CN106998779A - 包有肠溶衣的功能性食物成分以及制备包有肠溶衣的功能性食物成分的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于递送至胃肠道的功能性食物成分。本发明还提供了包括所述功能性食物成分的食物产品、营养剂和药物，以及用于制备所述功能性食物成分的方法。所述功能性食物成分可对葡萄糖代谢和体重管理产生积极影响。一般来讲，所述成分包括以物理方式被截留在发酵前体中的代谢物，所述发酵前体然后包封在肠溶包衣中以在人类受试者的大肠中释放。在一种方法中，所述成分包括多糖基质、以物理方式被截留在所述多糖基质中的短链脂肪酸，以及包封短链脂肪酸和多糖基质的组合的肠溶包衣。

Description

包有肠溶衣的功能性食物成分以及制备包有肠溶衣的功能性 食物成分的方法
技术领域
本公开涉及包有肠溶衣的功能性食物成分，尤其是包括被截留(entrapped)在发酵前体基质中的代谢物的组合物，该发酵前体基质包有肠溶衣，用于食用后在大肠中进行靶向释放。
背景技术
近年来，消费者越来越关注有益肠道健康的产品。当前趋势预示着，随着消费者越来越了解肠道微生物群所提供的健康益处，消费者将愈发关注益生菌和/或益生元产品。这些产品可包括益生元和益生菌中的一者或两者。一般来讲，益生菌包括活细菌，益生元包括刺激肠道微生物群生长的非消化性成分，诸如膳食纤维。益生菌通常存在于发酵食品、可饮用和可匙取酸奶和饮料产品，以及其他食品如德国泡菜和某些软奶酪中，而益生元可存在于植物源性食品，诸如全谷粒、香蕉、洋蓟、蒜和豆类中。益生菌同样易于以膳食补充剂的形式获得。益生菌和益生元产品具有多种形式，包括消费者使用型和临床应用型两者，诸如口服制剂、肠道制剂以及直肠制剂。
据报道，益生菌和/或益生元产品提供了多种健康益处，包括改善消化、提高营养物质吸收以及避免被有害微生物感染的能力。肠道健康是一个流行的科学研究领域。人们已经研究了益生菌和益生元用于治疗其他疾病的功用，包括肠道易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病以及食物过敏。
近年来人们对肠道微生物群在代谢和免疫力，以及肥胖症、炎症、心血管疾病和糖尿病方面的潜在影响的研究也不断增加。研究领域之一是，由肠道微生物群生成短链脂肪酸(SCFA)作为分解膳食纤维的副产物以阻止二型糖尿病的发作。据信，由肠上皮细胞上的受体识别SCFA可启动系统性生物化学信号，以正向调节葡萄糖代谢并使得宿主代谢能量被消耗掉而非作为脂肪储存起来。同样认为在低pH条件下，当SFCA处于非解离形式时，充当选定真菌和细菌的抗微生物剂，以利于有益微生物的方式有利地调节肠道微生物群。
具体地讲，已经报道过SFCA会刺激高血糖素样肽1(GLP-1)从原代菌落培养物的分泌。G.Tolhurst et al.，“Short-Chain Fatty Acids Stimulate Glucagon-LikePetptide-1Secretion via the G-Protein-Coupled Receptor FFAR2，”Diabetes,61:364-371(2012)(G.Tolhurst等人，“短链脂肪酸经由G蛋白偶联受体FFAR2刺激高血糖素样肽1分泌”，《糖尿病》，2012年，第61卷，第364-371页)。已经报道过GLP-1类似物与提高对血液葡萄糖的控制相关联。
通常认为膳食纤维含量较低的现有西式饮食不能够提供必要的前体以支持有益肠道微生物及其对于SCFA的产出。另外，SCFA自身具有许多消费者不能接受的独特味道和风味属性。
有人已研究了将SCFA递送到肠道的方法。举例来说，美国专利申请公布No.2006/0280776描述了具有降低体重的效果并预防和/或改善肥胖症和粥样硬化或代谢紊乱的减肥食物。该减肥食物包括ω-3多不饱和脂肪酸或ω-6多不饱和脂肪酸，以及L-精氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸前体和L-鸟氨酸前体中的至少一者。在另一种方法中，减肥食物可包括二酰基甘油、中链或短链脂肪酸、植物甾醇，以及L-精氨酸、L-鸟氨酸、L-精氨酸前体和L-鸟氨酸前体中的至少一者。该减肥食物还可包括可溶性纤维，诸如果胶、瓜尔胶和刺槐豆胶。
美国专利No.6,994,869描述了鼻饲制剂，其包括氨基酸源、碳水化合物源、类脂源以及用于将脂肪酸递送至大肠的脂肪酸递送剂。脂肪酸递送剂中的脂肪酸通过可在结肠中水解以释放游离脂肪酸的键共价结合到载体上。所述键被描述为酰胺或酯键。所述载体被描述为包括天然膳食纤维或非消化性低聚糖，诸如菊粉、甲壳质、β-葡聚糖、粘质物、琼脂、角叉菜胶以及树胶，包括瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、黄蓍胶、刺槐豆胶和洋车前子。
这些现有产品和方法的效果至少部分地受到抵达大肠的脂肪酸能力的限制。据信，现有产品诸如在美国专利No.6,994,869中所描述的那些产品的共价键在经过胃时将开始水解，从而释放脂肪酸，这些脂肪酸在水解时将很大程度地被身体吸收。为提高效果，现认为这些共价键需要在另外运输大约六小时之后完整无缺地抵达大肠，从而所期望地被大肠吸收。因此，在将SFCA递送到肠道的现有尝试中，由于SFCA会在胃和小肠中水解，故而通常得到较为有限的生物利用率和功效。
发明内容
在本文中公开了能有效地使代谢物递送到人类受试者的大肠中的包有肠溶衣的组合物。在一个方面，可将该包有肠溶衣的组合物视为功能性食物成分。在一些方法中，包有肠溶衣的组合物能有效地使代谢物和发酵前体递送到胃肠道中，以便对葡萄糖代谢和体重管理产生积极影响。一般来讲，包有肠溶衣的组合物包括以物理方式被截留在发酵前体中的代谢物，该发酵前体然后包封在肠溶包衣中以在人类受试者的大肠中释放。在一种方法中，该组合物包括多糖基质、以物理方式被截留在多糖基质中的短链脂肪酸，以及以及肠溶包衣，该肠溶包衣包封短链脂肪酸和多糖基质的组合。
在一种方法中，功能性食物成分包括发酵前体基质，该发酵前体基质包括被截留在发酵前体基质中的代谢物，以及肠溶包衣，该肠溶包衣包封带有所述被截留的代谢物的所述发酵前体基质。
在另一种方法中，包有肠溶衣的功能性食物成分包括约1％至约50％的代谢物，在另一方面约5％至约40％的代谢物，在又一方面约10％至约30％的代谢物；约5％至约90％的发酵前体，在另一方面约15％至约70％的发酵前体，在又一方面约25％至约60％的发酵前体；以及约1％至约70％的肠溶包衣，在另一方面约5％至约60％的肠溶包衣，在又一方面约10％至约50％的肠溶包衣，其中所有百分比均基于包有肠溶衣的功能性食物成分的总重量计。
