CN106974897A - 一种靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,用具有细胞毒性的二氧化铈作为载药主体,以糖作为靶向基团,以糖功能化的柱[5]芳烃作为主体分子,以二氧化铈载药主体表面修饰的含二硫键的吡啶盐作为客体分子,通过主客体作用将糖功能化的柱[5]芳烃连接在吸附抗癌药物的二氧化铈表面,使得抗癌药物包封在载药主体上。由于表面连接含半乳糖基的柱芳烃,可显著提高体系的生物相容性;同时,半乳糖基可与癌细胞表面过量表达的特异性半乳糖结合蛋白相互作用,实现靶向选择性进入癌细胞,进而利用癌细胞内较高浓度的GSH促使体系中的二硫键快速断裂,从而释放抗癌药物并裸露具有细胞毒性的二氧化铈纳米粒子,实现氧化铈纳米粒子与药物协同抗癌。
Description
技术领域
本发明属于纳米生物医药材料领域,具体涉及一种靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,并将其应用于抗癌药物运输。
背景技术
在药物应用领域,目前很多活性药物分子在临床应用之前及在应用过程当中遇到了很多问题,例如药物的理化性质(水溶性差,渗透性差等)限制了其临床应用;药物分子选择性低,对正常组织的毒性很大。因此开发合适的药物载体就成为解决这一问题最经济、最有效的手段。在众多的新型药物载体中,多孔纳米材料所具有的多孔结构使其成为较为理想的药物载体。
在药物运载体系中,多孔纳米材料除了发挥药物载体的作用外,许多纳米材料本身便具有潜在的药理活性。而二氧化铈纳米粒子的细胞毒性(诱导氧化应激,引起脂质过氧化和细胞膜渗漏,DNA损伤等)使二氧化铈成为一种可具有协同治疗功能的生物纳米材料。在2013年,曲晓刚课题组在此方面的工作尤为突出,他设计了一种基于介孔硅的并含有氧化铈的pH响应的智能药物释放体系,在这一药物运载体系中,载药主体仍然使用常用的介孔硅纳米材料,环糊精包裹的二氧化铈纳米粒子作为药物的封盖,利用细胞不同环境的pH实现了抗癌药物对癌细胞的控制释放与协同治疗。然而,在抗癌药物控制释放的过程中,环糊精仍然包裹在二氧化铈纳米粒子上,由于环糊精独特的生物相容性,环糊精的包裹很大程度影响了二氧化铈对癌细胞的毒性,从而使二氧化铈和药物对癌细胞的协同作用受到了很大的限制。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷或不足,本发明的首要目在于提供一种在生理环境中分散性好、具有良好的生物相容性和协同抗癌能力的靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系;
为了实现上述任务,本发明采取如下的技术解决方案:
一种靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,其特征在于,采用具有细胞毒性的二氧化铈作为载药主体,以糖作为靶向基团,以糖功能化的柱[5]芳烃作为主体分子,以二氧化铈载药主体表面修饰的含二硫键的吡啶盐作为客体分子,通过主客体作用将糖功能化的柱[5]芳烃连接在吸附抗癌药物的二氧化铈表面,使得抗癌药物包封在载药主体上。
其中,所述的二氧化铈为多孔二氧化铈纳米棒,其粒径为60nm。
所述的糖为可以特异性识别癌细胞表面糖结合蛋白的半乳糖。
本发明的另一目的是提供上述靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的制备方法,按如下步骤进行:
1)在二氧化铈表面修饰上含二硫键的吡啶盐;
2)将含二硫键的吡啶盐的二氧化铈吸附药物;
3)将含糖功能化的柱[5]芳烃通过主客体作用连接在吸附抗癌药物的二氧化铈表面作为抗癌药物封盖,将抗癌药物包封,构建成为靶向刺激响应性多功能纳米载药体系。
本发明的第三个目的在于提供上述靶向刺激响应性多功能纳米载药体系的用途,即:应用于抗癌药物运输。
由于半乳糖的保护作用,该靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系对正常细胞显示较低毒性;当其靶向进入癌细胞,在癌细胞中,二硫键被高浓度谷胱甘肽(GSH)还原断裂,半乳糖的保护作用消失,二氧化铈自身的毒性出现,在药物的控制释放的同时,实现二氧化铈和药物协同抗癌作用。
实验结果表明,该靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,具有良好的生物相容性,可靶向进攻肝癌细胞,并且有效地协同抗癌药物提高抗癌药物杀伤力。为进一步发展具有协同作用的靶向刺激响应纳米载药体系提供了一个坚实的基础。
本发明提供的靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系及其用于抗癌药物的运输具有以下优势:
(1)解决了纳米材料的生物相容性和难于修饰等的问题,符合当今社会的发展要求,具有良好的应用和发展前景。
(2)同现有的载药体系相比,该靶向刺激响应性多功能纳米载药体系可主动识别癌细胞、具有氧化还原刺激响应性、实现抗癌药物的靶向运输,利用材料自身毒性还可以协同提高抗癌药物对癌细胞的杀伤力:在该材料表面修饰上具有靶向作用的半乳糖,不仅可以改善材料的生物相容性保护正常细胞而且可以实现对癌细胞的主动识别;在癌细胞中,高浓度的GSH可以高效的还原二硫键,当二硫键断裂后,柱芳烃从材料表面脱落,包封作用与糖保护作用消失,实现了抗癌药物的快速释放的同时,利用纳米二氧化铈自身毒性和药物的协同作用,可提高对癌细胞的杀伤力。
