CN107011464A - 一种高效的粗品肝素钠生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效的粗品肝素钠生产工艺，涉及药物制备技术领域，本发明包括以下步骤：原料处理、超声波酶解提取、离子交换吸附、肝素洗脱和乙醇沉淀，本发明能够缩短粗品肝素钠的生产时间，提高生产效率，而且还能提高粗品肝素钠的产率，适宜工业化推广生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，更具体的是涉及一种高效的粗品肝素钠生产工艺。
背景技术
心脑血管疾病是人类的头号疾病杀手，随着人们生活水平提高带来的营养过剩、全球环境恶化、生活节奏加快以及人口老龄化加剧，致使全球心脑血管疾病的发病率和死亡率正逐年增高，肝素的出现为众多心脑血管疾病患者创造了生命的奇迹。
肝素是分子结构较为复杂的一种化合物，短期内无法人工化学合成，目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能够用于临床治疗。肝素原料药的原料是肝素粗品，其提取只能源自健康生猪的小肠粘膜，由于含有大量杂质蛋白、杂质核酸、微生物等杂质，需经过物理和化学提取分离过程，定向获取天然结构基团完整的肝素，从而制成肝素原料药。肝素钠原料药是标准肝素制剂的唯一有效成分和低分子肝素原料的生产起点。
肝素钠是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属于粘多糖类物质。近年来研究证明肝素钠还有降血脂的作用，它的药用价值有以下几点：
1、治疗各种疾病并发的播散性血管内凝血早期；
2、预防动、静脉血栓和肺栓塞；
3、治疗动、静脉血栓和肺栓塞，缺血性脑卒中，不稳定型心绞痛(减轻症状、预防心肌梗塞)，急性心肌梗塞(防止早期再梗塞和梗塞区延展，降低病死率)；
4、人工心肺、腹膜透析或血液透析时作为抗凝血药物；
5、作为溶血栓疗法的维持治疗；
6、用于输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝剂。
目前，传统的肝素钠生产工艺包括原料处理、酶解提取、离子交换吸附、洗脱和沉淀干燥。
申请公布号为CN104086672A，申请公布日为2014.10.08的中国发明专利公开了一种粗品肝素钠的生产方法，包括以下步骤：酶解、离子交换、洗涤和洗脱、乙醇沉淀和脱水干燥，但是该发明在生产工程中需要搅拌和静置的次数较多而且时间较长，使得肝素钠的生产效率较低，同时也就加大了生产成本的投入，该生产方法不适宜进行推广生产，而且该生产方法存在水解不完全、产品纯度较低和产率较低的缺点。
发明内容
本发明的目的在于：为了解决现有的肝素钠生产工艺耗时较长的问题，本发明提供一种高效的粗品肝素钠生产工艺，能够缩短粗品肝素钠的生产时间，提高生产效率。
本发明为了实现上述目的具体采用以下技术方案：
一种高效的粗品肝素钠生产工艺，其特征在于，所述生产工艺包括以下步骤：
(1)原料处理：将猪肠用清水仔细清洗去除内外污物后，绞碎成肉糜状；
(2)超声波酶解提取：向步骤(1)中得到的肉糜状猪肠中加入4～6倍的水和20％～25％的NaOH溶液调节pH至7.5～8.5之间，温度调节至35℃～40℃之间，加入0.5％～1.5％的蛋白酶，在超声波振荡器中保温搅拌15～20min，过滤，得到酶解液；
(3)离子交换吸附：将步骤(2)得到的酶解液升温至45℃～50℃，边搅拌边加入D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂对酶解液进行吸附，当加入的树脂与酶解液表面齐平时，停止加入树脂，继续搅拌2～3小时，收集上述树脂；
(4)肝素洗脱：将步骤(3)收集到的树脂用3％～5％的NaCl溶液洗涤10～20min，然后用1.5倍体积的10％～14％的NaCl溶液在温度范围为40℃～50℃的环境下洗脱1.5～2.5h，过滤得洗脱液；
