CN107043355B - 一种盐酸依美斯汀中间体化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗组胺药物盐酸依美斯汀中间体及其制备方法，用于解决现有技术中盐酸依美斯汀中间体制备工艺中存在的反应步骤多、操作复杂、生产成本高的问题。本发明提供的盐酸依美斯汀中间体以邻苯二胺为起始物料进行胺基保护反应，再经过还原胺化、脱保护、缩合、氯代、精制制备获得目标产物。本发明的制备方法操作简单，反应步骤少，大大降低生产成本，并且产品纯度>99％，目标产品质量稳定，具备良好的工业应用前景。

Description

一种盐酸依美斯汀中间体化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体技术领域，具体地，涉及一种盐酸依美斯汀中间体化合物及其制备方法。
背景技术
盐酸依美斯汀(Emedastine)，化学名称为1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并咪唑(英文名称：2-[1,4]Diazepan-1-yl-1-ethoxymethyl-1-H-benzoimidazole)是组胺H1拮抗剂富马酸依美斯汀(Emedastine Difumarate)的主要成分。组胺是一种广泛存在于人体组织中的生物胺。组胺通过与其受体结合发挥广泛的生理作用。依美斯汀用于防止和减轻过敏性结膜炎的发痒，发红，球结膜水肿，眼睑肿胀等症状方面。依美斯汀在预防和治疗成人及4岁以上儿童的过敏性结膜炎是非常有效的。
盐酸依美斯汀由日本的Kanebo-Kowa公司联合开发，在1993年8月在日本首先上市。后来又陆续在西欧、美国、拉美、土耳其、以色列、埃及和伊拉克上市，后来也在韩国、西班牙、瑞典和英国上市。本药物在我国主要有两种剂型：富马酸依美斯汀滴眼液和富马酸依美斯汀缓释胶囊。生产厂家少而且工艺亟待优化，开发能够适应我国国情的依美斯汀合成路线具有重要的意义。
文献J Med Chem,Vol 29,No.7,1178-1183,1986最早提出了依美斯汀结构类似物及其衍生物的合成的一些方法。反应的主要方法是先得到两个大的片段，包括1-(2-乙氧乙基)-1-H-2-氯苯并咪唑和N-甲基高哌嗪，然后将两个化合物进行亲核取代，得到目标产物依美斯汀。文献中公开了一种合成式1所示化合物的方法，主要为将邻氯硝基苯和乙氧基乙胺回流，然后将产物用Zn在碱性条件下还原反应，然后在150℃和熔融状态的尿素反应得到烃化的苯丙咪唑化合物，再将苯丙咪唑化合物进一步用POCl3氯代得到式1所示化合物，具体路线如下：
文献Chinese J Med Chem,Vol 13,No.2,104-105,2003对依美斯汀的合成路线进行了优化，其合成过程与前述路线有着较大的差异，首先将邻苯二胺溶解于盐酸溶液中形成盐酸盐，然后将得到的产物与尿素在150℃熔融状态下脱氨反应，然后再用POCl3氯化得到氯代的苯并咪唑化合物，再将氯代的苯并咪唑化合物在乙氧乙基溴的存在下回流得到式1所示化合物，最后将其与N-甲基高哌嗪反应得到依美斯汀。其中式1所示化合物的合成路线如下：
专利US6211199文献公开一种采用乙氧乙基氯和2-氯-1-氢-苯并咪唑在相转移催化剂的作用下缩合得到式1所示化合物，其具体路线如下：
上述现有技术均存在着诸多缺陷，如第1条合成路线中，合成2-(乙氧基乙基)-氨基硝基苯所使用的2-乙氧基乙基胺价格较昂贵且硝基锌粉的还原后处理较难，大大增加生产成本。
其后所述两条路线一定程度上改善了前者成本较高的不足，但2-乙氧基乙基溴或乙氧乙基氯与2-氯苯并-1-氢-咪唑反应收率较低，且耗时很长，即使用相转移催化收率也很难超过50％，并且产品纯度也较低，不适合工业生产。
发明内容
解决上述问题所采用的技术方案是一种盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将式2所示化合物在碱性条件下，在惰性气体保护条件下进行氨基保护反应得到式3所示化合物；
2)在还原剂条件下，对式3所示化合物进行还原胺化反应得到式4所示化合物；
3)将式4所示化合物在酸性条件下脱保护反应得到式5所示化合物；
4)将式5所示化合物与脲反应脱氨气反应得到式6所示化合物；
5)将式6所示化合物经过氯代反应得到式1所示化合物
其中，R为氨基保护基；
