CN107789627A - 可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,用具有细胞毒性的二氧化铈作为载药主体,以含二硫键的聚多巴胺衍生物作为药物的包封,使得药物包封在载药主体上,同时以带有羟基的糖作为靶向基团,通过迈克尔加成或席夫碱反应连接在体系表面。由于聚多巴胺表面连接的带有羟基的糖,可显著提高体系的生物相容性;利用带有羟基的糖可与癌细胞表面过量表达的特异性乳糖结合蛋白相互作用,实现靶向选择性进入癌细胞,在癌细胞内环境的偏酸性可缓慢降解聚多巴胺,利用癌细胞内较高浓度的GSH促使聚多巴胺中的二硫键快速断裂,而加速聚多巴胺快速降解,达到快速释放抗癌药物,实现氧化铈纳米载体与抗癌药物协同抗癌。
Description
技术领域
本发明属于纳米生物医药材料领域,具体涉及一种可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系。
背景技术
癌症仍然是全球危害最大的疾病之一,治疗癌症的主要方法有手术治疗、放射治疗以及化学药物治疗等。目前化学药物疗法是癌症治疗的主要手段,而化学疗法存在药物利用率低和可对正常组织细胞造成损伤等问题。因此开发一种纳米载药体系是实现降低药物分子的毒害作用,并且提高药物在肿瘤组织部位浓度的最经济、最有效的手段。在众多的新型药物载体中,基于聚多巴胺的纳米药物运载体系由于其良好的生物相容性以及在体内可降解等优越性能成为了较为理想的药物载体。
在药物运载体系中,聚多巴胺涂覆材料除了发挥包封药物的作用外,还作为控制药物释放的开关。然而聚多巴胺在生物组织体内降解十分缓慢,甚至在具有酸性的癌细胞中降解也存在着缺乏必要的灵敏性。而在2015年,Insung S.Choi课题组设计合成了一种含有二硫键的聚多巴胺,该化合物不仅具有极强的黏附性同时还可在还原性条件下快速降解。然而Insung S.Choi课题组只停留在了含有二硫键的聚多巴胺的合成,并未将其得到充分的应用。因此利用可降解聚多巴胺的粘附性和可快速降解的性质,能够实现药物的快速释放。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷或不足,本发明的目的在于,提供一种在生理环境中分散性好、具有良好的生物相容性和协同抗癌能力的可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系及制备方法,以及将该药物体系应用于抗癌药物运输。
为了实现上述任务,本发明采取如下的技术解决方案:
一种可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,其特征在于,用具有细胞毒性的二氧化铈作为载药主体,以含二硫键的可降解聚多巴胺作为药物的包封物质,以带有羟基的糖作为靶向基团,通过迈克尔加成或席夫碱反应连接在可降解聚多巴胺表面。
其中,所述的二氧化铈为多孔二氧化铈纳米棒,其粒径为60nm。
所述的带有羟基的糖为可以特异性识别癌细胞表面糖结合蛋白的乳糖衍生物。
上述可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的制备方法,按如下步骤进行:
1)合成含有二硫键的多巴胺衍生物单体;
2)将二氧化铈吸附药物;
3)将含二硫键的多巴胺衍生物和吸附药物的二氧化铈置于碱性的Tris-HCl溶液中搅拌,在二氧化铈表面形成可降解的聚多巴胺,然后将带有羟基的糖置于载药体系中,通过迈克尔加成或席夫碱反应连接带有羟基的糖,构建成为可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系。
根据申请人的实验表明,上述可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系可用于抗癌药物运输的应用,即:该可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系进入细胞,由于带有羟基的糖的保护作用,在正常细胞显示较低毒性;在癌细胞中,由于内环境的偏酸性和较高浓度的GSH双重作用可加速聚多巴胺的降解,随着带有羟基的糖保护作用的消失,二氧化铈自身的毒性出现,在药物的快速释放的同时,实现二氧化铈和药物协同抗癌作用。
同时,根据实验结果表明,该可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系,具有良好的生物相容性,可靶向进攻肝癌细胞,并且具有良好的协同抗癌效果。为进一步发展具有协同作用的靶向刺激响应纳米载药体系提供了一个坚实的基础。
本发明的可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系,带来以下技术效果:
(1)解决了纳米材料的生物相容性和难于修饰等的问题,符合当今社会的发展要求,具有良好的应用和发展前景。
