CN106947094A - 一种pH敏感自修复水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种pH敏感自修复水凝胶及其制备方法。所述水凝胶由多巴胺改性的海藻酸钠和3‑氨基苯硼酸改性的羧甲基纤维素钠按照一定的配比交联而成。改性后的海藻酸钠和羧甲基纤维素纳分别具有了邻苯二酚和苯硼酸基团，二者能够形成一种pH敏感的苯硼酸酯键，该酯键在酸性pH下发生断裂，在碱性pH下重新生成，赋予水凝胶pH响应的自修复性能。本发明所制水凝胶主要原料为天然多糖，具有良好的生物相容性，兼具pH响应性和自修复性，在药物可控释放、组织工程等领域具有广泛的用途。

Description

一种pH敏感自修复水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有pH敏感自修复性、良好的生物相容性和适当的膨胀率的水凝胶及其制备方法，属于生物医用材料制备领域。
背景技术
水凝胶（Hydrogel）具有三维空间网络结构，是一种能够吸水溶胀但又不溶解于水的亲水性交联高分子。水凝胶性质柔软，可以保持一定的形状并具有一定的流体性质，这是由于水凝胶高分子中亲水性基团能够结合水并束缚水的流动性。根据对外界刺激响应的不同，可将水凝胶分为传统型水凝胶和环境敏感型水凝胶，传统的水凝胶对外界的变化不敏感，而环境敏感的水凝胶能感知外界环境的变化（如温度、机械力、溶剂、pH、压力等），从而产生物理结构或化学性质的变化，因此环境敏感型水凝胶也叫做智能水凝胶。pH敏感性水凝胶是指水凝胶的结构、性能随外界pH值、离子强度变化而变化的高分子凝胶。这类凝胶中含有大量易水解或质子化的酸、碱基团，如羧基和氨基。这些基团的解离受外界的影响，当外界变化时，这些基团的解离程度相应改变，造成内外离子浓度改变，另外这些基团的解离还会破坏凝胶内相应的氢键，使凝胶网络的交联点减少，造成凝胶网络结构发生变化，引起水凝胶溶胀度的变化。水凝胶的微观孔隙结构对细胞的生长、增殖具有重要的作用，它能够调节细胞生长环境中营养物质运输、氧气交换和代谢产物的排出等，是一种极其重要的组织工程支架材料。
自修复高分子材料是一种模仿生物体的自愈能力而制备的智能材料，其受到外界刺激损伤后具有自愈能力，可以有效的延长高分子材料的寿命而引起广泛的关注。根据是否需要添加修复剂可以分为外加型和本征型两种，外加型采用包覆法将修复剂填装于高分子材料中，当材料内部发生破坏产生微裂纹时修复剂会释放出来，发生化学反应达到自修的效果，但这类方法一般不能进行循环修复。而本征型自修复高分子材料普遍采用可逆化学反应实现自愈能力。
目前报道的pH敏感性水凝胶大多是基于化学交联，可用于药物缓释等领域，如文献（SU J, CHEN F, CRYNS V L, et al. Catechol polymers for pH-responsive,targeted drug delivery to cancer cells [J]. J Am Chem Soc, 2011, 133(31):11850-3.）报道将PEG接枝多巴胺后可以载含有硼酸基团的抗癌药物硼替佐米，具有pH相应释放功效。但所制备材料并不具备自修复性能，因外界环境应变和应力受到损失时不能自我修复，限制了其在生物医药领域的应用。本发明制备的pH敏感自修复水凝胶，通过对海藻酸钠和羧甲基纤维素纳的交联改性，使二者分别具有了邻苯二酚和苯硼酸基团，能够形成一种pH敏感的苯硼酸酯键，该酯键在酸性pH下发生断裂，在碱性pH下重新生成，赋予水凝胶pH响应的自修复性能，在组织工程、药物控制释放等领域具有潜在的应用前景。
发明内容
本发明的目的是为生物医学材料领域提供一种生物相容性好、兼具pH响应性和自修复性的水凝胶材料，能够应用到药物可控释放、组织工程等领域。
本发明的目的可以由以下制备技术来实现，其制备方法步骤如下：
