CN107007871B - 一种叶酸-磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯及其制备方法和应用 - Google Patents

一种叶酸-磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种叶酸‑磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯及其制备方法和应用，所述修饰的氧化石墨烯结构式如下所示：
Figure DDA0001302800620000011
其中，参与聚合的有两个单体：一个含磷酰胆碱结构的丙烯酸酯和一个含氨基结构的丙烯酸酯，m和n值的比例在1‑10范围内。相对于现有技术，本发明提供了一种新的叶酸‑磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯，能够利用修饰后的氧化石墨烯诱发肝动脉血栓，起到栓塞肿瘤组织的效果，同时氧化石墨烯上负载的阿霉素会持续的释放，起到杀灭癌细胞的作用。跟传统碘油系的TACE疗法相比，利用本发明所得载药氧化石墨烯治疗肿瘤，疗法更加简单，而且化疗的效果会更加出色，避免了传统疗法中由于化疗药物的迅速扩散而引起的副作用。

Description

一种叶酸-磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及一种叶酸-磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯及其制备方法和应用，属于药物载体技术领域。
背景技术
针对肿瘤，尤其是肝癌的经导管栓塞化疗(TACE)是目前治疗无法手术切除的肿瘤的手段之一。传统TACE以碘化油为栓塞剂，但由于目前大部分化疗药物如阿霉素、伊立替康等都是水溶性的，碘化油和这些药物的混合体系极不稳定，化疗药物在很短时间内就会释放，进入体循环引起副作用。为了彻底改善这个问题，一些新的栓塞剂开始出现。Wingard，LB等人将阿霉素以共价键的形式链接到交联的聚乙烯醇上，在栓塞过程中发现共价键无法割断，药物释放困难(Cancer Research(1985)45(8)3529-3536)；中国专利201010547876.X中公开了一种磺酸基巯基壳聚糖介入栓塞化疗缓释微球的制备方法，磺酸基修饰比率可达60％～75％，将微球悬浮于化疗药物水溶液中，微球的载药量可达到25mg/mL，微球在体内的生物相容性和物理性能都较好。
但是，现有技术中药物进入人体后，存在损耗高，利用率差，预期效果不够理想的缺陷。
发明内容
发明目的：本发明的目的是在于提供一种叶酸-磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯及其制备方法和应用，所得氧化石墨烯能够负载肿瘤化疗药物，可以为肝动脉化疗栓塞治疗提供一种新的方法——氧化石墨烯的亲水修饰物诱导肝动脉血栓从而达到栓塞的目的，同时氧化石墨烯上负载的化疗药物持续释放加强治疗。
技术方案：为了实现上述目的，本发明公开了一种叶酸和含有磷酰胆碱结构的齐聚物修饰的氧化石墨烯，其结构如下式所示：
Figure BDA0001302800600000021
R1,R3＝H,CH3
R2，R4＝CxH2x+1，x＝2，3，4
如上所示，参与聚合的有两个单体：一个含磷酰胆碱结构的丙烯酸酯和一个含氨基结构的丙烯酸酯，m:n值的比例在1-10范围内。
