CN107118095A - 一种高含量异辛酸钾组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高含量异辛酸钾组合物,该组合物中异辛酸钾含量不低于99%、水分含量不高于1%,加速6个月仍能保持固体状态,颜色不变,产品稳定,保质期延长。本发明还公开了制备上述组合物的制备方法,以异辛酸钾和氢氧化钾为原料,纯化水或醇、酯类为溶剂,其技术特点为:在中和反应后经萃取及特殊处理的脱色剂进行脱色和纯化精制,然后再经喷雾干燥制得,产品质量完全达到药用原料的标准要求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种高含量异辛酸钾组合物及其制备方法。
背景技术
异辛酸钾,化学名为2-乙基己酸钾,浅黄色粘稠液体或固体,易吸湿,主要用于合成头孢类抗生素克拉维酸钾的成盐剂,及塑料制品的热稳定剂,聚合反应的催化剂,高分子材料的交联剂等。异辛酸钾是环烷酸钾的升级换代产品。其合成的主要原料异辛酸是羧酸类的一种异构酸,呈弱酸性,易与大部分金属离子形成螯合物。异辛酸盐适用于环烷酸盐的所有应用领域,而性能明显高于同类环烷酸盐。产品与有机试剂的互溶性强,能有效地分散于任何溶剂中,拥有更广阔的应用前景。
异辛酸钾具有酸值稳定,分子量稳定,催化效果好,色泽浅的优点。同传统成盐剂醋酸钠相比,它的明显优势在于它的化学温和性和成盐后的稳定性,并且它可以溶于许多有机溶液中,有利于无水最终产品的分离,提高了产品的质量和收率。
现有技术公开了异辛酸钠的制备方法,具体如下:
CN1261069A公开了一种异辛酸钠的制备方法,在100℃下,异辛酸与含钠离子的碱或碱性钠盐的水,或甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、苯、甲酸甲酯或乙酸乙酯任一溶液中反应,控制PH值为7-9,生成异辛酸钠,直接装盘干燥或喷雾干燥得白色异辛酸钠固体,含量高于97%。异辛酸与含钠离子的碱或碱性钠盐优选等摩尔反应。
CN105348068A公开一种了异辛酸钠的制备方法,异辛醇与质量百分比浓度为20-60%的氢氧化钠溶液,二者摩尔比为1:1-2,加入氧化物为载体的复合催化剂,在200-300℃,反应1-3小时后,冷却至室温条件下,过滤,滤液加入活性炭,20-70℃搅拌20-60分钟,再经干燥,得到异辛酸钠固体。其中以氧化物为载体的复合催化剂,由氧化钙、氧化锌、氧化稀土、去离子水、双氧水和N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N’-[(2S)-2-吡咯烷甲基]硫脲,室温下浸泡20-60h,过滤,烘干,制得。
CN10462079提供了一种从制药废液中回收异辛酸并将其转化为异辛酸钠的工艺,该工艺包括:通过初蒸除去废液中的水及残余有机溶剂后,加酸酸化,使废料中的异辛酸盐转化为异辛酸,加入萃取剂,使酸化后的废料分相,用蒸馏水反复洗涤富含异辛酸的油相,得到异辛酸粗品,再经减压蒸馏得到异辛酸成品,最后将所得异辛酸成品与钠碱反应生成异辛酸钠。该专利能有效回收溶媒结晶法氨苄西林钠、阿莫西林钠、头孢类钠盐等抗生素生产废液中的异辛酸,并将其转化为可循环使用的成盐剂异辛酸钠。
综上所述,现有技术公开了主要原料为异辛酸或异辛醇制备异辛酸钠的方法,其反应条件苛刻(反应温度为100℃或200-300℃)、或反应过程复杂(需先制备专用复合催化剂)、或成品收率低,不利于工业化大生产,产品不符合药用原料的使用要求。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的不足,提供一种制备方法简单、成品含量高、适合工业化大生产、成品吸湿性显著降低、易于储存的异辛酸钾组合物及其制备方法。
本发明提供一种高含量异辛酸钾组合物,其特征在于组合物中异辛酸钾含量不低于99%、水分含量不高于1%,产品稳定性大幅提高。
优选地,制得的异辛酸钾中水分含量不高于0.8%。
本发明提供了一种高含量异辛酸钾的制备方法,以异辛酸、氢氧化钾为原料,纯化水或醇、酯类为溶剂,其技术特点为:在中和反应后经萃取及特殊处理的脱色剂进行脱色和纯化精制,然后再经喷雾干燥制得,产品质量完全达到药用原料的标准要求,具体制备方法如下:
a.将氢氧化钾投入水中,配置成溶液备用;
b.将异辛酸加入反应瓶中,将上述a溶液在10~20分钟内滴加入异辛酸中,PH值为9-12,并逐步升温至60℃~90℃,加完后保温反应2~3小时;
c.在反应好的b溶液中,加入混合溶剂,搅拌萃取30分钟后分相,取重相;
d.在重相c溶液中加入脱色剂保温脱色30分钟;
e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥;
f.得到异辛酸钾。
上述制备方法中异辛酸和氢氧化钾含量≥90.0%,二者等摩尔反应。
优选地步骤c中的混合溶剂为正丁醇和乙酸乙酯,二者体积比为1:3~5。
优选地步骤d中的脱色剂为固定化生物酶,优选蛋白酶,具体选自丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、谷氨酸蛋白酶中的一种或多种。
优选地步骤d中的脱色剂优选丝氨酸蛋白酶。
优选地步骤d中的脱色剂用量为0.3~1g。