在另一方面，提供了一种诸如通过激发选自由FFAR2和FFAR3组成的组的至少一种游离脂肪酸受体而调节人类受试者的葡萄糖代谢，从而抑制人类受试者的食欲的方法。该方法包括，将包括发酵前体基质的组合物施用给人类受试者，该发酵前体基质包括被截留在发酵前体基质中的代谢物；肠溶包衣，该肠溶包衣包封带有所述被截留的代谢物的所述发酵前体基质。
在一个方面，发酵前体基质包括至少一种选自由果胶、藻酸盐、木聚糖、瓜尔胶组成的组的多糖或其组合。在另一方面，所述代谢物选自丙酸或其盐、丁酸或其盐、乙酸或其盐、乳酸或其盐、琥珀酸或其盐组成的组、或其组合。在一种方法中，所述代谢物包括丙酸钠，并且发酵前体基质包括果胶，诸如低甲氧基果胶或高甲氧基果胶。在一个方面，低甲氧基果胶基质可用金属二价或三价阳离子交联。
含被截留的代谢物的发酵前体基质包有肠溶包衣。用于包封本文所述代谢物和发酵前体组合的肠溶包衣可被配制成，使得该肠溶包衣在口服之后不溶解，或至多微量地溶解在人类受试者的胃中。一般来讲，肠溶包衣可包括任何食品级肠聚合物或其组合，或者两种或更多种食品级肠聚合物。例如，合适的肠溶包衣材料包括紫胶、玉米醇溶蛋白、乙基纤维素或其组合。如下文所述，可以对肠溶包衣材料的相对量进行选择，以在摄食之后达到期望的降解速率。在一个具体方面，肠溶包衣包含包括乙基纤维素的内包衣层、包括玉米醇溶蛋白的中间包衣层以及由紫胶制成的外包衣层。
肠溶包衣可被配制成，随着包有肠溶衣的组合物经过胃部而释放最少的代谢物，并随着该组合物经过小肠而至少部分地降解。在一种方法中，肠溶包衣被配制成，使得在服用后该组合物中小于约25％，在另一方面小于约20％，在另一方面小于约15％，在另一方面小于约10％，并在又一方面小于约5％的代谢物在胃中释放。通常期望在肠溶包衣降解之后有很大一部分的代谢物在大肠中释放，以露出其中截留有代谢物的发酵前体基质。在一种方法中，肠溶包衣被配制成使得组合物中至少10％，在另一方面至少约20％，在另一方面至少约30％，在另一方面至少约40％，在另一方面至少约50％，以及在又一方面至少约60％的代谢物在大肠中释放。
可在食物产品、药物或营养性产品中提供含截留的代谢物的包有肠溶衣的发酵前体基质。在一个方面，食物产品为咀嚼型胶基糖、饼干、曲奇饼、粉末饮料、巧克力或糖食。
在另一方面，提供了一种制备包有肠溶衣的功能性食物成分的方法。该方法包括将水性液体加热至约50℃至约80℃的温度；将发酵前体添加至被加热的水性液体以形成第一混合物；将代谢物添加至第一混合物以形成第二混合物；干燥第二混合物以形成粉末；研磨被干燥的粉末以提供颗粒；以及用肠溶包衣包覆该颗粒。在一种方法中，发酵前体基质包括至少一种选自由果胶、藻酸盐、木聚糖、瓜尔胶组成的组的多糖或其组合。在另一种方法中，所述代谢物选自丙酸或其盐、丁酸或其盐、乙酸或其盐、乳酸或其盐、琥珀酸或其盐，或其组合。本方法还可包括，在干燥步骤之后添加包含金属二价或三价阳离子的粘结剂溶液。本方法还可包括，在将代谢物添加至第一混合物之前将第一混合物的pH调节到约6.0至约7.5。
包有肠溶衣的功能性食物成分可按期望尺寸的颗粒形式提供。例如，可以得到具有约50微米至约3毫米，在另一方面约100微米至约3毫米的中值粒径的颗粒。如果期望得到微粒，则可将干燥的粉末研磨至约50至约500微米，在另一方面约100至约500微米，并在另一方面约200至约500微米的中值粒径。
附图说明
图1提供了示例性包有肠溶衣的组合物从胃到大肠时的构造示意图。
图2包括制备组合物的示例性方法的流程图，该组合物包括以物理方式被截留在发酵前体基质中的代谢物。
图3包括制备包有肠溶衣的组合物的示例性方法的流程图，该包有肠溶衣的组合物包括以物理方式被截留在果胶基质中的短链脂肪酸。
图4包括人体肠道微生态系统的示例性改良型模拟装置的设置。
图5的散点图示出了在模拟型胃和小肠中，在体外消化评价期间使用SHIME设置测量的用对照样品(Ctrl)、低甲氧基(LM)果胶样品或高甲氧基(HM)果胶样品处理的丙酸盐的浓度。
图6A-图6F的散点图示出了在模拟型近端结肠和远端结肠中，在体外消化评价期间采用SHIME设置测量的两周中的乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的浓度，其中：图6A示出了在近端结肠中用对照样处理的所述物质浓度图；图6B示出了在远端结肠中用对照样处理的所述物质浓度图；图6C示出了在近端结肠中用低甲氧基果胶(“LM”)样品处理的所述物质浓度图；图6D示出了在远端结肠中用LM样品处理的所述物质浓度图；图6E示出了在近端结肠中用高甲氧基果胶(“HM”)样品处理的所述物质浓度图；图6F示出了在远端结肠中用HM样品处理的所述物质浓度图；
图7的柱状图示出了在模拟型近端结肠中，在体外消化评价期间采用SHIME设置测量的用对照样品、低甲氧基果胶样品和高甲氧基果胶样品处理后的丙酸盐浓度。
图8的柱状图示出了在模拟型远端结肠中，在体外消化评价期间采用SHIME设置测量的用对照样品、低甲氧基果胶样品(“低”)和高甲氧基果胶样品(“高”)处理后的丙酸盐浓度。
图9A-图9F的柱状图示出了在模拟型近端结肠和远端结肠中，在体外消化评价期间采用SHIME设置测量的两周中的丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐的浓度，其中：图9A示出了在近端结肠中用对照样处理的所述物质浓度图；图9B示出了在远端结肠中用对照样处理的所述物质浓度图；图9C示出了在近端结肠中用低甲氧基果胶(“LM”)样品处理的所述物质浓度图；图9D示出了在远端结肠中用LM样品处理的所述物质浓度图；图9E示出了在近端结肠中用高甲氧基果胶(“HM”)样品处理的所述物质浓度图；图9F示出了在远端结肠中用HM样品处理的所述物质浓度图；
图10A-图10C的柱状图示出了在模拟型近端结肠和远端结肠中、在体外消化评价期间采用SHIME设置测量的总乳酸浓度：图10A示出了对照样品的乳酸浓度；图10B示出了低甲氧基果胶(“LM”)样品的乳酸浓度；图10C示出了高甲氧基果胶(“HM”)样品的乳酸浓度；
图11A-图11C的柱状图示出了在模拟型近端结肠和远端结肠中，在体外消化评价期间采用SHIME设置测量的对照样品(图11A)的、用低甲氧基果胶样品处理后(图11B)的，以及用高甲氧基果胶样品处理后(图11C)的铵浓度。
图12的柱状图示出了在模拟型近端结肠中，在用对照样品处理之前和之后总细菌、拟杆菌细菌和厚壁菌门细菌的浓度。
图13的柱状图示出了在模拟型远端结肠中，在用对照样品处理之前和之后总细菌、拟杆菌细菌和厚壁菌门细菌的浓度。