其中，根据R1基团的不同，参与聚合的含有磷酰胆碱结构的单体可以是丙烯酰氧基烷基磷酰胆碱、2-甲基丙烯酰氧基烷基磷酰胆碱中的一种或两种的混合物；根据R2基团的不同，相应的磷酰胆碱结构可以是丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、丙烯酰氧基丙基磷酰胆碱、丙烯酰氧基丁基磷酰胆碱中的一种或多种的混合物。综合R1和R2基团的组合，参与聚合的单体可以是丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、丙烯酰氧基丙基磷酰胆碱、丙烯酰氧基丁基磷酰胆碱、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、2-甲基丙烯酰氧基丙基磷酰胆碱、 2-甲基丙烯酰氧基丁基磷酰胆碱中的一种或多种的混合物。
根据R3基团的不同，参与聚合的化合物可以是丙烯酸氨基乙酯、甲基丙烯酸氨基乙酯；根据R4基团的不同，对应的化合物可以是丙烯酸氨基乙酯、丙烯酸氨基丙酯、丙烯酸氨基丁酯中的一种或多种的混合物。综合R3和R4基团的组合，参与聚合的单体可以是丙烯酸氨基乙酯、丙烯酸氨基丙酯、丙烯酸氨基丁酯、甲基丙烯酸氨基乙酯、甲基丙烯酸氨基丙酯、甲基丙烯酸氨基丁酯中的一种或多种的混合物。
在上述含有磷酰胆碱结构的齐聚物修饰的氧化石墨烯的齐聚物链上连接了叶酸分子。
所述叶酸和含有磷酰胆碱结构的齐聚物修饰的氧化石墨烯的制备方法，包括以下步骤：采用了Hummers方法合成的氧化石墨烯，在水溶液中，利用含磷酰胆碱结构的丙烯酸酯和含氨基结构的丙烯酸酯，通过原子转移自由基聚合的方法合成得到含有磷酰胆碱结构的齐聚物修饰的氧化石墨烯，在此基础上，利用齐聚物链上的氨基，通过 EDC/NHS化学，在齐聚物链上连接了叶酸分子，得到叶酸和含有磷酰胆碱结构的齐聚物修饰的氧化石墨烯。
本发明叶酸和含有磷酰胆碱结构的齐聚物修饰的氧化石墨烯可以用于制备抗肿瘤药物，利用石墨烯大比表面积的特点，可以负载抗肿瘤化疗药物，包括盐酸阿霉素、伊立替康等。
所述叶酸和含有磷酰胆碱结构的齐聚物修饰的氧化石墨烯，可以经导管介入到肝癌供血血管局部时，会引起局部的快速栓塞，起到切断肿瘤血供的作用。在栓塞血管后，叶酸结构可以增强石墨烯复合物与叶酸受体过表达的肿瘤细胞的亲和作用，而石墨烯上负载的药物可以缓慢释放，起到增强肿瘤治疗效果的作用。
因此，利用本发明所得负载药物的氧化石墨烯，能够提出一种新的肿瘤血管栓塞方法，将含有磷酰胆碱结构齐聚物进行亲水修饰的氧化石墨烯利用导管灌注到肿瘤供血血管局部，利用该物质在血管内快速团聚并引起局部凝血的方法形成局部血栓，从而起到栓塞血管的作用。同时，在氧化石墨烯上连接叶酸结构，可以起到与叶酸受体过表达的肿瘤细胞更好的相互作用，有利于石墨烯表面负载的抗肿瘤药物的输送，可以起到更好的肿瘤治疗效果。
技术效果：相对于现有技术，本发明提供了一种新的叶酸-磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯，能够利用修饰后的氧化石墨烯诱发肝动脉血栓，起到栓塞肿瘤组织的效果，同时氧化石墨烯上负载的阿霉素会持续的释放，起到杀灭癌细胞的作用。跟传统碘油系的TACE疗法相比，利用本发明所得载药氧化石墨烯治疗肿瘤，疗法更加简单，而且化疗的效果会更加出色，避免了传统疗法中由于化疗药物的迅速扩散而引起的副作用。
附图说明
图1：修饰后的氧化石墨烯(GO-PCn-FA)的载药量和体外释放曲线；
图2：TACE前后兔子肝组织血管造影图像；
图3：TACE后的病理检查，以及GO-PCn-FA的分布。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例所描述的范围。
实施例：
叶酸和含有磷酰胆碱结构的齐聚物修饰的氧化石墨烯的制备方法：
采用改进的Hummers方法合成氧化石墨烯(以下称GO)。将2g石墨置入装有25mL 浓硫酸的圆底烧瓶中，在冰水浴中搅拌均匀，再加入0.5g硝酸钠，磁力搅拌20分钟，然后分三次共加入8g高锰酸钾，继续磁力搅拌30min。将反应体系升温至35℃，搅拌 30分钟后，向烧瓶中加入100mL去离子水，升温至98℃，继续搅拌30分钟。向烧瓶中加入150mL 30％的过氧化氢水溶液，去除未反应完的高锰酸钾，此时溶液变为亮黄色。然后分别用5％的盐酸和去离子水离心洗涤，直至上层清液用钡盐检测不到硫酸根的存在。将产物放在60℃真空干燥箱中干燥48小时。
