CN107095861A - 基于egcg与金属离子的双刺激响应药物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物及制备方法，制备方法为：(1)将水溶性药物加入到二甲基咪唑水溶液中，倒入含有聚乙烯吡咯烷酮和硝酸锌的水中，搅拌离心，去离子水洗，得到含有水溶性药物的沸石咪唑骨架‑8颗粒；(2)将含有水溶性药物的沸石咪唑骨架‑8颗粒分散于去离子水中，加入表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液，振荡使分散均匀，加入金属盐水溶液，振荡使分散均匀，加入3‑(N‑吗啉)丙磺酸钠盐缓冲溶液，振荡，离心，水洗，用EDTA水溶液洗涤，用去离子水清洗，得到基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物。本发明制备条件温和，保证了水溶性药物的活性及载体使用安全性；原料廉价易得，制备工艺简单。

Description

基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物及制备方法
技术领域
本发明涉及一种基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物及制备方法，属于药物、药物载体、药物递送领域。
背景技术
茶叶中含有多种有益人体健康的有效成份，如茶多酚、茶多糖、茶色素等，其中茶多酚的生理活性与药理功能研究最为广泛。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)为最重要的茶多酚，具有多种功效。EGCG对癌症的各个时期均有抑制作用，包括增强机体免疫功能，调节致癌物的代谢，抑制促癌物，影响癌基因的表达，诱导多种癌细胞凋亡等。EGCG具有多羟基结构，还原性强，能有效地清除自由基，可以保护正常细胞DNA免受辐射和氧化损伤。EGCG具有降低血压，除三酰甘油酯、血胆甾醇、类甾醇的作用。EGCG有较强的收敛作用，对病原菌、病毒有明显抑制和杀灭作用，具有明显的消炎止泻效果。
此外，EGCG分子结构中含有2个邻苯三酚，邻苯三酚能与多种金属离子发生配位形成配合物，所形成的配位键具有pH响应性。EGCG的多羟基结构，使其具有较强的还原性，能与过氧化氢发生反应。因此，利用EGCG与金属离子作为药物载体材料，不仅能增强药效还能降低载体的毒副作用，并使载体同时具有H2O2和pH响应性。然而，目前还未见基于EGCG与金属离子配位制备药物载体的研究的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物。
本发明的第二个目的是提供一种基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将水溶性药物加入到30mL、3.4～68mM二甲基咪唑水溶液中，使水溶性药物浓度为0.5～3mg/mL，溶解后倒入4mL含有聚乙烯吡咯烷酮和硝酸锌的水中，所述聚乙烯吡咯烷酮的浓度为4～17mg/mL，硝酸锌的浓度为0.2～0.8M，搅拌5～60min，离心，去离子水洗2～4次，得到含有水溶性药物的沸石咪唑骨架-8颗粒；
(2)将40mg含有水溶性药物的沸石咪唑骨架-8颗粒分散于10-40mL去离子水中，加入1～6mL、8～30mM的表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液，振荡使分散均匀，加入0.5～4mL、8～40mM的金属盐水溶液，振荡使分散均匀，加入10-40mL、pH＝7-8的3-(N-吗啉)丙磺酸钠盐缓冲溶液，振荡1～5min，离心，颗粒用去离子水洗2～4次，用pH＝7-8的EDTA水溶液洗涤3～5次，每次20～40mL，用去离子水清洗，得到基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物。
水溶性药物优选阿霉素、胰岛素或牛血清蛋白，还可以选用其它的水溶性药物。
金属盐优选：氯化铁、氯化铝、硫酸铜或氯化锌。
上述方法制备的基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物。
本发明的基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物直径400nm，药物包埋于微囊空腔内。由于金属离子与EGCG配位键受pH影响，使得微囊具有pH响应性。由于EGCG具有还原性，使得微囊具有H2O2响应性。本发明制备过程在室温水相下进行，条件温和，保证了药物的活性及载体的使用安全性；原料廉价易得，制备工艺简单易行。
附图说明
图1为实施例1所制得的双响应药物的扫描电子显微镜照片。
图2为实施例1所制得的双响应药物的透射电子显微镜照片。
图3为实施例1所制得的双响应药物的DLS粒径分布图。
图4为实施例2所制得的双响应药物在不同H2O2浓度下阿霉素的释放曲线。
图5为实施例3所制得的双响应药物在不同pH下牛血清蛋白的释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
中空的基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物载体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将30mL、34.1mM二甲基咪唑水溶液，倒入4mL含有聚乙烯吡咯烷酮和硝酸锌的水中，所述聚乙烯吡咯烷酮的浓度为8.5mg/mL，硝酸锌的浓度为0.8M，搅拌10min，离心，去离子水洗2次，得到沸石咪唑骨架-8颗粒；
(2)将40mg沸石咪唑骨架-8颗粒分散于20mL去离子水中，加入4mL、24mM的表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液，振荡使分散均匀，加入2mL、30mM的氯化铁水溶液，振荡使分散均匀，加入20mL、pH＝7.8的3-(N-吗啉)丙磺酸钠盐缓冲溶液，振荡1min，离心，颗粒用去离子水洗2次，用pH＝8.0的EDTA水溶液洗涤3次，每次30mL，用去离子水清洗，得到中空的基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物载体。
见图1、2和3。
实施例2
基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将阿霉素加入到30mL、68mM二甲基咪唑水溶液中，使阿霉素浓度为3mg/mL，溶解后倒入4mL含有聚乙烯吡咯烷酮和硝酸锌的水中，所述聚乙烯吡咯烷酮的浓度为17mg/mL，硝酸锌的浓度为0.8M，搅拌5min，离心，去离子水洗2次，得到含有阿霉素的沸石咪唑骨架-8颗粒；
(2)将40mg含有阿霉素的沸石咪唑骨架-8颗粒分散于40mL去离子水中，加入1mL、30mM的表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液，振荡使分散均匀，加入0.5mL、40mM的氯化铝水溶液，振荡使分散均匀，加入40mL、pH＝7的3-(N-吗啉)丙磺酸钠盐缓冲溶液，振荡1min，离心，颗粒用去离子水洗2次，用pH＝7的EDTA水溶液洗涤3次，每次20mL，用去离子水清洗，得到基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物。
将实施例2制备的基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物分散于4mL、10mM、pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中，变化过氧化氢的浓度(0～1000μM)，放置于37℃、130rpm的震荡培养箱中并开始计时，每隔一定时间，将样品离心并分别取出2mL的上清液，之后再分别加入2mL新鲜配置的不同过氧化氢浓度的磷酸盐缓冲溶液，并再次放置于37℃、130rpm的震荡培养箱中。用紫外光谱在480nm出测定上清液中阿霉素的含量，即阿霉素累积释放率＝(累积释放量/载体中总量)*100％。
见图4。
实施例3
一种基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将牛血清蛋白加入到30mL、3.4mM二甲基咪唑水溶液中，使水溶性药物浓度为0.5mg/mL，溶解后倒入4mL含有聚乙烯吡咯烷酮和硝酸锌的水中，所述聚乙烯吡咯烷酮的浓度为4mg/mL，硝酸锌的浓度为0.2M，搅拌60min，离心，去离子水洗4次，得到含有牛血清蛋白的沸石咪唑骨架-8颗粒；
(2)将40mg含有牛血清蛋白的沸石咪唑骨架-8颗粒分散于10mL去离子水中，加入6mL、8mM的表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液，振荡使分散均匀，加入4mL、8mM的硫酸铜水溶液，振荡使分散均匀，加入10mL、pH＝8的3-(N-吗啉)丙磺酸钠盐缓冲溶液，振荡5min，离心，颗粒用去离子水洗4次，用pH＝8的EDTA水溶液洗涤5次，每次40mL，用去离子水清洗，得到基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物。
将实施例3制备的基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物分散于4mL，pH分别为5.0、6.0、7.4且浓度为10mM的磷酸盐缓冲溶液中，放置于37℃、130rpm的震荡培养箱中并开始计时，每隔一定时间，将样品离心并分别取出2mL的上清液，之后再分别加入2mL新鲜配置的不同pH的磷酸盐缓冲溶液，并再次放置于37℃、130rpm的震荡培养箱中。用考马斯亮蓝法测定上清液中牛血清蛋白浓度并计算出释放了的蛋白总量，即牛血清蛋白释放率＝(蛋白累积释放量/载体中蛋白总量)*100％。
见图5。
用胰岛素替代本实施例的牛血清蛋白，用氯化锌替代本实施例的硫酸铜，其它同本实施例，实验证明，制备的基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物的效果同本实施例相似。