(5)乙醇沉淀：步骤(4)得到的洗脱液，加入1.5倍体积的95％的乙醇，调节温度至50℃～60℃，保温搅拌15～30min，然后高压密封的环境中沉淀处理10～12h，过滤得沉淀物，干燥沉淀物即得粗品肝素钠。
进一步的，在进行步骤(3)之前，将步骤(2)得到的酶解液经过凝胶过滤层析柱进行层析。
进一步的，在进行步骤(4)之前，用自来水对步骤(3)得到的树脂反复冲洗3～5次，每次时长10～20min。
进一步的，向步骤(1)中得到的肉糜状猪肠中加入5倍量的水和22％的NaOH调节pH至8，温度调节至38℃。
进一步的，所述凝胶过滤层析柱中填充有葡萄糖凝胶或/和琼脂糖凝胶。
进一步的，在进行步骤(3)之前，在温度范围为15℃～20℃的条件下，向步骤(2)得到的酶解液中加入2％～5％的二甲基甲酰胺，保温搅拌5～10min，过滤得滤液。
进一步的，在进行步骤(3)之前，向步骤(2)得到的酶解液中加入3％～8％的三氯乙酸，搅拌10～20min，过滤得滤液。
进一步的，步骤(3)中D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂在超声波环境下对酶解液进行吸附。
本发明的有益效果如下：
1、本发明在步骤(2)中将温度调节至35℃～40℃，pH调节到7.5～8.5之间，可以使蛋白酶处于最活跃状态，蛋白酶的活性增大，使得酶解过程耗时减短，提高了生产效率。
2、本发明步骤(2)在超声波振荡器中保温搅拌，超声波振荡器产生的超声波可以加快分子的运动速度，使得酶解更加充分，能够完全水解，而且也加快了酶解速度，进一步缩短了酶解过程的耗时，提高了肝素钠的产率和生产效率。
3、本发明将步骤(2)得到的酶解液先经过凝胶过滤层析柱进行层析，由于层析柱中的填料是惰性的多孔网状结构物质，小分子物质进入其内部，通过层析柱流下时的路程较长，而大分子物质却被排除在外部，通过层析柱流下来的路程较短，小分子物质流下来的时间长于大分子物质，这样便能将酶解液中的蛋白质、核酸、菌丝体等大分子物质分离出来，然后再进行离子交换吸附，为分离过程奠定了基础，降低了后续除杂的难度，减少了肝素钠中的杂质，提高了生产得到的肝素钠产品的纯度。
4、本发明将步骤(3)得到的树脂用自来水反复冲洗，减少树脂表面的杂质，然后再对肝素进行洗脱，使得洗脱液中的杂质相对减少，进一步提高了肝素钠产品的纯度，为粗品肝素钠后续的精制奠定了基础。
5、本发明在步骤(2)中将温度调节至38℃，pH调节到8，可以使蛋白酶的活跃度达到最大值，提高了蛋白酶的活性，使得酶解过程耗时减短，而且酶解更加充分，进一步提高了肝素钠的产率和生产效率。
6、本发明在进行步骤(3)之前，在温度范围为15℃～20℃的条件下，向步骤(2)得到的酶解液中加入2％～5％的二甲基甲酰胺，可以使酶解液中的蛋白质沉淀出来，提高了肝素钠产品的纯度。
7、本发明在进行步骤(3)之前，向步骤(2)得到的酶解液中加入3％～8％的三氯乙酸，可以使酶解液中的蛋白质和肽链较长的肽沉淀析出，提高了肝素钠产品的纯度。
8、本发明步骤(3)中D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂在超声波环境下对酶解液进行吸附，超声波辐射加速分子的扩散，提升离子交换的性能，促使离子交换过程耗时更短，进一步提高生产效率。
具体实施方式
为了本技术领域的人员更好的理解本发明，下面结合以下实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
本实施例提供一种高效的粗品肝素钠生产工艺，包括以下步骤：
(1)原料处理：将猪肠用清水仔细清洗去除内外污物后，绞碎成肉糜状；