将200mg氧化石墨烯粉末置入250mL的的圆底烧瓶中，加入80mL氯化亚砜(SOCl2)，在65℃下强力超声3个小时，使GO在氯化亚砜中分散均匀。再将烧瓶置于50℃的油浴锅中，冷凝回流24小时，待氧化石墨烯和氯化亚砜充分反应后，使用旋转蒸发仪将剩余的氯化亚砜蒸馏干净，得到酰氯化的氧化石墨烯(GO-COCl)。随后，边超声边向烧瓶中缓慢滴加150mL乙醇胺，在室温下搅拌24小时，反应完全后加入过量丙酮，离心分离收集沉淀部分，并用无水乙醇洗涤三次，产物放在50℃下真空干燥 48小时，得到羟基化的氧化石墨烯(GO-OH)。
取100mg羟基化的氧化石墨烯，置于250mL的圆底烧瓶中，加入50mL四氢呋喃，超声分散后再加入10mL的三乙胺，常温下磁力搅拌3小时。随后向烧瓶中加入10g 2- 溴异丁酰溴，继续搅拌24小时。反应完成后向烧瓶中加入100mL去离子水，将溶液进行离心分离，收集底部沉淀，用无水乙醚洗涤若干次，将产物在室温下真空干燥24小时，备用。
取100mg上述干燥后的产物置于100mL的圆底烧瓶中，加入25mL甲醇，超声分散，再加入0.9g 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)和0.1g甲基丙烯酸氨基乙酯 (AMA)，通入氮气，待整个体系中的空气除尽后，加入40mg溴化亚铜(CuBr)和100mg 2-2联吡啶，然后常温搅拌24小时。反应完全后使用丙酮将产物沉淀下来，并离心分离，得到的产物用无水乙醚洗涤若干次后在室温下真空干燥24小时，记为GO-PCn。
取100mg的GO-PCn粉末，置于100mL的圆底烧瓶中，再加入30mg叶酸粉末和 50mL无水的二甲基甲酰胺(DMF)，超声分散。随后向烧瓶中加入30mg的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和18mg的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，常温下磁力搅拌24小时。反应结束后，将产物在纯水中透析3至5天，最后使用离心分离收集底部沉淀，然后在室温下真空干燥24小时，得到GO-PCn-FA粉末。
盐酸阿霉素在叶酸和含有磷酰胆碱结构的齐聚物修饰的氧化石墨烯上的负载
取适量GO-PCn-FA粉末，与纯水配置成1mg/mL的溶液，超声使其良好分散。再取适量盐酸阿霉素，与纯水配置成0.5mg/mL的溶液。将30mL上述阿霉素溶液与10mL 上述GO-PCn-FA溶液混合，超声5min后放入37℃的摇床中，频率为80转/min，使DOX 和GO-PCn-FA充分接触和负载。24小时后，将混合液在10000转/min的条件下离心10 分钟，收集底部沉淀，并在室温下真空干燥48小时得到DOX@GO-PCn-FA，于5℃下保存备用。
附图1修饰后的氧化石墨烯(GO-PCn-FA)的载药量和体外释放曲线，如图所示，左侧图显示随着载药过程中药物DOX与载体GO-PCn-FA的比例逐渐增大，GO-PCn-FA 上负载的药物量逐渐增大，但整体药物负载率逐渐下降。当达到DOX:GO-PCn-FA的重量比大约1.5时，负载量达到饱和的大约20％重量比，继续增大这一比例并不会使药物负载量显著提升。右侧图显示了DOX@GO-PCn-FA在不同pH值的缓冲溶液中的药物释放曲线。可见在酸性环境下，DOX更容易从DOX@GO-PCn-FA复合体系中释放出来，而且在初期的12小时中表现出更大的药物释放速率。
在兔VX2肝癌模型上进行TACE术治疗和评估
将VX2肝癌模型兔用3％戊巴比妥钠以40mg/kg的剂量静脉注射全麻后，以仰卧位固定四肢于手术台上，常规双侧腹股沟区备皮、消毒、铺巾，在腹股沟区沿股动脉走形纵行切开皮肤，暴露股动脉鞘，小心剪开股动脉鞘，分离出一段长约3-4cm的股动脉，近端用丝线穿过并提起，保持适当张力以暂时阻断血流。用眼科剪在股动脉前壁剪一小“V”形切口，插入4F导管鞘进入股动脉并向近端推进，结扎近端丝线以固定导管鞘。