图14的柱状图示出了在模拟型近端结肠中，在用低甲氧基果胶样品处理之前和之后总细菌、拟杆菌细菌和厚壁菌门细菌的浓度。
图15的柱状图示出了在模拟型远端结肠中，在用低甲氧基果胶样品处理之前和之后总细菌、拟杆菌细菌和厚壁菌门细菌的浓度。
图16的柱状图示出了在模拟型近端结肠中，在用高甲氧基果胶样品处理之前和之后总细菌、拟杆菌细菌和厚壁菌门细菌的浓度。
图17的柱状图示出了在模拟型远端结肠中，在用高甲氧基果胶样品处理之前和之后总细菌、拟杆菌细菌和厚壁菌门细菌的浓度。
图18A-图18C的柱状图示出了在模拟型近端结肠和远端结肠中，在用对照样品(图18A)、低甲氧基果胶样品(图18B)和高甲氧基果胶样品(图18C)处理之前和之后的乳酸杆菌浓度。
图19A-图19C的柱状图示出了在模拟型近端结肠和远端结肠中，在用对照样品(图19A)、低甲氧基果胶样品(图19B)和高甲氧基果胶样品(图19C)处理之前和之后的双岐杆菌浓度。
具体实施方式
本文提供了用于递送至胃肠道的功能性食物成分，这些功能性食物成分可对葡萄糖代谢和体重管理产生积极影响。一般来讲，这些成分包括以物理方式被截留在发酵前体中的代谢物，该发酵前体然后包封在肠溶包衣中以在人类受试者的大肠中释放。在一种方法中，该组合物包括多糖基质、以物理方式被截留在多糖基质中的短链脂肪酸，以及肠溶包衣，该肠溶包衣包封短链脂肪酸和多糖基质的组合。
在一种方法中，包有肠溶衣的功能性食物成分包括约1％至约50％的代谢物，在另一方面约5％至约40％的代谢物，在又一方面约10％至约30％的代谢物；约5％至约90％的发酵前体，在另一方面约15％至约70％的发酵前体，在又一方面约25％至约60％的发酵前体；以及约1％至约70％的肠溶包衣，在另一方面约5％至约60％的肠溶包衣，在又一方面约10％至约50％的肠溶包衣，其中所有百分比均基于包有肠溶衣的功能性食物成分的总重量计。
如本文所用，术语“胃肠道”包括胃、小肠和大肠(其包括近端结肠和远端结肠)。如本文所用，术语“肠”包括小肠和大肠(其包括近端结肠和远端结肠)。
如本文所用，术语“代谢物”包括短链脂肪酸及其衍生物和盐(例如，丙酸、丁酸、乙酸、丙酸钠、丙酸钙等)，以及乳酸和琥珀酸及其盐，以及肠道微生物的生物转化过程的任何其他产物或副产物。如本文所用，术语“短链脂肪酸”包括带有少于六个碳原子的脂族尾链的脂肪酸，包括但不限于乙酸、丙酸和丁酸及其组合，以及它们的盐，包括但不限于丙酸盐、丁酸盐和乙酸盐及其组合。
在本文所述的组合物中，一种或更多种代谢物可嵌入到发酵前体基质中。如本文所用，术语“发酵前体”包括由于自身是用于肠道微生物群的营养物质源而为肠中微生物发酵提供底物的组分。优选的发酵前体包括可形成能够以物理方式将代谢物截留在其中的结构基质的那些。在一个具体方面，代谢物可截留和分散在基质中，而不在代谢物和发酵前体之间形成共价键。
例如，多糖可用作发酵前体。一般来讲，多糖为聚合物型碳水化合物分子，该聚合物型碳水化合物分子包括通过糖苷键而键合在一起的长链单糖单元。多糖可具有直链或支链结构。示例性多糖包括贮藏多糖诸如淀粉和糖原，以及结构多糖诸如纤维素和甲壳质。在一种形式中，本文所述的组合物包括一种或更多种结构多糖，这些多糖包括但不限于果胶、藻酸盐、木聚糖和瓜尔胶。至少在一些方法中，应当理解，只要基质成分能够截留代谢物并在大肠中释放代谢物，就可以使用除发酵前体之外的多种基质成分。在优选的方法中，使用可由肠道微生物群发酵的一种或更多种多糖来提供用于掺入短链脂肪酸的结构基质，这是因为肠道细菌消耗(即发酵)基质成分能够以期望方式可控地释放代谢物(例如短链脂肪酸)。
在一种方法中，当发酵前体为多糖时，多糖在大肠中由肠道微生物群发酵可导致短链脂肪酸的产生。同样，如本文所述的包括嵌入多糖中的短链脂肪酸的组合物，在口服之后被递送至人类受试者的肠中时，可既直接又间接地经由多糖在大肠中的发酵，来有利地提供短链脂肪酸源。此外，短链脂肪酸在被递送至人类受试者的大肠中时，可充当某些微生物敏感菌株的抗微生物剂，并因此可有利地调节肠道微生物群的组成。
果胶是包含在许多陆生植物初生细胞壁中的结构杂多糖。在本文所述的组合物中，可以使用高甲氧基果胶和/或低甲氧基果胶。如本文所用，术语“低甲氧基果胶”是指这样的果胶：存在于该果胶中的所有半乳糖醛酸中相对较少部分(即小于50％)的羧基被酯化为甲基酯。如本文所用，术语“高甲氧基果胶”是指这样的果胶：存在于该果胶中的所有半乳糖醛酸中相对较大部分(即大于50％)的羧基被酯化为甲基酯。
在一种方法中，提供了一种递送至人类受试者的肠中的组合物。在一个方面，该组合物可包括发酵前体、被截留在发酵前体中的代谢物，以及肠溶包衣，该肠溶包衣包封发酵前体和代谢物的组合。在一个具体方面，该组合物可包括多糖、被截留在多糖中的短链脂肪酸或短链脂肪酸的盐，以及肠溶包衣，该肠溶包衣包封多糖和短链脂肪酸的组合。
本文所述的组合物可按药物、营养剂或膳食补充剂的形式口服，诸如以小球、片剂、粉末、胶囊、液态混合物或溶液的形式口服，或可添加至食物产品中，诸如添加至饼干、点心、咸饼干、巧克力、糖食、曲奇饼、咀嚼型胶基糖、粉末饮料混合物、干调料共混物或其他食物或饮料产品中。在一些方法中，包含本文所提供的组合物的这些食物产品可被视为功能性食物。一般来讲，如本文所用，术语“功能性食物”是指除基本营养益处之外对健康产生潜在有益效果的食物或饮料产品，诸如对疾病产生有益效果或促进改善健康状况或身体机能。将代谢物被截留在如本文所述的发酵前体中这一做法，也可有利地遮盖代谢物(尤其短链脂肪酸)固有的负面感官特征，并可允许将组合物掺入多种食物产品中，而不会不利地影响产品的风味或感官特性。
如上所述，发酵前体基质本身作为大肠微生物群的营养物质源时，可为发酵提供底物。在一种方法中，包含被截留在发酵前体基质中的代谢物的组合物被配制成，使得代谢物不从发酵前体基质释放到小肠中或使得至少最少量地释放到小肠中，以致很大一部分代谢物被递送到大肠中，尤其是递送到近端结肠和远端结肠中，如下文将更详细地描述。
当本文所述的组合物中所使用的短链脂肪酸在口服之后被递送到人类受试者的大肠中时，可有利地激活肠上皮细胞上的受体。据信，本文所述包有肠溶衣的组合物可用于抑制食欲，并因此可用于促进减轻体重。例如，短链脂肪酸可激活大肠中(尤其是结肠中)的游离脂肪酸受体，诸如FFAR2和FFAR3。结肠中FFAR2和/或FFAR3受体的激活可触发高血糖素样肽(GLP)-1和肽YY(PYY)中的至少一者从人类受试者的肠上皮细胞分泌。
已知GLP-1在抑制高血糖素从胰腺分泌时会引起葡萄糖依赖型刺激胰岛素从胰腺分泌，并已经证实它会刺激人类受试者的饱腹感。已知PYY会抑制胃运动功能并促进结肠中水和电解质的吸收，同时降低食欲。同样，如本文所述的那样将短链脂肪酸递送到大肠中可开启生物化学信号通道，该通道正向调节葡萄糖代谢，并使得宿主代谢能量被消耗掉而非作为脂肪储存起来。