优选地步骤d中的脱色剂用量优选0.5g。
优选地步骤f制备得到的终产品异辛酸钾为白色固体含量不低于99%,水分含量不高于1%。
优选地步骤f制备得到的终产品异辛酸钾为白色固体含量不低于99%,水分含量不高于0.8%。
与现有技术相比本发明制备方法的区别在于:
1、加入混合溶剂萃取,混合溶剂优选正丁醇和乙酸乙酯,体积比为1:3~5,萃取目的是提高产品纯度和含量,含量完全达到99%以上,对产品的收率影响不大。
2、加入固定化生物酶进行脱色,产品颜色白,对后续合成成品原料药在质量和收率上做足了充分准备。
本发明取得的有益技术效果:
1、当制得的异辛酸钾水分含量低于1%后,其稳定性大幅提高,加速6个月仍能保持固体状态,产品稳定,保质期延长。
2、制备工艺简单,反应时间短,成品含量不低于99%。
3、首次使用固定化生物酶脱色,效果相比活性炭,色度改进显著,加速6个月仍不变色。
4、产品为固体,吸湿性显著降低,便于储存和运输。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明,但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
a.将13g氢氧化钾(含量≥90.0%)投入15ml水中,配置成溶液备用。
b.将32g异辛酸(含量≥99.0%)加入反应瓶中,将上述a溶液在10~20分钟内滴加入异辛酸中,PH值为9-12,并逐步升温至60℃,加完后保温反应3小时。
c.在反应好的b溶液中,加入正丁醇3ml和乙酸乙酯12ml,搅拌萃取30分钟后分相,取重相。
d.在重相c溶液中加入丝氨酸蛋白酶0.5g保温脱色30分钟。
e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥。
f.得到成品37.1g(含量≥99.0%,水分≤0.6%),外观为白色。
异辛酸钾原料药产品检测结果如下:
性状 | 含量 | 水分 |
白色 | 99.70% | 0.30% |
实施例2
a.将13g氢氧化钾(含量≥90.0%)投入15ml水中,配置成溶液备用。
b.将32g异辛酸(含量≥99.0%)加入反应瓶中,将上述a溶液在10~20分钟内滴加入异辛酸中,PH值为9~12,并逐步升温至60℃,加完后保温反应3小时。
c.在反应好的b溶液中,加入正丁醇3ml和乙酸乙酯15ml,搅拌萃取30分钟后分相,取重相。
d.在重相c溶液中加入丝氨酸蛋白酶0.3g保温脱色30分钟。
e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥。
f.得到成品37.1g(含量≥99.0%,水分≤0.6%),外观为白色。
异辛酸钾原料药产品检测结果如下:
性状 | 含量 | 水分 |
白色 | 99.68% | 0.32% |
实施例3
a.将13g氢氧化钾(含量≥90.0%)投入15ml水中,配置成溶液备用。
b.将32g异辛酸(含量≥99.0%)加入反应瓶中,将上述a溶液在10~20分钟内滴加入异辛酸中,PH值为9-12,并逐步升温至60℃,加完后保温反应3小时。
c.在反应好的b溶液中,加入正丁醇3ml和乙酸乙酯9ml,搅拌萃取30分钟后分相,取重相。
d.在重相c溶液中加入丝氨酸蛋白酶1.0g保温脱色30分钟。
e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥。
f.得到成品37.1g(含量≥99.0%,水分≤0.6%),外观为白色。
异辛酸钾原料药产品检测结果如下:
性状 | 含量 | 水分 |
白色 | 99.71% | 0.29% |
实施例4
a.将13g氢氧化钾(含量≥90.0%)投入30ml水中,配置成溶液备用。
b.将32g异辛酸(含量≥99.0%)加入反应瓶中,将上述a溶液在10~20分钟内滴加入异辛酸中,PH值为9-12,并逐步升温至80℃,加完后保温反应2小时。
c.在反应好的b溶液中,加入丁醇3ml和乙酸乙酯12ml,搅拌萃取30分钟后分相,取重相。
d.在重相c溶液中加入处理过的苏氨酸蛋白酶0.5g保温脱色30分钟。
e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥。
f.得到成品37.6g(含量≥99.1%,水分≤0.5%),外观为白色。
性状 | 含量 | 水分 |
白色 | 99.65% | 0.35% |
实施例5
a.将14g氢氧化钾(含量≥90.0%)投入15ml水中,配置成溶液备用。
b.将32g异辛酸(含量≥99.0%)加入反应瓶中,将上述a溶液在10~20分钟内滴加入异辛酸中,PH值为9-12,并逐步升温至90℃,加完后保温反应2小时。
c.在反应好的b溶液中,加入丁醇3ml和乙酸乙酯12ml,搅拌萃取30分钟后分相,取重相。
d.在重相c溶液中加入处理过的谷氨酸蛋白酶0.5g保温脱色30分钟。
e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥。
f.得到成品37.3g(含量≥99.3%,水分≤0.5%),外观为白色。
性状 | 含量 | 水分 |
白色 | 99.63% | 0.37% |
实施例6