（1）多巴胺改性海藻酸钠的制备：称取一定质量的海藻酸钠，溶于pH为4.5~7.4的2-(N-吗啡啉)乙磺酸（MES）缓冲液中，配成质量浓度为1%~5%的溶液，然后将一定质量比例的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）溶于上述海藻酸钠溶液中，20~40℃下反应10~40min，再加入一定质量比例的多巴胺，20~40℃、氮气保护下，继续搅拌反应8~24h，然后装入截留分子量为3000~3500Da或8000~12000Da的透析袋中，用蒸馏水透析1~3天后，取截留液在压力0~20Pa、温度-100~-30℃条件下冷冻干燥48~72h，即制得多巴胺改性的海藻酸钠；
（2）3-氨基苯硼酸改性羧甲基纤维素钠的制备：称取一定质量的羧甲基纤维素钠，溶于pH为5.0~7.4的MES缓冲液中，配成质量浓度为1%~5%的溶液，然后将一定质量比例的EDC和NHS溶于上述羧甲基纤维素钠溶液中，20~40℃下反应10~40min，再加入一定质量比例的3-氨基苯硼酸，20~40℃下，继续搅拌反应8~24h，然后装入截留分子量为3000~3500Da或8000~12000Da的透析袋中，用蒸馏水透析1~3天后，取截留液在压力0~20Pa、温度-100~-30℃条件下冷冻干燥48~72h，即制得含有苯硼酸基团的羧甲基纤维素钠；
（3）pH敏感自修复水凝胶的制备：取一定质量的多巴胺改性的海藻酸钠和3-氨基苯硼酸改性的羧甲基纤维素钠分别溶于pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液（PBS）中配成质量浓度为0.5%~2%的溶液，然后按照体积比为1:0.5~2的比例分别取两种溶液混合，搅拌均匀，即得pH敏感自修复水凝胶。
在上述制备中，步骤（1）中所述的海藻酸钠粘均分子量为1.2×105~3.0×105g/moL，海藻酸钠与EDC和NHS的投料质量比为1.0:0.8~3.0:0.2~1.0，海藻酸钠与多巴胺投料质量比为1.0:0.5~1.5，产物中多巴胺取代度为10%~30%。步骤（2）中所述的羧甲基纤维素钠的羧甲基化率为70%~90%，粘均分子量为2.0×105~4.0×105g/moL，羧甲基纤维素钠与EDC和NHS的投料质量比为1.0:0.8~3.0:0.2~1.0，羧甲基纤维素钠与3-氨基苯硼酸投料质量比为1.0:0.2~0.8，产物中3-氨基苯硼酸取代度为5%~15%。
本发明所得到的pH敏感自修复水凝胶满足以下主要关键性能指标：
外观：灰色，凝胶状物；
重金属含量：≤10μg/g(m/m)；
平衡溶胀率：≤3g/g湿胶；
细胞毒性：细胞毒性反应不大于Ⅰ级；
无菌试验：无菌；
致敏试验：无迟发型超敏反应；
皮内反应试验：原发性刺激指数PII＜0.4。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：（1）本发明制备的水凝胶主要原料以天然多糖为主，来源广，成本低，无毒，生物相容性好，有利于该商品商业化；（2）水凝胶的构建基于动态化学键，在酸性pH下发生断裂，在碱性pH下重新生成，赋予水凝胶pH响应的自修复性能；（3）具有可注射和自修复功能的水凝胶可以携带药物、细胞等，还能直接把目标药物直接作用于患处，简单可靠。
具体实施方式
下面通过实施对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
（1）多巴胺改性海藻酸钠的制备：称取一定质量的海藻酸钠，溶于pH为5.5的2-(N-吗啡啉)乙磺酸（MES）缓冲液中，配成质量浓度为1%的溶液，然后将质量比例为5的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）溶于上述海藻酸钠溶液中，20℃下反应40min，再加入一定质量比例的多巴胺，20℃、氮气保护下，继续搅拌反应24h，然后装入截留分子量为3500Da的透析袋中，用蒸馏水透析3天后，取截留液在压力10Pa、温度-50℃条件下冷冻干燥72h，即制得多巴胺改性的海藻酸钠；