用于包封本文所述代谢物和发酵前体组合的肠溶包衣可被配制成，使得该肠溶包衣在口服之后不溶解，或至多微量地溶解在人类受试者的胃中。一般来讲，肠溶包衣可包括任何食品级肠聚合物或其组合，或者两种或更多种食品级肠聚合物。例如，合适的肠溶包衣材料包括紫胶、玉米醇溶蛋白、乙基纤维素或其组合。如下文所述，可以对肠溶包衣材料的相对量进行选择，以在摄食之后达到期望的降解速率。
紫胶和玉米醇溶蛋白发生pH依赖型增溶，并预期随着包覆紫胶和玉米醇溶蛋白的组合物经过小肠，而开始至少部分地溶解并增溶。在一种方法中，紫胶可作为碱性(pH>7)水溶液，诸如固形物含量为约25重量％的水基溶液提供，或者其可由精制、漂白并脱蜡的紫胶粉末制备。乙基纤维素降解的不同之处在于其不是pH-依赖型的。相反，乙基纤维素不是水溶性的，并会通过溶蚀和扩散而在与时间相关的过程中分解。因此，可以对肠溶包衣材料的组合进行选择，以便随着产物经过胃和小肠而发生期望的降解。类似地，所用每种材料的量(例如，包衣的厚度)也可影响组合物的降解特性。
肠溶包衣可被配制成，随着包有肠溶衣的组合物经过胃部而释放最少的代谢物，并随着该组合物经过小肠而至少部分地降解。在一种方法中，肠溶包衣被配制成，使得在服用后该组合物中小于约25％，在另一方面小于约20％，在另一方面小于约15％，在另一方面小于约10％，并在又一方面小于约5％的代谢物在胃中释放。通常期望在肠溶包衣降解之后有很大一部分的代谢物在大肠中释放，以露出其中截留有代谢物的发酵前体基质。在一种方法中，肠溶包衣被配制成使得组合物中至少10％，在另一方面至少约20％，在另一方面至少约30％，在另一方面至少约40％，在另一方面至少约50％，以及在又一方面至少约60％的代谢物在大肠中释放。可按下文实例1中所述那样，对胃、小肠和/或大肠中释放的代谢物的量进行估计。
在一个具体方面，肠溶包衣包括由乙基纤维素形成的内包衣或内层、由玉米醇溶蛋白形成的中间包衣或中间层，以及由紫胶制成的外包衣或外层。例如，内包衣或内层可包括约1％至约50％的乙基纤维素，在另一方面约1％至约20％的乙基纤维素，并且在另一方面约12％至约17％的乙基纤维素。中间包衣或中间层可包括约1％至约50％的玉米醇溶蛋白，在另一方面约1％至约20％的玉米醇溶蛋白，在另一方面约5％至约15％的玉米醇溶蛋白，并在又一方面约8％至约12％的玉米醇溶蛋白。外包衣或外层可包括约1％至约50％的紫胶，在另一方面约1％至约15％的紫胶，并在另一方面约10％至约15％的紫胶。针对乙基纤维素、紫胶和玉米醇溶蛋白所列的百分比均基于组合物的总重量计(即，所有肠溶包衣材料加上代谢物和发酵前体)。
应当理解，至少在一些方法中，用于这些层尤其是紫胶层和玉米醇溶蛋白层的材料是可互换的。还应当理解，乙基纤维素、玉米醇溶蛋白和紫胶的百分比仅以举例的方式示出，并且只要肠溶包衣对于将被截留在发酵前体基质中的代谢物基本上完整地递送到大肠中这一过程是有效的，肠溶包衣就可按本文所提供的示例性范围之外的量包括乙基纤维素、玉米醇溶蛋白和紫胶中的任一者。
图1包括根据本文所述的至少一些实施例的示例性包有肠溶衣的组合物从胃到大肠时的构造示意图。如图中所示，包有肠溶衣的组合物100包括肠溶包衣102、发酵前体基质104和代谢物106。肠溶包衣102可包括一种或多种肠溶包衣材料和/或肠溶包衣材料层。代谢物106被截留在发酵前体基质104中。虽然未在图1中示出，但当肠溶包衣在大肠中完成降解之前，肠溶包衣在小肠和大肠中可以是至少部分完整的。
在一种方法中，发酵前体基质104为基于果胶诸如低甲氧基果胶或高甲氧基果胶的多糖基质，代谢物106包括丙酸钠，并且肠溶包衣102包括乙基纤维素层、玉米醇溶蛋白层和紫胶层的组合。这是包有肠溶衣的组合物的示例性组成，但是如果需要的话，可以使用其他发酵前体基质成分、代谢物和肠溶包衣材料。
在一个方面，该组合物可以颗粒形式，并在另一方面以微粒的形式提供。如本文所用，“颗粒”可具有约50微米至约3毫米，在另一方面约100微米至约3毫米的中值粒径，并且术语“颗粒”明确地包括微粒。术语“微粒”是指更窄粒度范围的颗粒。在一个方面，术语“微粒”是指具有约50至约500微米，在另一方面约100至约500微米，并在另一方面约200至约500微米的中值粒径的颗粒。目前认为，除了或许为满足所用某些机械设备的要求(诸如流化床工艺)之外，颗粒的尺寸并非特别受限，并在至少一些方法中，更小的颗粒可能是有利的，以便在将颗粒添加至食物或饮料产品中时避免增加不期望的质构。
同样，在多糖基质中嵌入短链脂肪酸会有利地保护短链脂肪酸在小肠中不暴露于水解作用和/或溶解作用，并使得短链游离脂肪酸基本上被完整地有效递送到大肠中，在大肠中短链脂肪酸可激活触发激素分泌的受体，通过抗微生物效应影响微生物群落，并为肠上皮细胞提供营养物质，如上文所述。
经由一种示例性方式并且如图2中所示，提供了一种用于制备包有肠溶衣的组合物的方法200，该组合物包括被截留在发酵前体基质中的代谢物。一般来讲，步骤201包括将发酵前体溶解在水性液体中以形成第一混合物。在一种方法中，发酵前体在室温下分散于水中时是可溶的。如果需要的话，在添加发酵前体之后，可预加热或加热水性液体以利于发酵前体的溶解。
在步骤202中，可按需要根据所用的发酵前体，任选地调节第一混合物的pH。例如，对于低甲氧基果胶或高甲氧基果胶，可将第一混合物的pH调节到pH约6至约7.5。调节果胶的pH可有利于将较大量的丙酸盐或其他代谢物捕获在果胶基质中。果胶溶液通常为高度酸性的(例如，pH可在3和4之间)。如果将某些代谢物如丙酸钠添加至酸性果胶溶液中，则很大一部分盐将转化为挥发性更大的丙酸。在添加代谢物之前，通过将果胶溶液的pH调至约6.0至约7.5，盐便保持为更稳定的形式，并可导致更大量的代谢物被截留在果胶基质中。在本领域中可根据需要轻松确定对其他多糖发酵前体所进行的合适pH调节。
在步骤203中，将代谢物添加至第一混合物中以形成第二混合物。在一种形式中，代谢物可为乳酸、琥珀酸、短链脂肪酸，诸如丙酸、丁酸、乙酸或它们的盐。在另一种形式中，短链脂肪酸可为所述短链脂肪酸的基于单价阳离子的盐。例如，该单价阳离子可为钠、钾、铵(诸如氢氧化铵中的)等。一般来讲，当发酵前体为果胶或另一交联聚合物时，基于二价阳离子的盐比基于单价阳离子的盐更不可取。基于二价阳离子的盐(诸如钙盐)可导致果胶交联形成浓稠凝胶，这可导致被截留在发酵前体基质中的代谢物量更少，并且不利地影响进行某些工艺步骤(诸如雾化)的简易性。但是，当对工艺条件进行控制以致所需量的代谢物可被截留在发酵前体基质中时，在这种情况下可使用基于二价阳离子的盐。