a.将13g氢氧化钾(含量≥90.0%)投入15ml水中,配置成溶液备用。
b.将32g异辛酸(含量≥99.0%)加入反应瓶中,将上述a溶液在10~20分钟内滴加入异辛酸中,PH值为9-12,并逐步升温至60℃,加完后保温反应3小时。
c.在反应好的b溶液中,加入正丁醇3ml和乙酸乙酯15ml,搅拌萃取30分钟后分相,取重相。
d.在重相c溶液中加入半胱氨酸蛋白酶0.5g保温脱色30分钟。
e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥。
f.得到成品37.1g(含量≥99.0%,水分≤0.6%),外观为白色。
异辛酸钾原料药产品检测结果如下:
性状 | 含量 | 水分 |
白色 | 99.72% | 0.28% |
实施例7
a.将13g氢氧化钾(含量≥90.0%)投入15ml水中,配置成溶液备用。
b.将32g异辛酸(含量≥99.0%)加入反应瓶中,将上述a溶液在10~20分钟内滴加入异辛酸中,PH值为9-12,并逐步升温至60℃,加完后保温反应3小时。
c.在反应好的b溶液中,加入丁醇3ml和乙酸乙酯9ml,搅拌萃取30分钟后分相,取重相。
d.在重相c溶液中加入天冬氨酸蛋白酶0.5g保温脱色30分钟。
e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥。
f.得到成品37.1g(含量≥99.0%,水分≤0.8%),外观为白色。
异辛酸钾原料药产品检测结果如下:
性状 | 含量 | 水分 |
白色 | 99.70% | 0.30% |
对比例1
根据现有技术CN1261069A实施例1方法,仅用氢氧化钾替换氢氧化钠,制备异辛酸钾,作为对比,成品检测结果如下:
性状 | 含量 | 水分 |
类白色 | 98.30% | 1.70% |
对比例2
根据现有技术CN105348068A实施例1方法,仅用氢氧化钾替换氢氧化钠,制备异辛酸钾,作为对比,成品检测结果如下:
性状 | 含量 | 水分 |
类白色 | 98.10% | 1.90% |
对实施例1-7、对比例1-2所得异戊酸钾产品进行质量研究和40℃、75%RH条件下的加速稳定性研究,其结果如下:
以上仅是本发明的优选实施方式,并不用以限制本发明,对于本领域技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出的若干改进、润饰、等同替换,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种高含量的异辛酸钾组合物,其特征在于含有异辛酸钾含量不低于99%、水分含量不高于1%。
2.根据权利要求1所述的一种高含量的异辛酸钾组合物,其特征在于所述水分含量不高于0.8%。
3.一种如权利要求1-2任一所述的高含量的异辛酸钾组合物的制备方法,包括以下步骤:
a.将氢氧化钾投入水中,配置成溶液备用;
b.将异辛酸加入反应瓶中,将上述a溶液在10~20分钟内滴加入异辛酸中,PH值为9-12,并逐步升温至60℃~90℃,加完后保温反应2~3小时;
c.在反应好的b溶液中,加入混合溶剂,搅拌萃取30分钟后分相,取重相;
d.在重相c溶液中加入脱色剂保温脱色30分钟;
e.将物料d过滤后送入喷雾干燥器进行干燥;
f.得到异辛酸钾。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述步骤c中的混合溶剂优选正丁醇和乙酸乙酯,二者体积比为1:3~5。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述步骤d中的脱色剂为固定化生物酶。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述步骤d中的脱色剂优选固定化生物酶,优选蛋白酶,具体可选自丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、谷氨酸蛋白酶中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述步骤d中的脱色剂优选丝氨酸蛋白酶。
8.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述步骤d中的脱色剂用量为0.3~1g。
9.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述步骤d中的脱色剂用量优选0.5g。
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---|---|---|---|---|
CN1261069A (zh) * | 1999-01-15 | 2000-07-26 | 河北金通医药化工有限责任公司 | 异辛酸钠的制备工艺 |
US6258980B1 (en) * | 1993-06-30 | 2001-07-10 | Contracts Chemicals Ltd. | Production of metal salts |
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