（2）3-氨基苯硼酸改性羧甲基纤维素钠的制备：称取一定质量的羧甲基纤维素钠，溶于pH为5.5的MES缓冲液中，配成质量浓度为1%的溶液，然后将质量比例为3的EDC和NHS溶于上述羧甲基纤维素钠溶液中，20℃下反应40min，再加入0.2%质量比的3-氨基苯硼酸，20℃下，继续搅拌反应24h，然后装入截留分子量为3500Da的透析袋中，用蒸馏水透析3天后，取截留液在压力10Pa、温度-50℃条件下冷冻干燥72h，即制得含有苯硼酸基团的羧甲基纤维素钠；
（3）pH敏感自修复水凝胶的制备：取一定质量的多巴胺改性的海藻酸钠和3-氨基苯硼酸改性的羧甲基纤维素钠分别溶于pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液（PBS）中配成质量浓度为1%的溶液，然后按照体积比为1:0.5的比例分别取两种溶液混合，搅拌均匀，即得pH敏感自修复水凝胶。
实施例2
（1）多巴胺改性海藻酸钠的制备：称取一定质量的海藻酸钠，溶于pH为6.5的2-(N-吗啡啉)乙磺酸（MES）缓冲液中，配成质量浓度为2.5%的溶液，然后将质量比例为5的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）溶于上述海藻酸钠溶液中，25℃下反应30min，再加入一定质量比例的多巴胺，25℃、氮气保护下，继续搅拌反应24h，然后装入截留分子量为8000Da的透析袋中，用蒸馏水透析3天后，取截留液在压力20Pa、温度-55℃条件下冷冻干燥72h，即制得多巴胺改性的海藻酸钠；
（2）3-氨基苯硼酸改性羧甲基纤维素钠的制备：称取一定质量的羧甲基纤维素钠，溶于pH为6.5的MES缓冲液中，配成质量浓度为2.5%的溶液，然后将质量比例为5的EDC和NHS溶于上述羧甲基纤维素钠溶液中，25℃下反应30min，再加入0.5%质量比的3-氨基苯硼酸，25℃下，继续搅拌反应24h，然后装入截留分子量为8000Da的透析袋中，用蒸馏水透析3天后，取截留液在压力20Pa、温度-55℃条件下冷冻干燥72h，即制得含有苯硼酸基团的羧甲基纤维素钠；
（3）pH敏感自修复水凝胶的制备：取一定质量的多巴胺改性的海藻酸钠和3-氨基苯硼酸改性的羧甲基纤维素钠分别溶于pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液（PBS）中配成质量浓度为2%的溶液，然后按照体积比为1:1的比例分别取两种溶液混合，搅拌均匀，即得pH敏感自修复水凝胶。
实施例3
（1）多巴胺改性海藻酸钠的制备：称取一定质量的海藻酸钠，溶于pH为5.5的2-(N-吗啡啉)乙磺酸（MES）缓冲液中，配成质量浓度为5%的溶液，然后将质量比例为2.5的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）溶于上述海藻酸钠溶液中，37℃下反应20min，再加入一定质量比例的多巴胺，37℃、氮气保护下，继续搅拌反应24h，然后装入截留分子量为8000Da的透析袋中，用蒸馏水透析3天后，取截留液在压力20Pa、温度-55℃条件下冷冻干燥60h，即制得多巴胺改性的海藻酸钠；
（2）3-氨基苯硼酸改性羧甲基纤维素钠的制备：称取一定质量的羧甲基纤维素钠，溶于pH为5.5的MES缓冲液中，配成质量浓度为2.5%的溶液，然后将质量比例为2.5的EDC和NHS溶于上述羧甲基纤维素钠溶液中，37℃下反应30min，再加入0.8%质量比的3-氨基苯硼酸，37℃下，继续搅拌反应24h，然后装入截留分子量为8000Da的透析袋中，用蒸馏水透析3天后，取截留液在压力20Pa、温度-55℃条件下冷冻干燥60h，即制得含有苯硼酸基团的羧甲基纤维素钠；