至少在一些方法中，使用代谢物盐可能比使用代谢物酸更有利，因为这些酸可比其相应盐更难以所需量被截留在多糖基质中。不希望受理论的限制，酸形式的代谢物可比代谢物盐具有更大的挥发性，并且相比于可截留在发酵前体基质中的代谢物盐的量，大量的代谢物酸会损失(也就是说，更少的代谢物酸可被截留在发酵前体基质中)。
在步骤204中，通过例如喷雾干燥、冷冻干燥等将第二混合物干燥以形成粉末。举例来说，第二混合物可使用B290型号Buchii微型喷雾干燥器，在约160℃至约180℃的入口温度和约80℃至约90℃的出口温度下经喷雾干燥。值得注意的是，冷冻干燥可形成具有多孔结构的发酵前体基质，但这种多孔结构可产生较为薄弱的点，从而在组合物经过小肠时带来比预期更快的降解作用。应当理解，当使用冷冻干燥时，在制定期望的释放特性时需考虑组合物的多孔性，或者可对干燥冷冻条件进行调节，以使发酵前体基质的多孔性减到最小。
在可选步骤205中，可将粘结剂溶液喷涂到粉末上。例如，粘结剂溶液可为交联溶液。在一个方面，粘结剂溶液可包括约1％至约20％的麦芽糖糊精(例如，右旋糖当量(DE)为10的麦芽糖糊精)，在另一方面可包括约5％至约15％的麦芽糖糊精以及约0.2％至约3％的氯化钙，但应当理解，还可使用其他合适的粘结剂溶液，该溶液包括一种或更多种麦芽糖糊精、淀粉、碳水化合物，或含二价或三价金属离子的蛋白质。至少在一些方法中，粘结剂溶液可有助于发酵前体基质聚集，尤其是当发酵前体包括果胶时。例如，精细颗粒聚集成较大颗粒簇可有利于下游工艺，诸如包覆工艺。
在一些方法中，随着粘结剂溶液包覆到粉末上，该粉末可使用例如Hobart搅拌器翻滚，并使用LCI挤出机挤出。在翻滚和挤出之后，可使用例如真空干燥器执行进一步的干燥步骤206。
然后在步骤207中可研磨得自步骤204或206的干燥粉末，以得到期望尺寸的颗粒。例如，可以得到具有约50微米至约3毫米，在另一方面约100微米至约3毫米的中值粒径的颗粒。如果期望得到微粒，则可将干燥的粉末研磨至约50至约500微米，在另一方面约100至约500微米，并在另一方面约200至约500微米的中值粒径。如上文所述，通常不特别限制颗粒的尺寸，但可根据组合物的工艺条件或预期用途来选择其尺寸。例如，非常精细的粉末(例如，小于约50微米)可能难以使用流化床工艺进行包覆。另外，较大颗粒可造成掺入有这些颗粒的食物或饮料产品的质构不佳。可以使用多种标准方法，包括使用筛来测定颗粒尺寸。
然后在步骤208用一层或更多层肠溶包衣材料涂层包覆研磨的颗粒。例如，可以使用具备底部喷雾Wurster工艺的台式Mini Glatt流化床涂布机。在一种方法中，在包覆期间产品温度可为约30℃至约45℃，喷涂速率可为约1g/min至约2g/min。其他喷涂参数
通过以下实例进一步说明如本文所述包括被截留在发酵前体基质中的代谢物的包有肠溶衣的组合物的优点和实施例；然而，这些实例中列举的具体条件、处理方案、材料和材料量，以及其他条件和细节，不应被解释成过度限制本文所述的组合物和方法。除非另有说明，否则本申请中的所有百分比均按重量计。
实例
下面的实例示出了制备包有肠溶衣的组合物的示例性方法，该组合物包括嵌入在由果胶提供的多糖基质中的短链脂肪酸，诸如丙酸盐。这些实例示出了将代谢物以及发酵前体递送至近端结肠和远端结肠的功效。
实例1-使用低甲氧基果胶截留丙酸盐以递送至目标大肠
用于制备包有肠溶衣的微粒的工艺300总体上示于图3中，并在下文中更详细地描述。
截留：制备一批1500g(1.5kg)低甲氧基果胶(5％果胶水溶液，购自乔治亚州亚特兰大的斯比凯可公司(CPKelco,Atlanta,Georgia))。具体地讲，在步骤301中，称取1425克水并将其加热至约70℃至约80℃。随后在步骤302中，将75克低甲氧基果胶添加至水中，使其分散并溶于水中，同时使温度保持在约50℃和约60℃之间。然后在步骤303中，用5％NaOH调节pH至约6.5，接着在步骤304中添加75克丙酸钠，待其溶解，同时使溶液温度保持在约50℃和约60℃之间。在步骤305中，该溶液使用B290型号Buchii微型喷雾干燥器在约160℃至约180℃的入口温度和约80℃至约90℃的出口温度下经喷雾干燥。这样得到喷雾干燥的粉末，其中丙酸盐以物理方式被截留在低甲氧基果胶基质中。
挤出：在步骤306中，以速度设定1使一批150克经喷雾干燥的粉末在Hobart转筒机中翻滚，并在Hobart碗形搅拌器中进行桨式搅拌，在任选步骤307中，将约100g含钙交联剂的粘结剂溶液喷涂在经喷雾干燥的粉末上，以使果胶基质交联。所用的粘结剂溶液为10％麦芽糖糊精水溶液，其右旋糖当量(DE)为10并含有1％的氯化钙。在步骤308中，以90rpm将所得材料送入LCI挤出机中，并通过1mm-2mm的模具。在步骤309中，收集挤出物并在约50℃至约60℃真空炉中干燥约48小时。当干燥至含水量小于约5％时，在瓦林混碎机中研磨干燥的挤出物(步骤310)，然后过筛(步骤311)以收集平均颗粒尺寸为约200至约500微米的颗粒，以便进一步处理。
肠溶包衣：在步骤312中，将三层涂层涂敷到颗粒上-(1)15％乙基纤维素溶液(内包衣)、10％玉米醇溶蛋白溶液(中间包衣)以及(3)10％紫胶溶液(外包衣)。
下面的配方用于制备含乙基纤维素的肠溶包衣层：乙醇(200标准酒精度；247.5g)；去离子水(27.5g)；乙基纤维素4std(12.5g)；乙基纤维素10std(12.5g)。(4std和10std表示购自密歇根州米德兰的陶氏化学公司(Dow Chemical Company,Midland,MI)的乙基纤维素的型号，具体地讲是乙氧基类型)。混合乙醇和去离子水，然后添加乙基纤维素并加以搅拌，形成溶液。然后根据下文更详细地描述的包覆过程，使用211克这种溶液来包覆约90g经喷雾干燥的粉末。
下面的配方用于制备含玉米醇溶蛋白的肠溶包衣层：乙醇(200标准酒精度；126g)、去离子水(54g)和玉米醇溶蛋白(20g)。具体地讲，首先混合乙醇和去离子水。将玉米醇溶蛋白添加至乙醇和去离子水的混合物中，并加以搅拌，使玉米醇溶蛋白溶解形成溶液。然后使用145克这种溶液来包覆约130g经喷雾干燥的粉末。
下面的配方用于制备含紫胶的肠溶包衣层：购自加拿大Temuss产品公司(TemussProducts Ltd.,Canada)的25％紫胶水溶液(75克)和去离子水(75克)。具体地讲，用去离子水将25％紫胶水溶液稀释至12.5％，然后使用115克这种溶液来包覆115克经喷雾干燥的粉末。