(2)超声波酶解提取：向步骤(1)中得到的肉糜状猪肠中加入4倍的水和20％的NaOH溶液调节pH至7.5，温度调节至36℃，加入0.5％的蛋白酶，在超声波振荡器中保温搅拌15min，过滤，得到酶解液；
(3)离子交换吸附：将步骤(2)得到的酶解液升温至45℃，边搅拌边加入D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂对酶解液进行吸附，当加入的树脂与酶解液表面齐平时，停止加入树脂，继续搅拌2小时，收集上述树脂；
(4)肝素洗脱：将步骤(3)收集到的树脂用3％的NaCl溶液洗涤10min，然后用1.5倍体积的10％的NaCl溶液在温度为40℃的环境下洗脱1.5h，过滤得洗脱液；
(5)乙醇沉淀：步骤(4)得到的洗脱液，加入1.5倍体积的95％的乙醇，调节温度至50℃，保温搅拌30min，然后在高压密封的环境中沉淀处理10h，过滤得沉淀物，干燥沉淀物即得粗品肝素钠。
经检测，本实施例得到的肝素钠产品含有1.2亿个单位肝素钠，肝素钠生产效率有明显提高。
实施例2
本实施例提供一种高效的粗品肝素钠生产工艺，包括以下步骤：
(1)原料处理：将猪肠用清水仔细清洗去除内外污物后，绞碎成肉糜状；
(2)超声波酶解提取：向步骤(1)中得到的肉糜状猪肠中加入6倍的水和25％的NaOH溶液调节pH至8.5，温度调节至40℃，加入1.5％的蛋白酶，在超声波振荡器中保温搅拌20min，过滤，得到酶解液；
(3)凝胶过滤层析：将步骤(2)得到的酶解液通入填充有葡萄糖凝胶的凝胶过滤层析柱进行层析，弃去大分子层析液，得到小分子层析液。
(4)离子交换吸附：将步骤(3)得到的小分子层析液升温至50℃，边搅拌边加入D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂对小分子层析液进行吸附，当加入的树脂与小分子层析液表面齐平时，停止加入树脂，继续搅拌3小时，收集上述树脂；
(5)肝素洗脱：将步骤(4)收集到的树脂用5％的NaCl溶液洗涤20min，然后用1.5倍体积的14％的NaCl溶液在温度为50℃的环境下洗脱2.5h，过滤得洗脱液；
(6)乙醇沉淀：步骤(5)得到的洗脱液，加入1.5倍体积的95％的乙醇，调节温度至60℃，保温搅拌15min，然后高压密封的环境中沉淀处理12h，过滤得沉淀物，干燥沉淀物即得粗品肝素钠。
经检测，本实施例得到的肝素钠产品含有1.25亿个单位肝素钠，不仅肝素钠的生产效率提高，而且肝素钠纯度和产率都有明显提高。
实施例3
本实施例提供一种高效的粗品肝素钠生产工艺，包括以下步骤：
(1)原料处理：将猪肠用清水仔细清洗去除内外污物后，绞碎成肉糜状；
(2)超声波酶解提取：向步骤(1)中得到的肉糜状猪肠中加入5倍的水和22％的NaOH溶液调节pH至8，温度调节至38℃，加入1.2％的蛋白酶，在超声波振荡器中保温搅拌18min，过滤，得到酶解液；
(3)凝胶过滤层析：将步骤(2)得到的酶解液通入填充有琼脂糖凝胶的凝胶过滤层析柱进行层析，弃去大分子层析液，得到小分子层析液。
(4)离子交换吸附：将步骤(3)得到的小分子层析液升温至48℃，在超声波环境下，边搅拌边加入D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂对小分子层析液进行吸附，当加入的树脂与小分子层析液表面齐平时，停止加入树脂，继续搅拌2.5小时，收集上述树脂；
(5)水洗：用自来水对步骤(4)得到的树脂反复冲洗4次，每次时长15min；
(6)肝素洗脱：将步骤(5)经水洗的树脂用4％的NaCl溶液洗涤15min，然后用1.5倍体积的12％的NaCl溶液在温度为45℃的环境下洗脱2h，过滤得洗脱液；
(7)乙醇沉淀：步骤(6)得到的洗脱液，加入1.5倍体积的95％的乙醇，调节温度至55℃，保温搅拌20min，然后高压密封的环境中沉淀处理11h，过滤得沉淀物，干燥沉淀物即得粗品肝素钠。