优选的，所述的氨基保护基为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基、三氯乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧碳基或苄氧羰基中的任意一种。
优选的，反应步骤1)中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢化钠、咪唑、吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶中的任意一种。
优选的，反应步骤2)中式3所示化合物与乙氧基乙醛的摩尔比为1:1.5-2。
优选的，反应步骤2)中所使用的乙氧基乙醛由乙氧乙醇使用戴斯-马丁氧化试剂在常温下氧化获得的。
优选的，反应步骤2)中所述的还原剂为醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气/钯碳或氢气/氢氧化钯。
优选的，反应步骤3)中所述的酸为盐酸、氢溴酸或三氟醋酸。
优选的，反应步骤4)中式5所示化合物与脲的摩尔比为1:1.1-1:4。
优选的，反应步骤4)在惰性气体保护，温度为100℃-200℃条件下进行。
优选的，反应步骤5)在惰性气体保护条件下进行，式6所示化合物与氯代试剂的摩尔比为1:1.2-1:5。
优选的，反应步骤5)中氯代试剂为POCl3、PCl3或PCl5。
优选的，在反应步骤5)之后包括对式1所示化合物的提纯步骤：将制得的粗产物在酸性有机醇溶液中反应成盐并重结晶，然后在碱性水溶液条件下析出得到纯化后的式1所示化合物。
优选的，所述的酸性有机醇溶液是采用以下酸和有机溶剂混合制备的：
其中，酸包括盐酸、甲酸、乙酸或三氟醋酸；
有机溶剂包括甲醇溶液、乙醇溶液、四氢呋喃溶液或乙腈溶液。
本发明的目的还在于提供一种盐酸依美斯汀中间体化合物，所述的盐酸依美斯汀中间体化合物是采用上述的盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法制备的。
本发明提供的盐酸依美斯汀中间体以邻苯二胺为起始物料进行胺基保护反应，再经过还原胺化、脱保护、缩合、氯代、精制制备获得目标产物。本发明的制备方法操作简单，反应步骤少，大大降低生产成本，并且产品纯度>99％，目标产品质量稳定，具备良好的工业应用前景。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述。
本发明所述方法所用反应原料及所用试剂均来自市售，价格低廉，有效降低生产成本，反应过程中条件温和，避免使用危险试剂，后处理简单，特别适合工业化生产。
实施例1：
1.1合成2-乙氧基乙醛(2-ethoxyacetaldehyde)
在盛有二氯甲烷(200mL)的500mL茄形瓶中加入Dess-Martin试剂(43.4g,0.1mol)，2-乙氧基乙醇(9.0g,0.1mol)溶解在二氯甲烷(50mL)中缓慢的滴加到茄形中，滴加完后搅拌反应1h。反应结束后将反应液过滤除固体不容物，将反应液中二氯甲烷减压除去得到无色液体为2-乙氧基乙醛(8.5g,产率96.5％)。产物无需纯化可直接进行下一步反应。ESI-MS(M+H)+:89.1
1.2合成N-叔丁氧羰基-邻苯二胺(N-Boc-benzene-1,2-diamine)
邻苯二胺(54g,0.5mol)溶解在500mL乙醇中，加入碳酸钾(138g,1.0mol)，Boc酸酐(131g,0.6mol)溶解在100ml乙醇中，用恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加完毕后水浴35℃反应40min，将乙醇蒸去得白色固体，加入二氯甲烷500mL溶解后水(250mL×3次)加饱和氯化钠(250mL×1次)洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发后得到白色固体用石油醚乙酸乙酯(2:1)重结晶冷却得到目标产物N-叔丁氧羰基邻苯二胺(62.5g，产率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.25(m,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(t,J＝7.2Hz,2H),6.24(s,1H),2.17(d,J＝100.3Hz,2H),1.51(s,9H).ESI-MS(M+H)+:209.2.
