第一和/或第二主体包括流动屏障，以防止所述导电液体在所述电极阵列的电极之间流动。
39.根据权利要求38所述的套件，其中所述流动屏障包括电极之间的表面，所述电极之间的表面相对于电极的表面是疏水的。
40.根据权利要求38所述的套件，其中所述流动屏障包括设置在所述第一和第二主体之间的电绝缘流体介质。
41.根据权利要求40所述的套件，其中所述流体介质设置在所述第二主体的表面上，并且其中所述介质可以通过所述电极和所述电连接器的导电液体之间的接触而从所述电极阵列的电极表面移位。
42.根据权利要求40所述的套件，其中所述流体介质是油。
43.根据权利要求31所述的套件，其中所述第二主体包括集成电路。
44.根据权利要求43所述的套件，其中所述电极阵列的电极通过从所述电极延伸到所述第二主体中的连接器连接到所述集成电路。
45.根据权利要求31所述的套件，其中所述电连接器阵列设置在毛细管阵列中。
46.根据权利要求45所述的套件，其中所述毛细管延伸到所述第一主体的表面。
47.根据权利要求46所述的套件，其中设置在所述第一主体表面处的每个毛细管端部都具有凸形表面。
48.根据权利要求13所述的套件，其中所述电连接器阵列从所述毛细管阵列的端部伸出，所述端部延伸到所述第一主体的表面。
49.根据权利要求13所述的套件，其中所述电连接器阵列从所述毛细管阵列的端部突出50μm或更小，所述端部延伸到所述第一主体的表面。
50.根据权利要求13所述的套件，其中所述电连接器阵列从所述毛细管阵列的端部突出30μm或以下，所述端部延伸到所述第一主体的表面。
51.根据权利要求13所述的套件，其中所述第一主体包括一个或多个电极，以便当所述电极连接以提供电路时，提供穿过所述一个或多个电极和所述电极阵列的电极之间导电液体的多个毛细管离子流动路径。
52.根据权利要求51所述的套件，其中所述一个或多个电极是所述多个流动路径共用的电极。
53.根据权利要求13所述的套件，其中所述第一主体包括多个纳米孔，其中每个纳米孔设置在穿过所述离子流动路径的绝缘基底中，使得电流在所述导电液体和穿过纳米孔的所述多个电极中的一个之间通过。
54.根据权利要求53所述的套件，其中所述绝缘基底是两亲膜。
55.根据权利要求54所述的套件，其中所述纳米孔是生物纳米孔。
56.一种由根据权利要求1所述的套件组装的可拆卸电气装置。
57.根据权利要求56所述的可拆卸电气装置，用于表征分析物。
58.根据权利要求57所述的可拆卸电气装置，其中所述分析物是多核苷酸。
59.根据权利要求56所述的可拆卸装置，还包括：
所述组成部件位于其中的壳体；
并且其中所述壳体可致动以连接和断开所述组成部件，以便分别产生和断开所述多个电连接。
60.根据权利要求59所述的可拆卸装置，其中：
所述壳体还包括第一组成部件所位于的主体，以及第二组成部件所位于的臂中；和
所述主体和所述臂围绕枢轴可旋转地连接，以便通过所述臂相对于所述主体的旋转来允许所述组成部件的连接和断开。
61.根据权利要求59所述的可拆卸装置，其中：
所述壳体还包括对准装置，用于当所述组成部件连接时对准所述组成部件，以便产生所述多个电连接。
62.一种连接电气装置的方法，所述方法包括：
提供电连接器阵列，其中每个电连接器包括作为导电液体的离子液体和/或离子溶液；
提供电极阵列；以及
使第一和第二阵列接触以在所述电极阵列的各个电极和所述离子液体和/或离子溶液之间形成多个电连接；
其中当形成所述电连接时，所述电连接器阵列的每个电连接器和所述电极阵列的每个相应电极之间的电路电阻大于1MΩ。
63.根据权利要求62所述的方法，还将所述导电液体与所述电极阵列的电极分离，以便断开所述电连接。
64.用于根据权利要求1所述套件的电极阵列，其中电极之间的表面相对于电极的表面是疏水的。
65.一种形成电连接器阵列的方法，其中每个电连接器包括导电液体，所述方法包括：
形成毛细管阵列，其中每个毛细管分别包含在所述毛细管处或在所述毛细管内的收缩结构；
将毛细管阵列的一侧相对于流体止动件对准，以便在所述流体止动件和所述毛细管阵列之间形成端部空间；
用导电液体填充所述端部空间并且至少部分地填充每个相应的毛细管，使得所述液体覆盖所述毛细管中的收缩部；
使所述端部空间中的毛细管内的流体和毛细管投影区域内的流体交联。
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