CN110075083A - 具有ros响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体及制备方法 - Google Patents

具有ros响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体及制备方法,方法为：(1)将二水氯化钙溶解于水中为溶液一；将无水碳酸钠溶解于水中为溶液二：将溶液二加入搅拌的溶液一中，沉淀，水洗，离心；(2)向沉淀中加水、加用多酚配制的液体，混匀；加金属离子水溶液，混匀，加3‑(N‑吗啉)丙磺酸水溶液，混匀，离心，水洗，离心得沉淀；(3)重复步骤(2)；(4)加EDTA水溶液，混匀，放置，离心，得沉淀；(5)重复步骤(4)；(6)水洗沉淀；水混悬，冻干。实验证明本发明的微囊载体具有良好H2O2清除能力，在小鼠下肢缺血模型中证实其促微血管生成效果。

Description

具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体及 制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊及制备方法及在制备下肢缺血治疗药物的应用，属于生物医学、微囊载体、药物递送治疗领域。
背景技术
下肢缺血疾病发病率高，严重患者年截肢率高达30％。目前此类疾病的临床手术及介入治疗存在术后血管再狭窄或闭塞等问题，而基因及干细胞治疗的效果也并不理想，且费用较高；因此有效改善缺血微环境并诱导血管生成是治疗此类疾病的关键。近年生物材料技术的研究已经涵盖多种疾病领域。金属离子，如金属铜离子(Cu2+)、金属锌离子(Zn2 +)等已经在多种疾病研究中被证实具有促血管生成作用，但大剂量金属粒子对机体会有毒副作用。实现金属离子缓释既可以发挥其生理功能同时也能降低其毒副作用。目前，尚未有具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体的报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体。
本发明的第二个目的是提供一种具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体的制备方法。
本发明的第三个目的是提供具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体在制备下肢缺血治疗药物的应用。
本发明的技术方案概述如下：
一种具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将10-2000mg二水氯化钙溶解于10-50ml水中，得到溶液一；将10-2000mg无水碳酸钠溶解于10-50ml水中，得到溶液二：将全部溶液二加入搅拌的全部溶液一中，再持续搅拌10-60s，静止1-10min，在2000rpm-13000rpm，离心3-5min，沉淀用水洗1-3次，每次1-50mL，再离心；搅拌速度为400-700rpm；
(2)向步骤(1)获得的沉淀中加入水至4-20mL；加入0.5-5mL 1-100mg/mL的以水为溶剂配制的含多酚的液体，混匀；加入0.5-5mL 0.5-50mg/mL金属离子水溶液，混匀，加入0.5-50mL1-20mM pH＝7.4的3-(N-吗啉)丙磺酸水溶液，混匀，在2000-13000rpm条件下，离心5-10min；用水洗1-3次，离心得沉淀；
(3)重复步骤(2)2-4次；
(4)将步骤(3)获得的产物加入10-30mL、5-100mM EDTA水溶液中，混匀，放置10-30min，在2000-13000rpm条件下，离心，得沉淀；
(5)重复步骤(4)0-2次；
(6)用水洗步骤(5)获得的沉淀2-4次；将所得沉淀用水混悬，冻干得到具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体。
多酚为儿茶酚、单宁酸、邻苯三酚、芦丁、槲皮素、没食子酸、鞣酸、儿茶酚改性的海藻酸或明胶。
金属离子为铁离子、铜离子、锌离子、镁离子、铝离子、锰离子或钛离子。
上述方法制备的具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体。
上述一种具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体在制备下肢缺血治疗药物的应用。
本发明的优点：
本发明制备主要采用多酚类物质和金属元素，原料廉价易得；制备条件温和，工艺简单。采用Amplex Red试剂盒证实本发明的微囊载体具有良好H2O2清除能力，并在小鼠下肢缺血模型中证实其促微血管生成的效果。
附图说明
图1为各实施例制备的具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体扫描电镜形态图。
图2为各实施例制备的具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体的氧化氢清除结果。
图3为各实施例制备的具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体在下肢缺血小鼠模型上肌肉注射后14天新生血管密度结果。
图中:
PBS：pH 7.2-7.4磷酸盐缓冲液，代表空白对照组；
EGCG：茶多酚、TA：单宁酸；
EGCG-Cu：实施例1制备的具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体；
TA-Fe：实施例2制备的具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体；
邻苯三酚-Zn：实施例3制备的具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体。
具体实施方式
多酚类物质可与金属离子发生芬顿反应，形成微囊，微囊载体具有ROS响应性，在实现携带药物、基因、蛋白等的缓释、控释的同时也实现微囊载体上金属离子的缓慢释放，有望通过载体自身的功能促进治疗性血管生成的实现。
各实施例所使用的水优选高纯水。
本发明各实施例采用的具体的参数，是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明，但并不对本发明作任何限定。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将1000mg二水氯化钙溶解于30ml水中，得到溶液一；将1000mg无水碳酸钠溶解于30ml水中，得到溶液二：将全部溶液二加入搅拌的全部溶液一中，再持续搅拌30s，静止5min，在8000rpm，离心4min，沉淀用水洗2次，每次30mL，再离心；搅拌速度为500rpm；
(2)向步骤(1)获得的沉淀中加入水至10mL；加入2mL50mg/mL的以水为溶剂，用儿茶酚配制的液体，混匀；加入2mL10mg/mL铜离子(CuCl2)水溶液，混匀，加入10mL10mMpH＝7.4的3-(N-吗啉)丙磺酸水溶液，混匀，在8000rpm条件下，离心8min；用水洗2次，离心得沉淀；
(3)重复步骤(2)3次；
(4)将步骤(3)获得的产物加入20mL、50mM EDTA水溶液中，混匀，放置20min，在8000rpm条件下，离心，得沉淀；
(5)重复步骤(4)1次；
(6)用水洗步骤(5)获得的沉淀3次；将所得沉淀用水混悬，冻干得到具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体。
见图1、图2.1和图3。
实施例2
一种具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将10mg二水氯化钙溶解于10ml水中，得到溶液一；将10mg无水碳酸钠溶解于10ml水中，得到溶液二：将全部溶液二加入搅拌的全部溶液一中，再持续搅拌10s，静止1min，在2000rpm，离心3min，沉淀用水洗1次，每次1mL，再离心；搅拌速度为400rpm；
(2)向步骤(1)获得的沉淀中加入水至4mL；加入0.5mL 1mg/mL的以水为溶剂，用单宁酸配制的液体，混匀；加入0.5mL 0.5mg/mL铁离子(FeCl3)水溶液，混匀，加入0.5mL1mMpH＝7.4的3-(N-吗啉)丙磺酸水溶液，混匀，在2000rpm条件下，离心5min；用水洗1次，离心得沉淀；
(3)重复步骤(2)2次；
(4)将步骤(3)获得的产物加入10mL、5mM EDTA水溶液中，混匀，放置10min，在2000rpm条件下，离心，得沉淀；
(5)重复步骤(4)0次；
(6)用水洗步骤(5)获得的沉淀2次；将所得沉淀用水混悬，冻干得到具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体。
见图1、图2.2和图3。
实施例3
一种具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2000mg二水氯化钙溶解于50ml水中，得到溶液一；将2000mg无水碳酸钠溶解于50ml水中，得到溶液二：将全部溶液二加入搅拌的全部溶液一中，再持续搅拌60s，静止10min，在13000rpm，离心5min，沉淀用水洗3次，每次50mL，再离心；搅拌速度为700rpm；
(2)向步骤(1)获得的沉淀中加入水至20mL；加入5mL 100mg/mL的以水为溶剂，用邻苯三酚配制的液体，混匀；加入5mL 50mg/mL锌离子(Zn(NO)2)水溶液，混匀，加入50mL20mM pH＝7.4的3-(N-吗啉)丙磺酸水溶液，混匀，在13000rpm条件下，离心10min；用水洗3次，离心得沉淀；
(3)重复步骤(2)4次；
(4)将步骤(3)获得的产物加入30mL、100mM EDTA水溶液中，混匀，放置30min，在13000rpm条件下，离心，得沉淀；
(5)重复步骤(4)2次；
(6)用水洗步骤(5)获得的沉淀4次；将所得沉淀用水混悬，冻干得到具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体。见图1、图2.3和图3。
实验证明，分别用芦丁、槲皮素、没食子酸、鞣酸、儿茶酚改性的海藻酸或明胶替代实施例1的儿茶酚，其它同本实施例，分别制备出相应的具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体。
分别用镁离子、铝离子、锰离子或钛离子替代实施例2的铁离子，其它同本实施例，分别制备出具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体。
制备的各具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体在下肢缺血小鼠模型上肌肉注射后14天新生血管密度增加。