1.3合成N-乙氧乙基-N’-叔丁氧羰基邻苯二胺(N-Boc-N'-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
将冰醋酸(30g，0.5mmol)，三乙胺(50g，0.5mol)N-叔丁氧羰基邻苯二胺(104g,0.5mol)溶解在DCE(1,2-二氯乙烷)500mL中，加入乙氧基乙醛(65g,0.75mol)搅拌均匀。之后加入还原剂醋酸硼氢化钠(NaBH(OAc)3)(160g，0.75mol)，TLC(PE:EA＝4:1)监测反应。反应液加水1L搅拌后分层，水层二氯甲烷(200mL×3次)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(500mL×1次)洗有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(100.0g，产率71％)。无需纯化直接进行下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,0H),6.77(dd,J＝18.6,7.9Hz,2H),6.23(s,1H),4.01(t,J＝57.1Hz,1H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.54(q,J＝7.0Hz,2H),3.27(t,J＝5.2Hz,2H),1.51(s,9H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS(M+H)+:281.1.
1.4合成N-乙氧乙基-邻苯二胺(N-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
N-乙氧乙基-N’-叔丁氧羰基邻苯二胺(100g,0.36mol)加入到500mL5％盐酸甲醇溶液溶解搅拌过夜(20h)，蒸干甲醇，得到的白色固体用水500mL溶解，冰水浴下用40％氢氧化钠调pH值7-8，用乙酸乙酯(500mL×3次)萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(62.3g，产率97％)。无需纯化直接进行下一步反应。ESI-MS(M+H)+:181.2.
1.5合成2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(2-hydroxy-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
尿素(34g，0.56mol)与N-乙氧乙基邻苯二胺(50g，0.28mol)混合，加热150℃搅拌5h。搅拌结束后加入500mL水，乙酸乙酯(250mL×3次)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(250mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体，异丙醇溶液重结晶得产物40g，产率70％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),7.17–7.09(m,1H),7.02–6.88(m,3H),3.91(t,J＝5.7Hz,2H),3.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.40(q,J＝7.0Hz,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS(M+H)+:207.1.
1.6合成2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
冰浴条件下，将化合物2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(206g，1.0mol)固体投入到三氯氧磷(607g，4.0mol)液体中，滴加1mLDMF催化，回流1h。反应结束后，在反应液降至室温之后减压蒸馏三氯氧磷未反应完的三氯氧磷，蒸出约400g，停止蒸馏，反应液搅拌下慢慢加至1kg冰水中，冰水浴下用40％氢氧化钠调pH值至8，乙酸乙酯(500mL×3次)萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体226g，粗品产率89％。
1.7：精制2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑(206g，0.89mol)溶解于无水甲醇(100mL)，搅拌下缓慢加入10％盐酸甲醇溶液(657mL，含盐酸65.7g，1.8mol)，常温下搅拌2h，大量白色固体析出，直接加热套加热至回流，固体完全溶解，冷却，析出大量晶体，抽滤得2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑盐酸盐180g，晾干后，固体溶解于1L水中，20％氢氧化钠调pH值至8，乙酸乙酯500mL×3次萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体146g，产率71％，纯度是99.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.65(m,1H),7.42–7.37(m,1H),7.33–7.24(m,2H),4.37(t,J＝5.7Hz,2H),3.75(t,J＝5.8Hz,2H),3.43(q,J＝7.0Hz,2H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS(M+H)+:225.0.