(2)同现有的载药体系相比,该可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系可主动识别癌细胞、具有pH和氧化还原双刺激响应性、实现抗癌药物的靶向运输,利用材料自身毒性还可以协同提高抗癌药物对癌细胞的杀伤力:在该材料表面修饰上具有靶向作用的带有羟基的糖,不仅可以改善材料的生物相容性保护正常细胞而且可以实现对癌细胞的主动识别;在癌细胞中,由于内环境的偏酸性和较高浓度的GSH双重作用可加速聚多巴胺的降解,从材料表面脱落,包封作用与糖保护作用消失,实现了抗癌药物的快速释放的同时,利用纳米二氧化铈自身毒性和药物的协同作用,可提高对癌细胞的杀伤力。
附图说明
图1是本发明的可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系制备示意图;
图2是本发明的可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系各部分透射电镜图片,其中,图(a)是二氧化铈纳米棒的透射电镜图片;图(b)是可降解聚多巴胺包被的二氧化铈纳米载体的透射电镜图片;图(c)是乳糖修饰的纳米载体的透射电镜图片;
图3是本发明的可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系的材料毒性试验;
图4是本发明的可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系的载药毒性试验;
图5是本发明的可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系验证靶向的流式细胞实验;
图6是本发明的可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系的体外模拟释放曲线;
图7实例4所得化合物5的1H核磁图谱;
图8实例7所得化合物10的1H核磁图谱;
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
参见图1和图2,本实施例给出一种可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系,选用具有细胞毒性的二氧化铈作为载药主体,以含二硫键的可降解聚多巴胺作为药物的包封物质,以带有羟基的糖作为靶向基团,通过迈克尔加成或席夫碱反应连接在可降解聚多巴胺表面,实现对抗癌药物靶向运输与协同抗癌。
本实施例中,所述的二氧化铈为多孔二氧化铈纳米棒,其粒径为60nm。所述带有羟基的糖为可以特异性识别癌细胞表面糖结合蛋白的乳糖衍生物。
上述药物包封物质的作用是改善材料生物相容性,使该载药体系在低浓度谷胱甘肽(GSH)的正常细胞中具备良好的生物相容性;
含有二硫键的可降解聚多巴胺,当被GSH还原之后,二硫键断裂,聚多巴胺降解从多孔二氧化铈纳米棒上脱落,不仅载药主体上负载的药物从孔内释放,实现抗癌药物快速释放,而且随着带有羟基的糖保护作用消失,多孔二氧化铈纳米棒表面裸露,利用材料自身毒性,实现和药物协同抗癌作用。
上述靶向刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的制备方法,包括如下步骤:
1)合成含有二硫键的多巴胺衍生物单体;
2)将多孔二氧化铈吸附药物;
3)将含二硫键的多巴胺衍生物和吸附药物的二氧化铈置于碱性的Tris-HCl溶液中搅拌,在二氧化铈表面形成可降解的聚多巴胺薄膜,然后将带有羟基的糖置于载药体系中,通过迈克尔加成或席夫碱反应连接带有羟基的糖,构建成为可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系。
由于多孔二氧化铈纳米棒表面包覆可降解聚多巴胺,可显著提高体系的生物相容性;同时,利用带有羟基的糖可与癌细胞表面过量表达的特异性半乳糖结合蛋白相互作用,实现靶向选择性进入癌细胞,进而利用癌细胞内环境的偏酸性和较高浓度的GSH双重作用加速聚多巴胺的降解,从而释放抗癌药物并裸露具有细胞毒性的二氧化铈纳米粒子,可实现氧化铈纳米载体与抗癌药物协同抗癌的目的。
以下给出具体的实施例。
(一)含有二硫键的可降解聚多巴胺衍生物的合成
实施例1:
化合物2:取左旋多巴(274.5mg,1.39mmol)和TBDMSCl(638mg,4.23mmol)溶解于2mL干燥乙腈中,在0℃条件下滴加DBU(602.8mg,4mmol)10min后,室温搅拌24h。随后过滤,滤渣用甲醇/乙腈重结晶得到425.7mg纯净的化合物2,产率81%。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.84(dd,J=14.0,5.0Hz,2H),6.77(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),3.69(dd,J=9.0,4.0Hz,1H),3.21(dd,J=14.7,3.9Hz,1H),2.86(dd,J=14.6,9.1Hz,1H),1.01(d,J=4.6Hz,18H),0.23(d,J=2.2Hz,6H),0.20(s,6H)ppm。
实施例2:
化合物3的合成:将化合物2加入1mL含有15.5mg NaHCO3的去离子水中,然后加入1mL含有二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃。室温搅拌24h后,将四氢呋喃旋转蒸发,加入纯水后用乙醚萃取,水层用柠檬酸酸化至pH=5-6后用乙醚继续萃取3遍,有机相用硫酸镁干燥。最后通过柱层析得到66mg黄色油状液体,产率74%。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ6.76(t,J=5.3Hz,2H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),4.29(dd,J=8.2,4.9Hz,1H),3.02(dd,J=13.9,4.8Hz,1H),2.80(dd,J=13.8,8.7Hz,1H),1.40(s,9H),0.99(d,J=6.2Hz,18H),0.21(d,J=1.8Hz,6H),0.18(s,6H)ppm。
实施例3:
化合物4的合成:取7mg的二硫二乙醇(0.045mmol)和52.4mg的化合物3(0.1mmol)溶于干燥二氯甲烷中,然后加入60mg的HBTU(0.16mmol)。将体系置于0℃冰浴中滴加DIPEA(319μL,0.18mmol)10分钟后,室温搅拌15h。反应结束后,使用盐水洗涤,并用二氯甲烷萃取。有机相减压旋干后,使用柱层析柱分离。最后得到67mg化合物4,产率57%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.73(d,J=8.1Hz,2H),6.62(s,2H),6.56(d,J=7.9Hz,2H),4.94(d,J=7.4Hz,2H),4.51(d,J=6.0 Hz,2H),4.35(d,J=2.4Hz,4H),2.96(ddd,J=29.9,13.8,6.1Hz,4H),2.87(t,J=6.6Hz,4H),1.42(s,18H),0.98(d,J=5.1Hz,36H),0.19(d,J=1.7Hz,12H),0.18(s,12H)ppm。
实施例4:
化合物5的合成:取化合物4(65.5mg,0.06mmol)在零度条件下溶于5mL三氟乙酸中,室温搅拌24h后,低压浓缩液体,使用乙醚重结晶。得到20mg化合物5,产率70%。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)(图7):δ8.40(s,2H),6.67(d,J=8.0Hz,2H),6.60(t,J=1.8Hz,2H),6.46(dd,J=8.0,1.8Hz,2H),4.44–4.29(m,2H),4.18(s,2H),3.02–2.84(m,8H)ppm。
(二)乳糖衍生物的合成
实施例5:
化合物7的合成:将化合物2.7g的化合物6溶于20mL二氯甲烷中,加入活化后的3A分子筛,和1g的2-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]ethanol,氮气保护条件下室温搅拌1h。然后将反应降低到0℃,加入2ml三氟化硼乙醚,搅拌24h后,过滤,滤液用乙酸乙酯稀释,并用饱和碳酸氢钠洗涤3次,用硫酸镁干燥,旋干。用柱层析分离得到1.7g化合物7,产率56%。
实施例6:
化合物8的合成:取化合物7,加入含有0.6g叠氮钠的15mL的DMF溶液中,80℃搅拌16h。反应液真空旋干,用氯仿稀释后用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后,硫酸镁干燥,最后柱层析分离,得到1g的化合物8,产率68%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.34(d,J=2.5Hz,1H),5.18(t,J=9.3Hz,1H),5.09(dd,J=10.3,8.0Hz,1H),4.91(ddd,J=17.5,9.9,5.8Hz,2H),4.56(d,J=7.9Hz,1H),4.51–4.43(m,2H),4.14–4.04(m,3H),3.88(ddd,J=18.6,11.4,5.5Hz,2H),3.78(t,J=9.4Hz,1H),3.68–3.64(m,6H),3.64–3.60(m,6H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),2.07–2.01(m,12H),1.95(s,3H)ppm。
实施例7:
化合物10的合成:将化合物8溶于甲醇钠的甲醇溶液中,其中甲醇钠是催化剂当量,室温搅拌得到白色固体即化合物9,将制得的化合物9和10%催化剂当量的Pb/C混合于20mL甲醇中,在氢气环境下室温搅拌12h,过滤,得到120mg化合物10,产率92%。
1H NMR(500MHz,D2O)(图8):δ4.52(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),4.45(d,J=7.8Hz,1H),4.10–4.05(m,1H),3.99(dd,J=12.2,1.8Hz,1H),3.93(d,J=3.2Hz,1H),3.86(dd,J=10.6,5.9Hz,1H),3.82(d,J=5.3Hz,1H),3.80(d,J=4.2Hz,1H),3.78–3.75(m,3H),3.75–3.69(m,6H),3.69–3.63(m,5H),3.62(d,J=5.3Hz,1H),3.55(dd,J=9.8,8.0Hz,1H),2.97–2.84(m,1H),2.82(t,J=5.4Hz,1H)ppm。
