CN106947791A - 一种利用生物酶催化合成阿扎那韦中间体氯醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种利用生物酶催化合成阿扎那韦中间体氯醇的方法，包括以下步骤：(1)在反应瓶中加入甲叔醚、纯化水、还原酶,加完保持温度在25‑30℃，30分钟，然后降温至10‑15℃分批加入氯酮，控制温度在10‑15℃之间，约1.5小时加毕，维持在10‑15℃反应24小时；(2)后处理。本发明通过采用绿色环保的酶法工艺进行氯酮的还原，避免了目前化学制备方法中选择性低，发酵法工艺复杂，使用危险及环保处理困难的硼氢化钠及铝氢等还原试剂等问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用生物酶催化合成阿扎那韦中间体的方法，特别是利用生物酶选择催化阿扎那韦中间体氯醇的制备方法。
背景技术
蛋白酶抑制剂属多肽类化合物，是抗HIV药物复合疗法重要组成部分，是90年代中后期的新产品，药物合成工艺难度大，也是导致目前抗HIV治疗费用居高不下的主要原因，被称为"必须跨越壁垒"。同属蛋白酶抑制剂属多肽类的阿扎那韦由三个主要片段构成，其中(1S,2R)-BOC-环氧化物含两个手性中心，结构复杂，合成难度大，其成本占原料药成本的60％，因此开发合成效率更高，成本优势更明显的工艺将大大降低此原料药的成本。
US2002/72621 A1报道了(1S,2R)-BOC-环氧化物的化学合成方法是从苯丙氨酸出发合成氯酮，然后采用铝氢试剂还原氯酮成氯醇，由于铝氢试剂会跟苯丙氨酸上的氨基形成络合，导致生成>20％的(1S,2R)-BOC-环氧化物非对映异构体副产物。由于非对映异构体的溶解度低于主产品，常规的结晶精制方法很难除去此杂质，需要使用不同的溶剂体系反复结晶除去杂质，此工艺导致生产效率低下，产品在工艺过程中损耗大，导致每公斤产品生成的废溶剂量巨大，同时还产生大量含金属离子废水，大大增加了环保处理难度，因此急需采用新的技术解决这个问题。
路线1.化学法生产(1S,2R)-Boc-环氧化物工艺
美国施贵宝公司在2003年报道过用红平红球菌发酵工艺合成(1S,2R)-BOC-环氧化物(文献：TetrahedronAsymmetry,2003,14,3105-3109)，但此工艺操作复杂，需要高度稀释反应，每公斤产品产生100公斤废水，很难进行工业化，此工艺已放弃。
因此，研发一种效率高合成阿扎那韦中间体氯醇的方法是一个亟待解决的技术问题。
发明内容
为了克服目前化学制备方法中选择性低，红平红球菌发酵法工艺复杂，很难工业化问题，本发明提供一种利用生物酶催化合成阿扎那韦中间体氯醇的方法。
本发明的技术方案如下：
(1)在反应瓶中加入甲叔醚、纯化水、还原酶,加完保持温度在25-30℃，30分钟，然后降温至10-15℃分批加入氯酮，控制温度在10-15℃之间，约1.5小时加毕，维持在10-15℃反应24小时；
(2)反应完成后，于0℃时，再向反应瓶中加入纯化水和质量分数18％盐酸，搅拌0.5小时，自然升温至室温，然后分出上层甲叔醚，水层用甲叔醚萃取后，合并有机层，用氯化钠饱和溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩后再加入正己烷搅拌下升温至回流溶解，再降温至15-20℃，析出晶体，过滤，烘干得氯醇的粗品。
其中，步骤(1)中加入的甲叔醚、还原酶、纯化水、氯酮的质量比为：10：0.02：1：1；
步骤(2)中纯化水与氯酮的质量比为10：1；
18％盐酸与氯酮的质量比为1.7：1；
正己烷与氯酮的质量比为3：1。
步骤(1)中还原酶购买于上海尚科生物医药有限公司，分别为KRED-101；KRED-129；KRED-131；KRED-Aln；KRED-Alx；KRED-112；KRED-Ali；KRED-113；ADH-RE；ADH-CP；最终筛选出KRED-101；KRED-Alx；ADH-CP三种酶还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物产率高。
路线2：本发明化学反应方程式
有益效果：
本发明通过在甲叔醚和纯化水组成的两相体系中加入还原酶，分批加入氯酮，维持温度10-15℃,筛选10种不同的生物酶还原氯酮的选择性，最终筛选出KRED-101；KRED-Alx；ADH-CP三种酶还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物产率较高。本发明通过采用绿色环保的酶法工艺进行氯酮的还原，避免了目前化学制备方法中选择性低，发酵法工艺复杂，使用危险及环保处理困难的硼氢化钠及铝氢等还原试剂等问题。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，以下将通过具体的实例进行详细的阐述，应该说明的是，以下实例并非是对本发明范围的限制，显然，本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围。
实施例1
在1L的四口反应瓶中加入甲叔醚300g，0.5g还原酶KRED-101，纯化水35g,加完保持温度在25-30℃，30分钟，然后降温至10-15℃分批加入氯酮29g，控制温度在10-15℃之间，约1.5小时加毕，维持在10-15℃反应24小时，中控，反应完成后，于0℃内加300g纯化水，再于0℃内加入50g 18％盐酸，搅拌0.5小时，自然升温至室温，然后分出上层甲叔醚，水层用甲叔醚(2×80g)萃取后，合并有机层，用100g氯化钠饱和溶液洗涤，40g无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩后再加入正己烷100g搅拌下升温至回流溶解，再降温至15-20℃，析出晶体，过滤，烘干得氯醇的粗品21g，(1S,2R)-BOC-环氧化物与(1R,2R)-BOC-环氧化物比为95：5。