实施例2：
2.1合成2-乙氧基乙醛(2-ethoxyacetaldehyde)
在盛有二氯甲烷(200mL)的500mL茄形瓶中加入Dess-Martin试剂(50.8g,0.12mol)，2-乙氧基乙醇(9.0g,0.1mol)溶解在二氯甲烷(50mL)中缓慢的滴加到茄形中，滴加完后搅拌反应1h。反应结束后将反应液过滤除固体不容物，将反应液中二氯甲烷减压除去得到无色液体为2-乙氧基乙醛(8.4g,产率95％)。产物无需纯化可直接进行下一步反应。
2.2合成N-叔丁氧羰基-邻苯二胺(N-Boc-benzene-1,2-diamine)
邻苯二胺(54g,0.5mol)溶解在500mL乙醇中，加入氢氧化钾(56g,1.0mol)，叔丁基二甲基氯硅烷(90.4g,0.6mol)溶解在100ml乙醇中，用恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加完毕后水浴35℃反应40min，将乙醇蒸去得白色固体，加入二氯甲烷500mL溶解后水(250mL×3次)加饱和氯化钠(250mL×1次)洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发后得到白色固体用石油醚乙酸乙酯(2:1)重结晶冷却得到目标产物N-叔丁氧羰基邻苯二胺(42.5g，产率41％)。
2.3合成N-乙氧乙基-N’-叔丁氧羰基邻苯二胺(N-Boc-N'-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
将冰醋酸(30g，0.5mmol)，三乙胺(50g，0.5mol)N-叔丁氧羰基邻苯二胺(104g,0.5mol)溶解在DCE(1,2-二氯乙烷)500mL中，加入乙氧基乙醛(70.4g,0.8mol)搅拌均匀。之后通入氢气并加入氢氧化钯(105g，0.75mol)，TLC(PE:EA＝4:1)监测反应。反应液加水1L搅拌后分层，水层二氯甲烷(200mL×3次)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(500mL×1次)洗有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(90.1g，产率65％)。无需纯化直接进行下一步反应。
2.4合成N-乙氧乙基-邻苯二胺(N-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
N-乙氧乙基-N’-叔丁氧羰基邻苯二胺(100g,0.36mol)溶解于甲醇200mL，加入65mL40％溴化氢溶解搅拌过夜(20h)，蒸干甲醇，补加水300mL，冰水浴下用40％氢氧化钠调pH值7-8，用乙酸乙酯(500mL×3次)萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(60g，产率93％)。无需纯化直接进行下一步反应
2.5合成2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(2-hydroxy-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
尿素(18.7g，0.31mol)与N-乙氧乙基邻苯二胺(50g，0.28mol)混合，加热100℃搅拌5h。搅拌结束后加入500mL水，乙酸乙酯(250mL×3次)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(250mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体，异丙醇溶液重结晶得产物40g，产率37％。
2.6合成2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
冰浴条件下，将化合物2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(206g，1.0mol)固体投入到三氯氧磷(182g，1.2mol)液体中，滴加1mLDMF催化，回流1h。反应结束后，反应液搅拌下慢慢加至1kg冰水中，冰水浴下用40％氢氧化钠调pH值至8，乙酸乙酯(500mL×3次)萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体86g，粗品产率34％。
2.7：精制2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑(206g，0.89mol)溶解于无水甲醇(100mL)，搅拌下缓慢加入10％甲酸甲醇溶液(828mL，含盐酸82.8g，1.8mol)，常温下搅拌2h，大量白色固体析出，直接加热套加热至回流，固体完全溶解，冷却，析出大量晶体，抽滤得2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑盐酸盐157g，晾干后，固体溶解于1L水中，20％氢氧化钠调pH值至8，乙酸乙酯500mL×3次萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体146g，产率47％，纯度是99.3％。
实施例3：
3.1合成2-乙氧基乙醛(2-ethoxyacetaldehyde)
在盛有二氯甲烷(200mL)的500mL茄形瓶中加入Dess-Martin试剂(43.4g,0.1mol)，2-乙氧基乙醇(9.0g,0.1mol)溶解在二氯甲烷(50mL)中缓慢的滴加到茄形中，滴加完后搅拌反应1h。反应结束后将反应液过滤除固体不容物，将反应液中二氯甲烷减压除去得到无色液体为2-乙氧基乙醛(8.5g,产率96.5％)。产物无需纯化可直接进行下一步反应。
3.2合成N-叔丁氧羰基-邻苯二胺(N-Boc-benzene-1,2-diamine)
邻苯二胺(54g,0.5mol)溶解在500mL乙醇中，加入1-氢-咪唑(67g,1.0mol)，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(127.1g,0.6mol)溶解在100ml乙醇中，用恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加完毕后水浴35℃反应40min，将乙醇蒸去得白色固体，加入二氯甲烷500mL溶解后水(250mL×3次)加饱和氯化钠(250mL×1次)洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发后得到白色固体用石油醚乙酸乙酯(2:1)重结晶冷却得到目标产物N-叔丁氧羰基邻苯二胺(47g，产率45％)。