在台式Mini Glatt流化床涂布机中，采用底部喷雾Wurster工艺执行包覆步骤。产品温度为约30℃至约45℃，喷涂速率为约1g/min至约2g/min。包覆乙基纤维素期间的包覆参数与玉米醇溶蛋白和紫胶包覆步骤中的参数近似。
使用高效液相色谱(HPLC)分析组合物的丙酸含量％，该组合物包括嵌入果胶中并包封在乙基纤维素/玉米醇溶蛋白/紫胶包衣中的丙酸盐。
在注射入HPLC仪器之前，样品的制备包括用pH调至7.5(用5％NaOH或KOH溶液)的水使样品形成水合物，并施加高剪切力以利于包衣的降解和果胶基质的分解。该处理持续了一段足以从果胶基质释放丙酸盐的时间。
对于HPLC分析，使用300mm长、直径为7.8mm的含聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂的Bio Rad有机酸色谱柱(HPX-87H(酸形式))。流动相为3mM硝酸。在65℃下流速为0.6ml/min。使用折射率检测器。
已知按包有肠溶衣的组合物的重量计，低甲氧基果胶样品包括24.57％的丙酸。
溶解测试：进行溶解测试以评估包有肠溶衣的微粒在胃和肠道pH下温育时的释放特性。
样品1：将1克包有肠溶衣的微粒分散在50克去离子水中，并通过添加浓盐酸将pH调至3.0。然后在37℃水浴中温育样品45分钟，同时不断振荡以模拟组合物经过人胃部的过程。在温育期结束时，用0.45微米过滤器过滤样品并用HPLC分析丙酸含量。
样品2：根据样品1的工序处理此样品，但在pH 3.0下温育之后，通过添加碳酸氢钠溶液将样品2的pH中和至约pH 7.0。在37℃、pH 7.0下，将样品2在振荡器中温育6小时，以模拟组合物经过小肠的过程。然后过滤样品并用HPLC分析丙酸含量。
样品3：首先根据样品1的工序，然后根据样品2的工序处理此样品，接着在pH 7.0下另外温育24小时，以模拟组合物经过大肠的过程。然后过滤样品并用HPLC分析丙酸含量。所得结果如下：
表1：
如上表中所示，在模拟型胃中观察到的丙酸盐释放情况可忽略不计，在模拟型小肠中观察到释放了一定量的丙酸盐，并在模拟型大肠中观察到释放了相当大量的丙酸盐。表1中的百分比表示按包有肠溶衣的微粒的总重量计的丙酸百分比。
实例2-使用高甲氧基果胶截留丙酸盐以递送至目标大肠
用于制备包有肠溶衣的微粒的工艺总体上示于图3中，并在下文中更详细地描述。
截留：制备一批2kg高甲氧基果胶(7％果胶溶液)。将水(1860克)加热至约70℃至约80℃的温度，将购自美国明尼苏达州明尼阿波利斯的嘉吉公司(Cargill,Inc.,Minneapolis,MN)的高甲氧基果胶(140克)分散在水中，待其溶解，同时将温度保持为约50℃至约60℃。用5％NaOH溶液将pH调节到6.5，然后添加140克丙酸钠，待其溶解，同时将溶液温度保持为约50℃至约60℃。所得溶液使用B290型号Buchii微型喷雾干燥器在约160℃至约180℃的入口温度和约80℃至约90℃的出口温度下经喷雾干燥。这样生成经喷雾干燥的粉末，其中丙酸盐嵌入高甲氧基果胶基质中。
挤出：如上文实例1中所述那样进行挤出步骤，不同的是右旋糖当量(DE)为10的10％麦芽糖糊精的粘结剂溶液不包含用于使果胶交联的氯化钙。
肠溶包衣：如上文实例1中所述那样制备肠溶包衣。
如实例1中所述那样用HPLC分析实例2中经包覆样品的丙酸含量百分比。在注入HPLC仪器之前，样品的制备包括用pH调至7.5(例如，用5％NaOH或KOH溶液)的水使样品形成水合物，并施加高剪切力以利于包衣的降解和果胶基质的分解。这种处理持续了一段足以从高甲氧基果胶基质释放丙酸盐的时间。按包有肠溶衣的组合物的总重量计，经观测高甲氧基果胶样品包括约20.41％的丙酸。
溶解测试：如实例1中所述那样进行溶解测试。结果示于表2中：
表2
如上表2中所示，在模拟型胃中观察到的丙酸盐释放可忽略不计，在模拟型小肠中观察到释放了明显更多的丙酸盐。与模拟型小肠相比，在模拟型大肠中观察到释放了略少的丙酸盐，但与模拟型胃相比，在模拟型大肠中则观察到释放了明显更多的丙酸盐。
实例3-体外消化评价
包有肠溶衣的组合物中的短链脂肪酸在人胃肠道中的释放情况，以及该组合物对肠道微生物群产生的影响进行了研究。
通过使用人体肠道微生态系统模拟装置技术平台，对组合物经过胃肠道不同区域的过程进行了模拟。例如在K.Molly et al.，“Development of a 5-stepmultichamber reactor as a simulation of the human intestinal microbialecosystem，”Applied Microbiology and Biotechnology,39(2):254-258(1993)(K.Molly等人，“五步多室反应器作为人体肠道微生态系统模拟装置的发展”，《应用微生物学与生物技术》，1993年，第39卷，第2期，第254-258页)中更详细地论述了SHIME设置的例子，该文献全文以引用方式并入本文。将SHIME设置设计成能够提供体外系统来分析结肠中的微生物群落，包括存在何种微生物、存在多少量的微生物，以及它们生成何种副产物。这种方法相对较快，是一种远比在动物和人身上进行测试便宜得多的方法。
图4示出了示例性的改良型设置，其包括反应器设置以模拟人消化道的温度和pH。该设置用于评价丙酸盐、乙酸盐、丁酸盐、铵和乳酸盐的浓度；肠道pH变化；总细菌；以及双岐杆菌、乳酸杆菌、厚壁菌门和拟杆菌在三个不同位置处的量：(1)胃+小肠(“S”)；(2)近端结肠(“PC”)；和(3)远端结肠(“DC”)。这种评价是对实验台化学方法评估(进行这种评估来展示丙酸和果胶以受控方式被递送到结肠中)的补充。使用SHIME设置表明，根据现有理解，丙酸盐和果胶都被递送到PC和DC，并以积极的方式调节微生物菌落及其副产物。
如图4中可见，该示例性的改良型设置针对胃和小肠使用一个反应器“S”，针对近端结肠使用一个反应器“PC”，并针对远端结肠使用一个反应器“DC”。一式三份地设置模拟型消化道，并使其同时运行。使用这种SHIME设置得到图5-图19中所示的结果。体外消化评价设置如下。
所有反应器均保持在37℃下以模拟人体。“S”反应器模拟胃的温度、pH，并且包括胰酶/胆汁溶液。“PC”反应器模拟近端结肠的温度、人微生物群、pH、厌氧条件和转换率。“DC”反应器模拟远端结肠的温度、人微生物群、pH、厌氧条件和转换率。
每个“S”反应器连接至“PC”反应器，“PC”反应器继而连接至“DC”反应器，以表示人的消化过程(S1-PC1-DC1；S2-PC2-DC2；和S3-PC3-DC3)。通过用N2灌冲顶端空间使PC和DC反应器保持无氧状态，并连续搅拌。每一系列的反应器均经由管线连接到蠕动泵上。通过使用蠕动泵连接反应器，反应器的内容物自始至终的流动速率旨在模拟人的消化过程。同样调整反应器中的pH以匹配消化道各段的pH。“S”反应器中的初始pH为约2.0，最终pH为约7.5。“PC”反应器中的pH在约5.6和约5.9之间。“DC”反应器中的pH为约6.6至约6.9。通过添加合适量的酸或碱来控制“DC”和“PC”反应器中的pH。