经检测，本实施例得到的肝素钠产品含有1.4亿个单位肝素钠，不仅肝素钠的生产效率提高，而且肝素钠纯度和产率也都有明显提高。
实施例4
本实施例提供一种高效的粗品肝素钠生产工艺，包括以下步骤：
(1)原料处理：将猪肠用清水仔细清洗去除内外污物后，绞碎成肉糜状；
(2)超声波酶解提取：向步骤(1)中得到的肉糜状猪肠中加入5倍的水和22％的NaOH溶液调节pH至8，温度调节至38℃，加入1.2％的蛋白酶，在超声波振荡器中保温搅拌18min，过滤，得到酶解液；
(3)凝胶过滤层析：将步骤(2)得到的酶解液通入填充有葡萄糖凝胶和琼脂糖凝胶凝胶的过滤层析柱进行层析，弃去大分子层析液，得到小分子层析液。
(4)离子交换吸附：将步骤(3)得到的小分子层析液升温至48℃，在超声波环境下，边搅拌边加入D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂对小分子层析液进行吸附，当加入的树脂与小分子层析液表面齐平时，停止加入树脂，继续搅拌2.5小时，收集上述树脂；
(5)水洗：用自来水对步骤(4)得到的树脂反复冲洗4次，每次时长15min；
(6)肝素洗脱：将步骤(5)经水洗的树脂用4％的NaCl溶液洗涤15min，然后用1.5倍体积的12％的NaCl溶液在温度为45℃的环境下洗脱2h，过滤得洗脱液；
(7)乙醇沉淀：步骤(6)得到的洗脱液，加入1.5倍体积的95％的乙醇，调节温度至55℃，保温搅拌20min，然后高压密封的环境中沉淀处理11h，过滤得沉淀物，干燥沉淀物即得粗品肝素钠。
经检测，本实施例得到的肝素钠产品含有1.5亿个单位肝素钠，不仅肝素钠的生产效率提高，而且肝素钠纯度和产率也都有明显提高。
实施例5
本实施例提供一种高效的粗品肝素钠生产工艺，包括以下步骤：
(1)原料处理：将猪肠用清水仔细清洗去除内外污物后，绞碎成肉糜状；
(2)超声波酶解提取：向步骤(1)中得到的肉糜状猪肠中加入5倍的水和22％的NaOH溶液调节pH至8，温度调节至38℃，加入1％的蛋白酶，在超声波振荡器中保温搅拌16min，过滤，得到酶解液；
(3)二甲基甲酰胺提纯：在温度范围为15℃～20℃的条件下，向步骤(2)得到的酶解液中加入3％的二甲基甲酰胺，保温搅8min，过滤得滤液。
(4)离子交换吸附：将步骤(3)得到的滤液升温至48℃，边搅拌边加入D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂对滤液进行吸附，当加入的树脂与滤液表面齐平时，停止加入树脂，继续搅拌2.5小时，收集上述树脂；
(5)水洗：用自来水对步骤(4)得到的树脂反复冲洗4次，每次时长15min；
(6)肝素洗脱：将步骤(5)经水洗的树脂用4％的NaCl溶液洗涤15min，然后用1.5倍体积的12％的NaCl溶液在温度为45℃的环境下洗脱2h，过滤得洗脱液；
(7)乙醇沉淀：步骤(6)得到的洗脱液，加入1.5倍体积的95％的乙醇，调节温度至55℃，保温搅拌20min，然后高压密封的环境中沉淀处理11h，过滤得沉淀物，干燥沉淀物即得粗品肝素钠。
经检测，本实施例得到的肝素钠产品含有1.35亿个单位肝素钠，而且肝素钠纯度有明显提高。
实施例6
(1)原料处理：将猪肠用清水仔细清洗去除内外污物后，绞碎成肉糜状；
(2)超声波酶解提取：向步骤(1)中得到的肉糜状猪肠中加入5倍的水和22％的NaOH溶液调节pH至8，温度调节至38℃，加入1.3％的蛋白酶，在超声波振荡器中保温搅拌16min，过滤，得到酶解液；
(3)三氯乙酸提纯：在进行步骤(3)之前，向步骤(2)得到的酶解液中加入5％的三氯乙酸，搅拌15min，过滤得滤液。
(4)离子交换吸附：将步骤(3)得到的滤液升温至48℃，边搅拌边加入D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂对滤液进行吸附，当加入的树脂与滤液表面齐平时，停止加入树脂，继续搅拌2.5小时，收集上述树脂；