3.3合成N-乙氧乙基-N’-叔丁氧羰基邻苯二胺(N-Boc-N'-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
将冰醋酸(30g，0.5mmol)，三乙胺(50g，0.5mol)N-叔丁氧羰基邻苯二胺(104g,0.5mol)溶解在DCE(1,2-二氯乙烷)500mL中，加入乙氧基乙醛(74.8g,0.85mol)搅拌均匀。之后加入还原剂氰基硼氢化钠(NaBH(CN)3)(84.6g，0.75mol)，TLC(PE:EA＝4:1)监测反应。反应液加水1L搅拌后分层，水层二氯甲烷(200mL×3次)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(500mL×1次)洗有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(73g，产率53％)。无需纯化直接进行下一步反应。
3.4合成N-乙氧乙基-邻苯二胺(N-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
N-乙氧乙基-N’-叔丁氧羰基邻苯二胺(100g,0.36mol)溶解于甲醇200mL，加入三氟醋酸(82g,0.72mol)搅拌过夜(20h)，蒸干甲醇，加水300mL，冰水浴下用40％氢氧化钠调pH值7-8，用乙酸乙酯(500mL×3次)萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(60g，产率97％)。无需纯化直接进行下一步反应。
3.5合成2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(2-hydroxy-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
尿素(33.7g，0.56mol)与N-乙氧乙基邻苯二胺(50g，0.28mol)混合，加热200℃搅拌5h。搅拌结束后加入500mL水，乙酸乙酯(250mL×3次)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(250mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体，异丙醇溶液重结晶得产物14g，产率13％。
3.6合成2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
冰浴条件下，将化合物2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(206g，1.0mol)溶解于1L乙腈中，缓慢加入三氯化磷(164g，1.2mol)，滴加1mLDMF催化，回流1h。反应结束后，反应液搅拌下慢慢加至1kg冰水中，冰水浴下用40％氢氧化钠调pH值至8，乙酸乙酯(500mL×3次)萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体77g，粗品产率30％。
3.7精制2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑(206g，0.89mol)溶解于无水甲醇(100mL)，搅拌下缓慢加入10％乙酸四氢呋喃溶液(1.080L，含盐酸108g，1.8mol)，常温下搅拌2h，大量白色固体析出，直接加热套加热至回流，固体完全溶解，冷却，析出大量晶体，抽滤得2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑盐酸盐127g，晾干后，固体溶解于1L水中，20％氢氧化钠调pH值至8，乙酸乙酯500mL×3次萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体110g，产率37％，纯度是99.5％。
实施例4：
4.1合成2-乙氧基乙醛(2-ethoxyacetaldehyde)
在盛有二氯甲烷(200mL)的500mL茄形瓶中加入Dess-Martin试剂(43.4g,0.1mol)，2-乙氧基乙醇(9.0g,0.1mol)溶解在二氯甲烷(50mL)中缓慢的滴加到茄形中，滴加完后搅拌反应1h。反应结束后将反应液过滤除固体不容物，将反应液中二氯甲烷减压除去得到无色液体为2-乙氧基乙醛(8.5g,产率96.5％)。产物无需纯化可直接进行下一步反应。
4.2合成N-叔丁氧羰基-邻苯二胺(N-Boc-benzene-1,2-diamine)
邻苯二胺(54g,0.5mol)溶解在500mL乙醇中，加入氢化钠(24g矿物油包裹的氢化钠,含氢化钠60％，0.6mol)，Boc酸酐(131g,0.6mol)溶解在100ml四氢呋喃中，用恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加完毕后水浴35℃反应40min，将四氢呋喃蒸去得白色固体，加入二氯甲烷500mL溶解后水(250mL×3次)加饱和氯化钠(250mL×1次)洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发后得到白色固体用石油醚乙酸乙酯(2:1)重结晶冷却得到目标产物N-叔丁氧羰基邻苯二胺(66g，产率63％)。
4.3合成N-乙氧乙基-N’-叔丁氧羰基邻苯二胺(N-Boc-N'-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
将冰醋酸(30g，0.5mmol)，三乙胺(50g，0.5mol)N-叔丁氧羰基邻苯二胺(104g,0.5mol)溶解在DCE(1,2-二氯乙烷)500mL中，加入乙氧基乙醛(79.2g,0.9mol)搅拌均匀。之后通入氢气并加入钯碳(80g，0.75mol)，TLC(PE:EA＝4:1)监测反应。反应液加水1L搅拌后分层，水层二氯甲烷(200mL×3次)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(500mL×1次)洗有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(97g，产率73％)。无需纯化直接进行下一步反应。