实施例8:
可降解聚多巴胺包被的纳米载药体系的制备(PDS/DOX@CeONRs):取化合物,取50mg多孔二氧化铈分散在6mL的1mg/mL的盐酸阿霉素溶液中,搅拌24h。随后离心,用蒸馏水洗涤,置于真空干燥箱中干燥。随后,将其分散于20ml的Tris–HCl缓冲液中(pH为8.5,10mM),加入26mg的化合物5,在黑暗环境中室温搅拌4h。随后离心并用去离子水洗涤后冻干处理。
(二)糖靶向智能多孔纳米材料的制备
实施例9:
将15mg冻干处理的PDS/DOX@CeONRs加入PBS缓冲液(pH=7.4,10.0mL)中,加入20mg的化合物10,室温搅拌1h,随后离心并用去离子水洗涤3次,得到具有糖靶向功能的多孔纳米载药体系(Lac-PDS/DOX@CeONRs)。
定量称取(Lac-PDS/DOX@CeONRs)于乙醇溶液中分散分别取少量滴到铜网上,自然晾干即可用透射进行观察,图2即为所看到的透射电镜图片(图2a为未经修饰的纳米二氧化铈,图2b为PDS/DOX@CeONRs,图2c为Lac-PDS/DOX@CeONRs的透射电镜图片)。
另外申请人还将制得的可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系进行了载材料毒性试验(图3)和药毒性试验(图4),靶向的流式细胞实验(图5)以及体外模拟释放曲线(图6)。
通过细胞流式实验验证了该载药体系的靶向性;通过体外实验表明该载药体系具有GSH和pH响应性;并通过细胞毒性试验表明了该载药体系具有较好的生物相容性和协同抗癌能力。该多功能纳米载药体系制备过程简单、制备周期短,稳定性高,具有良好的生物相容性,在多功能纳米载药体系中表现出良好的应用和发展前景。
应当理解,上述实施例的描述仅用以解释本发明,是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用,对本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,本发明不限于这些实施例,熟悉本领域技术的人员根据本发明所得到的技术启示,显然可以容易的对这些实施例做出各种添加或替换,并把此说明的一般原理应用到其他实施例中而无需进行创造性劳动。因此,本领域技术人员在不脱离本发明范畴所做出的添加或替换都应视为本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,其特征在于,用具有细胞毒性的二氧化铈作为载药主体,以含二硫键的聚多巴胺衍生物作为药物的包封,使得药物包封在载药主体上,同时以带有羟基的糖作为靶向基团,通过迈克尔加成或席夫碱反应连接在体系表面。
2.如权利要求1所述的可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,其特征在于,所述的二氧化铈为多孔二氧化铈纳米棒,其粒径为60nm。
3.如权利要求1所述的可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系,其特征在于,所述的带有羟基的糖为可以特异性识别癌细胞表面糖结合蛋白的乳糖衍生物。
4.权利要求1至3其中之一所述的可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的制备方法,其特征在于,按如下步骤进行:
1)合成含有二硫键的多巴胺衍生物;
2)将二氧化铈吸附药物;
3)将含二硫键的多巴胺衍生物和吸附药物的二氧化铈置于碱性的Tris-HCl溶液中搅拌,在二氧化铈表面形成可降解的聚多巴胺,然后将带有羟基的糖置于载药体系中,通过迈克尔加成或席夫碱反应连接带有羟基的糖,构建成为可降解聚多巴胺包封的多功能纳米载药体系。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于,所述带有羟基的糖为可以特异性识别糖结合蛋白的乳糖衍生物。
6.如权利要求4所述的方法,其特征在于,所述的二氧化铈为多孔二氧化铈纳米棒,其粒径为60nm。
7.如权利要求1至3其中之一所述的可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系用于抗癌药物运输的应用。
8.如权利要求7所述的应用,其特征在于,所述可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系进入细胞,由于带有羟基的糖的保护作用,在正常细胞显示较低毒性;在癌细胞中,由于内环境的偏酸性和较高浓度的GSH双重作用可加速聚多巴胺的降解,并随着带有羟基的糖保护作用的消失,二氧化铈自身的毒性出现,在药物快速释放的同时,实现二氧化铈和药物协同抗癌作用。
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