（3）pH敏感自修复水凝胶的制备：取一定质量的多巴胺改性的海藻酸钠和3-氨基苯硼酸改性的羧甲基纤维素钠分别溶于pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液（PBS）中配成质量浓度为1.5%的溶液，然后按照体积比为1:0.8的比例分别取两种溶液混合，搅拌均匀，即得pH敏感自修复水凝胶。

Claims (4)

1.一种pH敏感自修复水凝胶主要由具有邻苯二酚基团的海藻酸钠和具有苯硼酸基团的羧甲基纤维素钠两种基质，其关键性能指标如下：
外观：灰色，凝胶状物；
重金属含量：≤10μg/g(m/m)；
平衡溶胀率：≤3g/g湿胶；
细胞毒性：细胞毒性反应不大于Ⅰ级；
无菌试验：无菌；
致敏试验：无迟发型超敏反应；
皮内反应试验：原发性刺激指数PII＜0.4。
2.权利要求1所述的一种pH敏感自修复水凝胶，特征在于，其制备方法包括如下步骤：
（1）多巴胺改性海藻酸钠的制备：称取一定质量的海藻酸钠，溶于pH为4.5~7.4的2-(N-吗啡啉)乙磺酸（MES）缓冲液中，配成质量浓度为1%~5%的溶液，然后将一定质量比例的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）溶于上述海藻酸钠溶液中，20~40℃下反应10~40min，再加入一定质量比例的多巴胺，20~40℃、氮气保护下，继续搅拌反应8~24h，然后装入截留分子量为3000~3500Da或8000~12000Da的透析袋中，用蒸馏水透析1~3天后，取截留液在压力0~20Pa、温度-100~-30℃条件下冷冻干燥48~72h，即制得多巴胺改性的海藻酸钠；
（2）3-氨基苯硼酸改性羧甲基纤维素钠的制备：称取一定质量的羧甲基纤维素钠，溶于pH为5.0~7.4的MES缓冲液中，配成质量浓度为1%~5%的溶液，然后将一定质量比例的EDC和NHS溶于上述羧甲基纤维素钠溶液中，20~40℃下反应10~40min，再加入一定质量比例的3-氨基苯硼酸，20~40℃下，继续搅拌反应8~24h，然后装入截留分子量为3000~3500Da或8000~12000Da的透析袋中，用蒸馏水透析1~3天后，取截留液在压力0~20Pa、温度-100~-30℃条件下冷冻干燥48~72h，即制得含有苯硼酸基团的羧甲基纤维素钠；
（3）pH敏感自修复水凝胶的制备：取一定质量的多巴胺改性的海藻酸钠和3-氨基苯硼酸改性的羧甲基纤维素钠分别溶于pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液（PBS）中配成质量浓度为0.5%~2%的溶液，然后按照体积比为1:0.5~2的比例分别取两种溶液混合，搅拌均匀，即得pH敏感自修复水凝胶。
3.根据权利要求2所述一种pH敏感自修复水凝胶及其制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的海藻酸钠粘均分子量为1.2×105~3.0×105 g/moL，海藻酸钠与EDC和NHS的投料质量比为1.0:0.8~3.0:0.2~1.0，海藻酸钠与多巴胺投料质量比为1.0:0.5~1.5，产物中多巴胺取代度为10%~30%。
4.根据权利要求2所述一种pH敏感自修复水凝胶及其制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的羧甲基纤维素钠的羧甲基化率为70%~90%，粘均分子量为2.0×105~4.0×105 g/moL，羧甲基纤维素钠与EDC和NHS的投料质量比为1.0:0.8~3.0:0.2~1.0，羧甲基纤维素钠与3-氨基苯硼酸投料质量比为1.0:0.2~0.8，产物中3-氨基苯硼酸取代度为5%~15%。
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