4.4合成N-乙氧乙基-邻苯二胺(N-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
N-乙氧乙基-N’-叔丁氧羰基邻苯二胺(100g,0.36mol)溶解于甲醇200mL，加入三氟醋酸(41g,0.36mol)搅拌过夜(20h)，蒸干甲醇，加水300mL，冰水浴下用40％氢氧化钠调pH值7-8，用乙酸乙酯(500mL×3次)萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(49g，产率79％)。无需纯化直接进行下一步反应。
4.5合成2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(2-hydroxy-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
尿素(50.5g，0.84mol)与N-乙氧乙基邻苯二胺(50g，0.28mol)混合，加热130℃搅拌5h。搅拌结束后加入500mL水，乙酸乙酯(250mL×3次)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(250mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体，异丙醇溶液重结晶得产物41g，产率72％。
4.6合成2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
冰浴条件下，将化合物2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(206g，1.0mol)溶解于1L乙腈中，缓慢加入三氯氧磷(455g，3mol)，滴加1mLDMF催化，回流1h。反应结束后，减压蒸馏蒸出多余的三氯氧磷，留下约300mL浓缩液搅拌下慢慢加至1kg冰水中，冰水浴下用40％氢氧化钠调pH值至8，乙酸乙酯(500mL×3次)萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体180g，粗品产率71％。
4.7精制2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑(206g，0.89mol)溶解于无水甲醇(100mL)，搅拌下缓慢加入20％三氟醋酸乙腈溶液(1.025L，含盐酸205g，1.8mol)，常温下搅拌2h，大量白色固体析出，直接加热套加热至回流，固体完全溶解，冷却，析出大量晶体，抽滤得2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑盐酸盐88g，晾干后，固体溶解于1L水中，20％氢氧化钠调pH值至8，乙酸乙酯500mL×3次萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体65g，产率22％，纯度是99.4％。
实施例5：
5.1合成2-乙氧基乙醛(2-ethoxyacetaldehyde)
在盛有二氯甲烷(200mL)的500mL茄形瓶中加入Dess-Martin试剂(43.4g,0.1mol)，2-乙氧基乙醇(9.0g,0.1mol)溶解在二氯甲烷(50mL)中缓慢的滴加到茄形中，滴加完后搅拌反应1h。反应结束后将反应液过滤除固体不容物，将反应液中二氯甲烷减压除去得到无色液体为2-乙氧基乙醛(8.5g,产率96.5％)。产物无需纯化可直接进行下一步反应。
5.2合成N-叔丁氧羰基-邻苯二胺(N-Boc-benzene-1,2-diamine)
邻苯二胺(54g,0.5mol)溶解在500mL乙醇中，加入4-二甲氨基吡啶(123g,1.0mol)，氯甲酸苄酯(102.4g,0.6mol)溶解在100ml乙醇中，用恒压滴液漏斗缓慢滴加，滴加完毕后水浴35℃反应40min，将乙醇蒸去得白色固体，加入二氯甲烷500mL溶解后水(250mL×3次)加饱和氯化钠(250mL×1次)洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发后得到白色固体用石油醚乙酸乙酯(2:1)重结晶冷却得到目标产物N-叔丁氧羰基邻苯二胺(53g，产率51％)。
5.3合成N-乙氧乙基-N’-叔丁氧羰基邻苯二胺(N-Boc-N'-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
将冰醋酸(30g，0.5mmol)，三乙胺(50g，0.5mol)N-叔丁氧羰基邻苯二胺(104g,0.5mol)溶解在DCE(1,2-二氯乙烷)500mL中，加入乙氧基乙醛(88g,1.0mol)搅拌均匀。之后加入还原剂醋酸硼氢化钠(NaBH(OAc)3)(112.8g，1.0mol)，TLC(PE:EA＝4:1)监测反应。反应液加水1L搅拌后分层，水层二氯甲烷(200mL×3次)萃取，合并有机相，饱和氯化钠(500mL×1次)洗有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(72g，产率56％)。无需纯化直接进行下一步反应。
5.4合成N-乙氧乙基-邻苯二胺(N-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
N-乙氧乙基-N’-叔丁氧羰基邻苯二胺(100g,0.36mol)溶解于甲醇200mL，加入三氟醋酸(82g,0.72mol)搅拌过夜(20h)，蒸干甲醇，加水300mL，冰水浴下用40％氢氧化钠调pH值7-8，用乙酸乙酯(500mL×3次)萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(60g，产率97％)。无需纯化直接进行下一步反应
5.5合成2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(2-hydroxy-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