将DOX@GO-PCn-FA分散于蒸馏水中(5.0mg/mL)，在冰水浴中以超声震荡分散，经导管鞘引入2.7F微导管，选择性插管至腹腔干和肝左、右动脉，DSA下造影，观察血管形态以及肝脏肿瘤血供。证实肿瘤染色后在DSA透视下经肿瘤供血动脉缓慢注入 GO-PCn-FA分散液，栓塞肿瘤直至肿瘤染色基本消失(根据肿瘤大小，量约0.2-0.3mL)。术毕拔管，以可吸收缝线结扎股动脉止血，包扎。TACE术后3天内后行动态增强CT 扫描评估病灶情况。
附图2是TACE前后兔子肝肿瘤部位的血管造影图像。可以看出术后三天，肿瘤部位的主血管均被栓死，末端的毛细血管观察不到血管造影，证明其并无血流通过。
如图3是TACE后的病理检查，以及GO-PCn-FA的分布(白色箭头)。(A)肿瘤微血管内栓塞；(B)肿瘤内血管栓塞；(C)肿瘤实质内栓塞；(D)正常肝组织(右边部分)与肿瘤组织(左边部分)内的GO-PCn-FA分布对比；值得注意的是，肿瘤组织内的GO-PCn-FA沉积显著高于周围正常肝脏组织，验证了氧化石墨烯上接枝的叶酸带来的靶向效应。

Claims (6)

1.一种叶酸-磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述叶酸-磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯结构式如下所示：
Figure FDA0002284530450000011
其中，参与聚合的有两个单体：一个含磷酰胆碱结构的丙烯酸酯和一个含氨基结构的丙烯酸酯，m:n值的比例在1-10范围内。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述含磷酰胆碱结构的丙烯酸酯为：丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、丙烯酰氧基丙基磷酰胆碱、丙烯酰氧基丁基磷酰胆碱、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、2-甲基丙烯酰氧基丙基磷酰胆碱、2-甲基丙烯酰氧基丁基磷酰胆碱中的一种或多种的混合物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述含氨基结构的丙烯酸酯为：丙烯酸氨基乙酯、丙烯酸氨基丙酯、丙烯酸氨基丁酯、甲基丙烯酸氨基乙酯、甲基丙烯酸氨基丙酯、甲基丙烯酸氨基丁酯中的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的叶酸-磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯的制备方法包括以下步骤：
采用Hummers方法合成氧化石墨烯，在水溶液中，利用含磷酰胆碱结构的丙烯酸酯和含氨基结构的丙烯酸酯，通过原子转移自由基聚合的方法合成得到含有磷酰胆碱结构的齐聚物修饰的氧化石墨烯，在此基础上，利用齐聚物链上的氨基，通过EDC/NHS化学，在齐聚物链上连接叶酸分子，得到叶酸和含有磷酰胆碱结构的齐聚物修饰的氧化石墨烯。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，利用石墨烯大比表面积的特点，在所述叶酸-磷酰胆碱齐聚物修饰的氧化石墨烯表面负载抗肿瘤化疗药物，用于栓塞肿瘤血管和释放抗肿瘤药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤化疗药物为盐酸阿霉素或伊立替康。
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