(5)水洗：用自来水对步骤(4)得到的树脂反复冲洗4次，每次时长15min；
(6)肝素洗脱：将步骤(5)经水洗的树脂用4％的NaCl溶液洗涤15min，然后用1.5倍体积的12％的NaCl溶液在温度为45℃的环境下洗脱2h，过滤得洗脱液；
(7)乙醇沉淀：步骤(6)得到的洗脱液，加入1.5倍体积的95％的乙醇，调节温度至55℃，保温搅拌20min，然后高压密封的环境中沉淀处理11h，过滤得沉淀物，干燥沉淀物即得粗品肝素钠。
经检测，本实施例得到的肝素钠产品含有1.33亿个单位肝素钠，而且肝素钠纯度有明显提高。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，本发明的专利保护范围以权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种高效的粗品肝素钠生产工艺，其特征在于，所述生产工艺包括以下步骤：
(1)原料处理：将猪肠用清水仔细清洗去除内外污物后，绞碎成肉糜状；
(2)超声波酶解提取：向步骤(1)中得到的肉糜状猪肠中加入4～6倍的水和20％～25％的NaOH调节pH至7.5～8.5之间，温度调节至35℃～40℃之间，加入0.5％～1.5％的蛋白酶，在超声波振荡器中保温搅拌15～20min，过滤，得到酶解液；
(3)离子交换吸附：将步骤(2)得到的酶解液升温至45℃～50℃，边搅拌边加入D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂对酶解液进行吸附，当加入的树脂与酶解液表面齐平时，停止加入树脂，继续搅拌2～3小时，收集上述树脂；
(4)肝素洗脱：将步骤(3)收集到的树脂用3％～5％的NaCl洗涤10～20min，然后用1.5倍体积的10％～14％的NaCl溶液在温度范围为40℃～50℃的环境下洗脱1.5～2.5h，过滤得洗脱液；
(5)乙醇沉淀：步骤(4)得到的洗脱液，加入1.5倍体积的95％的乙醇，调节温度至50℃～60℃，保温搅拌15～30min，然后高压密封的环境中沉淀处理10～12h，过滤得沉淀物，干燥沉淀物即得粗品肝素钠。
2.根据权利要求1所述的一种高效的粗品肝素钠生产工艺，其特征在于：在进行步骤(3)之前，将步骤(2)得到的酶解液经过凝胶过滤层析柱进行层析。
3.根据权利要求1或2所述的一种高效的粗品肝素钠生产工艺，其特征在于：在进行步骤(4)之前，用自来水对步骤(3)得到的树脂反复冲洗3～5次，每次时长10～20min。
4.根据权利要求1或2所述的一种高效的粗品肝素钠生产工艺，其特征在于：向步骤(1)中得到的肉糜状猪肠中加入5倍量的水和20％～25％的NaOH调节pH至8，温度调节至38℃。
5.根据权利要求2所述的一种高效的粗品肝素钠生产工艺，其特征在于：所述凝胶过滤层析柱中填充有葡萄糖凝胶或/和琼脂糖凝胶。
6.根据权利要求1所述的一种高效的粗品肝素钠生产工艺，其特征在于：在进行步骤(3)之前，在温度范围为15℃～20℃的条件下，向步骤(2)得到的酶解液中加入2％～5％的二甲基甲酰胺，保温搅拌5～10min，过滤得滤液。
7.根据权利要求1所述的一种高效的粗品肝素钠生产工艺，其特征在于：在进行步骤(3)之前，向步骤(2)得到的酶解液中加入3％～8％的三氯乙酸，搅拌10～20min，过滤得滤液。
8.根据权利要求4所述的一种高效的粗品肝素钠生产工艺，其特征在于：步骤(3)中D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂在超声波环境下对酶解液进行吸附。
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