尿素(67.4g，1.12mol)与N-乙氧乙基邻苯二胺(50g，0.28mol)混合，加热170℃搅拌5h。搅拌结束后加入500mL水，乙酸乙酯(250mL×3次)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(250mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体，异丙醇溶液重结晶得产物39g，产率68％。
5.6合成2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
冰浴条件下，将化合物2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(206g，1.0mol)溶解于1L乙腈中，缓慢加入五氯化磷(1040g，5mol)，滴加1mLDMF催化，回流1h。在反应液降至室温之后减压蒸馏未反应完的三氯氧磷，蒸出约600g，停止蒸馏，反应液搅拌下慢慢加至1kg冰水中，混合液冰水浴下用40％氢氧化钠调pH值至8，乙酸乙酯500mL×3萃取，饱和氯化钠(500mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体(216g，产率85％)。
5.7精制2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-H-benzo[d]imidazole)
2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑(206g，0.89mol)溶解于无水甲醇(100mL)，搅拌下缓慢加入10％盐酸乙醇溶液(657L，含盐酸65.7g，1.8mol)，常温下搅拌2h，大量白色固体析出，直接加热套加热至回流，固体完全溶解，冷却，析出大量晶体，抽滤得2-氯-1-乙氧乙基-1-H-2-苯并咪唑盐酸盐137g，晾干后，固体溶解于1L水中，20％氢氧化钠调pH值至8，乙酸乙酯500mL×3次萃取，饱和氯化钠(500mL×1次)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体114g，产率55％，纯度是99.2％。
可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将式2所示化合物在碱性条件下，在惰性气体保护条件下进行氨基保护反应得到式3所示化合物；
2)在还原剂条件下，对式3所示化合物进行还原胺化反应得到式4所示化合物；
反应步骤2)中还需加入冰醋酸和三乙胺；
3)将式4所示化合物在酸性条件下脱保护反应得到式5所示化合物；
4)将式5所示化合物与脲反应脱氨气反应得到式6所示化合物；
5)将式6所示化合物经过氯代反应得到式1所示化合物；
其中，R为氨基保护基；
在反应步骤5)之后包括对式1所示化合物进行提纯的步骤：将制得的粗产物在酸性有机醇溶液中反应成盐并重结晶，然后在碱性水溶液条件下析出得到纯化后的式1所示化合物；
所述的酸性有机醇溶液是采用以下酸和有机溶剂混合制备的：
其中，酸包括盐酸、甲酸、乙酸或三氟醋酸；
有机溶剂包括甲醇溶液、乙醇溶液、四氢呋喃溶液或乙腈溶液。
2.如权利要求1所述的盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述的氨基保护基为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基、三氯乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧碳基或苄氧羰基中的任意一种。
3.如权利要求1或2所述的盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤1)中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢化钠、咪唑、吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶中的任意一种。
4.如权利要求1或2所述的盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤2)中式3所示化合物与乙氧基乙醛的摩尔比为1:1.5-2。
5.如权利要求1或2所述的盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤2)中所使用的乙氧基乙醛由乙氧乙醇使用戴斯-马丁氧化试剂在常温下氧化获得的。
6.如权利要求1或2所述的盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤2)中所述的还原剂为醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气/钯碳或氢气/氢氧化钯。
7.如权利要求1或2所述的盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤3)中所述的酸为盐酸、氢溴酸或三氟醋酸。
8.如权利要求1或2所述的盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤4)中式5所示化合物与脲的摩尔比为1:1.1-1:4。
9.如权利要求1或2所述的盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤4)在惰性气体保护，温度为100℃-200℃条件下进行。
10.如权利要求1或2所述的盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤5)在惰性气体保护条件下进行，式6所示化合物与氯代试剂的摩尔比为1:1.2-1:5。
11.如权利要求1或2所述的盐酸依美斯汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤5)中氯代试剂为POCl3、PCl3或PCl5。
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