Claims (5)

1.一种具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)将10-2000mg二水氯化钙溶解于10-50ml水中，得到溶液一；将10-2000mg无水碳酸钠溶解于10-50ml水中，得到溶液二：将全部溶液二加入搅拌的全部溶液一中，再持续搅拌10-60s，静止1-10min，离心，沉淀用水洗1-3次，再离心；
(2)向步骤(1)获得的沉淀中加入水至4-20mL；加入0.5-5mL 1-100mg/mL的以水为溶剂配制的含多酚的液体，混匀；加入0.5-5mL 0.5-50mg/mL金属离子水溶液，混匀，加入0.5-50mL1-20mM pH＝7.4的3-(N-吗啉)丙磺酸水溶液，混匀，在2000-13000rpm条件下，离心5-10min；用去水洗1-3次，离心得沉淀；
(3)重复步骤(2)2-4次；
(4)将步骤(3)获得的产物加入10-30mL、5-100mM EDTA水溶液中，混匀，放置10-30min，在2000-13000rpm条件下，离心，得沉淀；
(5)重复步骤(4)0-2次；
(6)用水洗步骤(5)获得的沉淀2-4次；将所得沉淀用水混悬，冻干得到具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述多酚为儿茶酚、单宁酸、邻苯三酚、芦丁、槲皮素、没食子酸、鞣酸、儿茶酚改性的海藻酸或明胶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述金属离子为铁离子、铜离子、锌离子、镁离子、铝离子、锰离子或钛离子。
4.权利要求1-3之一的方法制备的具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体。
5.权利要求4的一种具有ROS响应性及金属离子缓释功能的金属多酚微囊载体在制备下肢缺血治疗药物的应用。
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