Claims (4)

1.基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将水溶性药物加入到30mL、3.4～68mM二甲基咪唑水溶液中，使水溶性药物浓度为0.5～3mg/mL，溶解后倒入4mL含有聚乙烯吡咯烷酮和硝酸锌的水中，所述聚乙烯吡咯烷酮的浓度为4～17mg/mL，硝酸锌的浓度为0.2～0.8M，搅拌5～60min，离心，去离子水洗2～4次，得到含有水溶性药物的沸石咪唑骨架-8颗粒；
(2)将40mg含有水溶性药物的沸石咪唑骨架-8颗粒分散于10-40mL去离子水中，加入1～6mL、8～30mM的表没食子儿茶素没食子酸酯水溶液，振荡使分散均匀，加入0.5～4mL、8～40mM的金属盐水溶液，振荡使分散均匀，加入10-40mL、pH＝7-8的3-(N-吗啉)丙磺酸钠盐缓冲溶液，振荡1～5min，离心，颗粒用去离子水洗2～4次，用pH＝7-8的EDTA水溶液洗涤3～5次，每次20～40mL，用去离子水清洗，得到基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述水溶性药物为阿霉素、胰岛素或牛血清蛋白。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述金属盐为氯化铁、氯化铝、硫酸铜或氯化锌。
4.权利要求1-3之一的方法制备的基于EGCG与金属离子的双刺激响应药物。
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