附图说明
图1是靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系制备示意图;
图2是靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系透射电镜图片;
图3是实施例5所得化合物7的核磁共振氢谱图;
图4是未修饰纳米材料二氧化铈的透射电镜图片;
图5是本发明所得靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的透射电镜图片;
图6是本发明所得靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的载药毒性试验;
图7是本发明所得靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的材料毒性试验;
图8是本发明所得靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的体外模拟释放曲线;
图9是本发明所得靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系验证靶向的流式细胞实验;
图10是实施例6的反应示意图;
图11是实施例7的反应示意图。
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,在以下的实施例中,本发明给出了靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的合成以及该体系的制备过程,应当理解,以下的实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
参见图1和图2,本实施例给出一种靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,选择采用具有细胞毒性的二氧化铈纳米棒作为载药主体,以糖作为靶向基团,以糖功能化的柱[5]芳烃作为主体分子,以二氧化铈纳米棒载药主体表面修饰的含二硫键的吡啶盐作为客体分子,通过主客体作用将糖功能化的柱[5]芳烃连接在吸附抗癌药物的二氧化铈纳米棒表面,使得抗癌药物包封在载药主体上。
上述的生物体内重要的糖为:半乳糖;
上述作为药物包封作用并且改善材料生物相容性的主体分子选择糖功能化柱[5]芳烃,使该载药体系在低浓度谷胱甘肽(GSH)的正常细胞中具备良好的生物相容性;
上述刺激响应基团选择二硫键,当被GSH还原之后,二硫键断裂,糖功能化的柱芳烃从多孔二氧化铈纳米棒上脱落,不仅载药主体上负载的药物从孔内释放,实现抗癌药物快速释放,而且糖保护作用消失,纳米二氧化铈表面裸露,利用材料自身毒性,实现和药物协同抗癌作用。
上述靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的制备方法,包括如
下步骤:
1)在二氧化铈纳米棒表面修饰上含二硫键的吡啶盐;
2)将含二硫键的吡啶盐的二氧化铈吸抗癌附药物;
3)将含糖功能化的柱[5]芳烃通过主客体作用连接在吸附药物的二氧化铈纳米棒表面作为抗癌药物封盖,将抗癌药物包封,构建成为靶向刺激响应性多功能纳米载药体系。
由于多孔二氧化铈纳米棒表面连接糖功能化的柱[5]芳烃,可显著提高体系的生物相容性;同时,利用半乳糖基可与癌细胞表面过量表达的特异性半乳糖结合蛋白相互作用,实现靶向选择性进入癌细胞,进而利用癌细胞内较高浓度的GSH促使体系中的二硫键快速断裂,从而释放抗癌药物并裸露具有细胞毒性的二氧化铈纳米粒子,可实现氧化铈纳米载体与抗癌药物协同抗癌的目的。
(一)糖靶向药物包封材料的合成
实施例1:
半乳糖衍生物1的合成:在氮气保护下,将2g(5.12mmol)全乙酰化半乳糖溶于15mL的二氯甲烷中;同时,加入12mL氢溴酸(氢溴酸的浓度 33%,溶解在乙酸中,得到HBr),室温下反应2h。TLC检测原料反应完全后,加入20mL冰水和20mL二氯甲烷后分液,水层用3*20mL二氯甲烷萃取,有机层用饱和碳酸氢钠100mL洗至中性。最后,有机层用50mL饱和氯化钠洗一次,清洗后用无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂得到半乳糖衍生物1。
由于半乳糖衍生物1很不稳定,直接进行下一步反应。将2g半乳糖衍生物1,1.6g(1eq.)四丁基硫酸氢氨(BuNHSO4),1.54g(5eq.)叠氮化钠(NaN3)溶于二氯甲烷中,再加入饱和碳酸氢钠20mL,室温下反应16h。 TCL检测原料反应完毕后,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥后,减压除去有机溶剂得到白色固体产物2(1.5g)。
实施例2:
化合物4的合成:将11g对苯二酚3(100mmol),碳酸钾(K2CO3)27.6g (200mmol),溴丙炔47.5g(200mmol)溶于180mL乙腈中,在氮气保护中加热回流24h。TCL检测反应完毕后,过滤后真空旋干,用二氯甲烷溶解后用蒸馏水水洗三次。分液后有机层用无水硫酸钠干燥后柱色谱分离得到化合物4(89%)。
实施例3:
化合物5的合成:取2.72g化合物4(20mmol)溶于60mL的一二二氯乙烷中,氮气环境下加入1.398g多聚甲醛(40mmol),三氟化硼乙醚4ml 室温下搅拌一小时,TLC检测反应结束后加入冰水淬灭,有机层用水洗三次,饱和氯化钠洗三次,最后用无水硫酸钠干燥,柱色谱分离得到化合物5 (75%)。
实施例4:
化合物6的合成:500mg化合物2(1.33mmol),66mg化合物5溶解在 10mL的二氯甲烷中,加入30mg五水硫酸铜(0.12mmol),80mg抗坏血酸钠(0.57mmol),最后加入10ml蒸馏水。在氮气保护下室温搅拌24h。TLC 检测反应完毕后,用二氯甲烷稀释水洗3遍。有基层用硫酸钠干燥后过滤,浓缩后柱色谱分离得到浅黄色固体化合物6(56%)。
实施例5:
化合物7的合成:将2.36g化合物6(0.5mmol)溶解在甲醇钠的甲醇溶液(35ml,0.15M)中,室温搅拌12h。得到的悬浊液减压抽滤,并且用20ml 甲醇洗5遍,得到白色固体化合物7(73%),核磁共振氢谱图参见图3。
实施例6:
材料9的合成:将10mg的多孔二氧化铈纳米棒8分散在15ml乙醇中,加入133μL蒸馏水,加入3.34mg巯丙基三甲氧基硅烷,3.73mg二硫吡啶,室温下搅拌12h。之后对该悬浊液离心处理,并用乙醇和蒸馏水各洗5遍后冻干处理,得到多孔二氧化铈纳米棒8表面含二硫吡啶的灰色粉末材料9。
(二)糖靶向智能多孔纳米材料的制备
实施例7:
定量称取灰色粉末材料9超声分散于蒸馏水溶液中,称取等当量的白色固体化合物7溶于上述分散体系中,超声10min,室温中静置2h后离心该悬浊液,之后在乙醇溶液中分散,分别取少量滴到铜网上,自然晾干即可用场发射扫面电镜进行观察,图2即为所看到的透射电镜图片(图4为未经修饰的纳米二氧化铈,图5是本发明所得靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的透射电镜图片)。
另外申请人还将上述靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系进行了载药毒性试验(图6)和材料毒性试验(图7);以及靶向的流式细胞实验(图9)。
通过细胞流式实验验证了该载药体系的靶向性;通过体外实验表明该载药体系具有GSH响应性;并通过细胞毒性试验表明了该载药体系具有较好的生物相容性和协同抗癌能力。该多功能纳米载药体系制备过程简单、制备周期短,稳定性高,具有良好的生物相容性,在多功能纳米载药体系中表现出良好的应用和发展前景。
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改,并把此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此,本发明不限于上述实施例,本领域技术人员根据发明的提示,不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,其特征在于,采用具有细胞毒性的二氧化铈作为载药主体,以糖作为靶向基团,以糖功能化的柱[5]芳烃作为主体分子,以二氧化铈载药主体表面修饰的含二硫键的吡啶盐作为客体分子,通过主客体作用将糖功能化的柱[5]芳烃连接在吸附抗癌药物的二氧化铈表面,使得抗癌药物包封在载药主体上。
2.如权利要求1所述的靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,其特征在于,所述的二氧化铈为多孔二氧化铈纳米棒,其粒径为60nm。
3.如权利要求1所述的靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,其特征在于,所述的糖为可以特异性识别癌细胞表面糖结合蛋白的半乳糖。
4.权利要求1至3其中之一所述的靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的制备方法,其特征在于,按如下步骤进行:
1)在纳米二氧化铈表面修饰上含二硫键的吡啶盐;
2)将含二硫键的吡啶盐的二氧化铈吸附抗癌药物;
3)将含糖功能化的柱[5]芳烃通过主客体作用连接在吸附抗癌药物的二氧化铈表面作为抗癌药物封盖,将抗癌药物包封,构建成为靶向刺激响应性多功能纳米载药体系。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于,所述的糖为可以特异性识别癌细胞表面糖结合蛋白的半乳糖。
6.如权利要求4所述的方法,其特征在于,所述的二氧化铈为多孔二氧化铈纳米棒,其粒径为60nm。
7.如权利要求1至3其中之一所述的靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系用于抗癌药物运输的应用。
8.如权利要求7所述的应用,其特征在于,由于半乳糖的保护作用,靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系对正常细胞显示较低毒性;当其靶向进入癌细胞,在癌细胞中,二硫键被高浓度谷胱甘肽(GSH)还原断裂,半乳糖的保护作用消失,二氧化铈自身的毒性出现,在药物的控制释放的同时,实现二氧化铈和药物协同抗癌作用。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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