开始阶段(3周)：用取自最近六个月内无抗生素使用史的30岁健康男子的便样为九个反应器接种。每个反应器运行三周，此起始阶段使得微生物群落在开始试验处理之前，在反应器中分化并稳定。
处理阶段(2周)：为了在三周起始阶段之后开始消化过程，将一定量标准SHIME进料(首先140mL)注入三个“S”反应器中，一日三次，以模拟早餐、午餐和晚餐。“S1”、“PC1”和“DC1”反应器(图4)充当对照样，以确定基线微生物菌落组成及其活性。在进食早餐期间，“S2”和“S3”反应器也分别接收根据实例1制备的低甲氧基果胶(“LM”)样品和根据实例2制备的高甲氧基果胶(“HM”)样品，以确定包有肠溶衣的微粒对微生物群落组成及其活性的影响。包有肠溶衣的微粒以每日2克的剂量只在进食早餐期间注入。午餐和晚餐时不施用包有肠溶衣的微粒。对照样“S”反应器在任何给料时均未接收包有肠溶衣的微粒。
在每个“S”反应器中，进料包括阿拉伯半乳聚糖(1.2g/L)、果胶(2g/L)、木聚糖(0.5g/L)、葡萄糖(0.4g/L)、酵母提取物(3g/L)、蛋白胨(1g/L)、粘蛋白(3g/L)、L-半胱氨酸-HCl(0.5g/L)以及淀粉(4g/L)水溶液。添加SHIME进料并使其在pH 2.0下的“S”反应器中保持1.5小时，然后添加60mL胰酶和胆汁盐溶液(6g/L牛胆汁(Difco,Bierbeek,Belgium)、1.9g/L胰液素(Sigma,Bornem,Belgium)以及12.5g/L NaHCO3)。这使得“S”反应器中的pH升至7.5，然后在开始将每个“S”反应器中的内容物抽吸到对应“PC”反应器中之前，将这些“S”反应器中的材料另外保持2.5小时。
通过添加相应“S”反应器的内容物，使每个“PC”反应器的体积恒定保持为500mL。在20个小时内(转换时间)完成这种从“S”反应器抽吸的过程，然后再将每个“PC”反应器的内容物抽吸到对应DC反应器中。通过在20小时的转换时间内添加相应“S”反应器的内容物，使PC反应器的体积恒定保持为500mL。在36小时的转换时间内使DC反应器的体积恒定保持为800mL。根据需要用泵抽吸出DC反应器的内容物以保持恒定体积。
收集每个结肠反应器中的液体样品(10mL)，并将其冷冻在-20℃下以便后续分析。用乙醚提取样品中的SCFA，然后经Di200气相色谱(GC；荷兰斯海尔托亨博斯的岛津公司(Shimadzu’s-Hertogenbosch,The Netherlands))分析。GC配备有毛细管游离脂肪酸填充柱(EC-1000 Econo-Cap色谱柱(比利时拉尔讷的奥特奇公司(Alltech,Laarne,Belgium)，25m×0.53mm；膜厚1.2微米)，火焰离子化检测器和Delsi Nermag 31积分仪(比利时维尔赖克的热分离产品公司(Thermo Separation Products,Wilrijk,Belgium))。用氮气作载气，流速为20ml/min。柱温设定为130℃，注射器和检测器的温度设定为195℃。同样使用1026Kjeltec自动蒸馏装置(荷兰阿默斯福特的FOSS Benelux公司(FOSS Benelux,Amersfoort,The Netherlands))分析每个结肠反应器中的冷冻液体样品的铵。添加碱(MgO)之后，样品中的铵以氨气形式释放。将样品中所释放的氨气蒸馏至硼酸溶液中。使用665Dosimat(比利时安特卫普的瑞士万通公司(Metrohm,Berchem,Belgium))和686Titroprocessor(瑞士万通公司(Metrohm))反滴定该溶液。
通过定量PCR测定反应器中的细菌浓度，这种定量PCR使用种特异性引物来扩增16S rRNA基因。
如在图5中可见，在模拟型胃中丙酸盐的释放量最少，并朝着模拟型小肠的末端逐渐增大。在模拟型小肠的末端处，高甲氧基果胶样品中释放的丙酸盐比低甲氧基果胶样品中释放的丙酸盐少。
如在图6A-图6F中可见，相比于对照样品，低甲氧基果胶和高甲氧基果胶样品都能提高丙酸盐的浓度，尤其在模拟近端结肠(PC)和模拟远端结肠(DC)中的远端结肠中。乳酸盐通常为瞬态代谢物，充当制备丙酸盐和丁酸盐的中间体(例如在代谢交互共生中，一些细菌可利用基材如果胶生成乳酸盐，而其他细菌可利用乳酸盐生成丁酸盐或其他短链脂肪酸)。
如在图7和图8中可见，对比模拟近端结肠和远端结肠中的丙酸盐浓度可以看出，与对照样相比，LM微粒和HM样品在两周时间段内释放出的丙酸盐浓度更高。
在图9A-图9F中，在模拟近端结肠和远端结肠中测定了两周内对照样、HM样品和LM样品中的乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐百分比。结果示出，用LM和HM样品处理导致模拟近端结肠和模拟远端结肠中的丙酸盐浓度均增大，这表明微粒的果胶正在被肠道细菌降解。一般来讲，乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐的存在表明，肠道微生物群落是健康的，并正在将乳酸盐转化成三种主要SCFA：乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。
图10A-图10C示出了在零时刻、1周、2周时模拟近端结肠和远端结肠中的总乳酸浓度。这表明两周之后远端结肠中逐渐出现了果胶和丙酸盐，用于调节微生物群落(例如，微生物数量增大)，以生成更多乳酸盐。乳酸盐是生成SCFA的中间体，同时也会造成更低的pH环境。结肠中pH较高与结肠癌风险增大相关，因此目前人们认为pH降低是有利的结果。
图11A-图11C示出了模拟近端结肠和远端结肠中的铵浓度，其中图11A示出了对照样的结果，图11B示出了LM样品的结果，而图11C示出了HM样品的结果。铵是蛋白质水解的标记，并可指示细菌在分解果胶和/或短链脂肪酸方面的活性。在对照样中，在2周实验期间观察到铵浓度增大的趋势，但在用LM和HM处理的情况下，在一周时观察到铵浓度减小，然后在两周时观察到铵浓度增大，从而使得总铵浓度类似于实验开始时的浓度。