实施例2
当其它条件与实施例1一致，还原酶换成KRED-129，还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物与(1R,2R)-BOC-环氧化物比为35：65。
实施例3
当其它条件与实施例1一致，还原酶换成KRED-131，还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物与(1R,2R)-BOC-环氧化物比为：59：31。
实施例4
当其它条件与实施例1一致，还原酶换成KRED-Aln，还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物与(1R,2R)-BOC-环氧化物比为73：27。
实施例5
当其它条件与实施例1一致，还原酶换成KRED-Alx，还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物与(1R,2R)-BOC-环氧化物比为95：5.5。
实施例6
当其它条件与实施例1一致，还原酶换成KRED-112，还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物与(1R,2R)-BOC-环氧化物比为85：15。
实施例7
当其它条件与实施例1一致，还原酶换成KRED-Ali，还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物与(1R,2R)-BOC-环氧化物70：30。
实施例8
当其它条件与实施例1一致，还原酶换成KRED-113，还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物与(1R,2R)-BOC-环氧化物为60：40。
实施例9
当其它条件与实施例1一致，还原酶换成ADH-RE，还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物与(1R,2R)-BOC-环氧化物比为55：45。
实施例10
当其它条件与实施例1一致，还原酶换成ADH-CP，还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物与(1R,2R)-BOC-环氧化物比为98：2。
购买的10种还原酶来源于上海尚科生物医药有限公司，分别为KRED-101；KRED-129；KRED-131；KRED-Aln；KRED-Alx；KRED-112；KRED-Ali；KRED-113；ADH-RE；ADH-CP；
最终筛选出KRED-101；KRED-Alx；ADH-CP三种酶还原氯酮得到的(1S,2R)-BOC-环氧化物与非对映异构体(1R,2R)-BOC-环氧化物比例分别为95：5；95：5.5；98：2。
Claims (6)
1.一种利用生物酶催化合成阿扎那韦中间体氯醇的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)在反应瓶中加入甲叔醚、纯化水、还原酶,加完保持温度在25-30℃，30分钟，然后降温至10-15℃分批加入氯酮，控制温度在10-15℃之间，约1.5小时加毕，维持在10-15℃反应24小时；
(2)反应完成后，于0℃时，再向反应瓶中加入纯化水和质量分数18％盐酸，搅拌0.5小时，自然升温至室温，然后分出上层甲叔醚，水层用甲叔醚萃取后，合并有机层，用氯化钠饱和溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩后再加入正己烷搅拌下升温至回流溶解，再降温至15-20℃，析出晶体，过滤，烘干得氯醇的粗品。
2.根据权利要求1所述的一种利用生物酶催化合成阿扎那韦中间体氯醇的方法，其特征在于：步骤(1)中加入的甲叔醚、还原酶、纯化水、氯酮的质量比为：10：0.02：1：1。
3.根据权利要求1所述的一种利用生物酶催化合成阿扎那韦中间体氯醇的方法，其特征在于：步骤(2)中纯化水与氯酮的质量比为10：1。
4.根据权利要求1所述的一种利用生物酶催化合成阿扎那韦中间体氯醇的方法，其特征在于：步骤(2)中18％盐酸与氯酮的质量比为1.7：1。
5.根据权利要求1所述的一种利用生物酶催化合成阿扎那韦中间体氯醇的方法，其特征在于：步骤(2)中正己烷与氯酮的质量比为3：1。
6.根据权利要求1所述的一种利用生物酶催化合成阿扎那韦中间体氯醇的方法，其特征在于：步骤(1)中还原酶分别为KRED-101；KRED-129；KRED-131；KRED-Aln；KRED-Alx；KRED-112；KRED-Ali；KRED-113；ADH-RE；ADH-CP。
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| CN102482648A (zh) * | 2009-06-22 | 2012-05-30 | 科德克希思公司 | 酮还原酶介导的产生α氯代醇的立体选择性途径 |
| CN102876733A (zh) * | 2012-10-23 | 2013-01-16 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 一种制备高光学纯度的醇类化合物的方法 |
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| 刘念: "生物酶催化不对称合成阿扎那韦中间体", 《2013年中国化学会产学研合作研讨会会议论文集》 * |
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