图12-图17示出了在处理之前(0时刻)以及在用对照样品、低甲氧基果胶样品或高甲氧基果胶样品处理一周和两周之后近端结肠和远端结肠中总细菌(如根据由qPCR扩增和定量16s rRNA基因的拷贝数所测量)、拟杆菌细菌和厚壁菌门细菌的浓度。LM和HM处理导致模拟远端结肠中总细菌的浓度增大，而对照处理导致总细菌浓度减少。这些结果还表明，在处理期间模拟远端结肠中总细菌浓度增大主要与拟杆菌细菌浓度的增大相关联。LM和HM处理同样导致厚壁菌门细菌浓度稍微增大，而对于对照处理则观察到统计学意义上显著的减小。图18A-图18C示出了乳酸杆菌群落的总体动态趋势。图19A-图19C示出了对于对照样品而言，模拟近端结肠和远端结肠中双岐杆菌的浓度随时间推移稍微增大。但是，对于LM和HM样品，浓度的增加更显著。
以上描述并不旨在代表包有肠溶衣的组合物的仅有形式。类似地，虽然本文已经结合具体实施例描述了方法，但按照以上描述，许多替代、修改和变型形式对于本领域的技术人员将显而易见。

Claims (27)

1.一种功能性食物成分，包括：
发酵前体基质，所述发酵前体基质包括被截留在所述发酵前体基质中的代谢物；以及
肠溶包衣，所述肠溶包衣包封带有所述被截留的代谢物的所述发酵前体基质。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述发酵前体基质包括至少一种选自由果胶、藻酸盐、木聚糖、瓜尔胶组成的组的多糖或其组合。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述代谢物选自由丙酸或其盐、丁酸或其盐、乙酸或其盐、乳酸或其盐、琥珀酸或其盐组成的组，或其组合。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述代谢物包括丙酸钠，并且所述发酵前体基质包括高甲氧基果胶。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述高甲氧基果胶基质用金属二价或三价阳离子交联。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述代谢物包括丙酸钠，并且所述发酵前体基质包括果胶。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肠溶包衣包括一种或更多种选自由紫胶、玉米醇溶蛋白和乙基纤维素组成的组的肠溶包衣材料。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肠溶包衣包含包括乙基纤维素的内层、包括玉米醇溶蛋白的中间层以及包括紫胶的外层。
9.一种食物产品，所述食物产品包括有效量的权利要求1所述的功能性食物成分。
10.根据权利要求9所述的食物产品，其中所述食物产品为咀嚼型胶基糖、饼干、曲奇饼、粉末饮料、巧克力或糖食。
11.根据权利要求10所述的食物产品，其中所述发酵前体基质包括至少一种选自由果胶、藻酸盐、木聚糖、瓜尔胶组成的组的多糖或其组合，并且所述代谢物选自由丙酸或其盐、丁酸或其盐、乙酸或其盐、乳酸或其盐、琥珀酸或其盐组成的组，或其组合。
12.一种医药组合物或营养药组合物，所述医药组合物或营养药组合物包括有效量的权利要求1所述的功能性食物成分。
13.根据权利要求12所述的医药组合物或营养药组合物，其中所述发酵前体基质包括至少一种选自由果胶、藻酸盐、木聚糖、瓜尔胶组成的组的多糖或其组合，并且所述代谢物选自由丙酸或其盐、丁酸或其盐、乙酸或其盐、乳酸或其盐、琥珀酸或其盐组成的组，或其组合。
14.一种抑制人类受试者的食欲的方法，所述方法包括将包括下列各项的包有肠溶衣的组合物施用给所述人类受试者：
发酵前体基质，所述发酵前体基质包括被截留在所述发酵前体基质中的代谢物；以及
肠溶包衣，所述肠溶包衣包封带有所述被截留的代谢物的所述发酵前体基质。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述发酵前体基质包括至少一种选自由果胶、藻酸盐、木聚糖、瓜尔胶组成的组的多糖或其组合，并且所述代谢物选自由丙酸或其盐、丁酸或其盐、乙酸或其盐、乳酸或其盐、琥珀酸或其盐组成的组，或其组合。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述代谢物包括丙酸钠，并且所述发酵前体基质包括果胶。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述肠溶包衣包括一种或更多种选自由紫胶、玉米醇溶蛋白和乙基纤维素组成的组的肠溶包衣材料。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述肠溶包衣包含由乙基纤维素形成的内包衣层、由玉米醇溶蛋白形成的中间包衣层以及由紫胶制成的外包衣层。
19.一种制备功能性食物成分的方法，所述方法包括：
将水性液体加热至约50℃至约80℃的温度；
将发酵前体添加至被加热的水性液体以形成第一混合物；
将代谢物添加至所述第一混合物以形成第二混合物；
干燥所述第二混合物以形成粉末；
研磨被干燥的粉末以提供颗粒；以及
用肠溶包衣包覆所述颗粒。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述发酵前体基质包括至少一种选自由果胶、藻酸盐、木聚糖、瓜尔胶组成的组的多糖或其组合。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述代谢物选自由丙酸或其盐、丁酸或其盐、乙酸或其盐、乳酸或其盐、琥珀酸或其盐组成的组，或其组合。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述多糖包括低甲氧基果胶或高甲氧基果胶。
23.根据权利要求19所述的方法，还包括在所述干燥步骤之后添加包含金属二价或三价阳离子的粘结剂溶液。
24.根据权利要求19所述的方法，还包括在将所述代谢物添加至所述第一混合物之前将所述第一混合物的pH调节到约6.0至约7.5。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述包覆所述颗粒的步骤包括，用包含紫胶、玉米醇溶蛋白和乙基纤维素中至少一者的肠溶包衣包覆所述颗粒。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述包覆所述颗粒的步骤包括，用一肠溶包衣包覆所述颗粒，所述肠溶包衣包括：包括乙基纤维素的内层、包括玉米醇溶蛋白的中间层以及包括紫胶的外层。
27.根据权利要求19所述的方法，其中所述颗粒具有在约200微米至约500微米之间的平均颗粒尺寸。
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