CN106943441B - 两色金鸡菊提取物及其在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种两色金鸡菊提取物(CCT)，将两色金鸡菊干燥头状花序粉碎，加质量浓度为0‑95％的乙醇水溶液提取，过滤，再提取，滤液减压浓缩至干，即得，得率为35％，其中所含11个多酚。本发明提取物中主要成分为黄酮类及酚酸类化合物，其化学结构明确，总含量达34.9～58.5％。应用行为绝望模型、药物诱导抑郁模型及慢性不可预见性温和应激模型等多种抑郁模型，证明CCT具有抗抑郁作用，可在制备抗抑郁药物中的应用。本发明可通过多成分、多靶标干预抑郁症。本发明对于发扬维吾尔族医药文化，带动新疆地方经济均具有重要意义。

Description

两色金鸡菊提取物及其在制备抗抑郁药物中的应用
技术领域
本发明属于医药与医疗器械领域，涉及一种两色金鸡菊提取物及其在制备抗抑郁药物中的应用。
背景技术
抑郁症已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。世界卫生组织公布的调查结果显示：全世界抑郁症发病率约为3.1％，当前全球的抑郁症患者有3.4亿左右，人群中15-20％的患者一旦发作，可终生持续。目前临床以化学药物治疗为主，化学类抗抑郁药对抑郁症状的改善效果良好，但需要长期用药，复发率高，且对中枢神经系统的副作用大大影响了抑郁症的持续治疗。因此，开发低毒有效的抗抑郁药一直是该领域研究的热点。中药和植物药，尤其是多酚类化合物的抗抑郁作用已取得了很大进展。
两色金鸡菊为菊科(Compositae)金鸡菊属植物两色金鸡菊(Coreopsistinctoria Nutt.)的干燥头状花序，原产于北美，在我国以新疆南疆的和田地区为其主要生产区，其他地区如喀什、阿克苏等地也有大面积种植，其中主要含有黄酮类化合物，酚酸类、挥发油类、氨基酸类、多糖类等化学成分。现代药效学研究发现，两色金鸡菊提取物具有降血压、降血脂、抗炎、抗氧化、降血糖、保肝、心肌保护等作用。因其具有多种生物活性及保健功能而深受人们的欢迎，进一步探索其新用途，对综合开发利用新疆区域特色的两色金鸡菊类药品和保健食品都具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种两色金鸡菊提取物(CCT)，通过以下方法获得：
取两色金鸡菊干燥头状花序，粉碎，按1﹕20(g﹕mL)比例加提取溶剂，提取溶剂为质量浓度为0-95％的乙醇水溶液，室温浸泡2h后，超声提取40min，过滤，滤渣用10倍量上述提取溶剂提取2次，合并滤液。滤液减压浓缩至干，得提取物棕褐色浸膏(CCT)，CCT得率为35％。其中所含11种成分马里苷、异奥卡宁-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、花旗松素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、栎草亭-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、5,7,3',5'-四羟基二氢黄酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、奥卡宁、异奥卡宁、花旗松素、绿原酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸和4,5-二咖啡酰奎宁酸总含量按CCT计达20.4～58.5％。
本发明的另一个目的是提供所述两色金鸡菊提取物在制备抗抑郁药物中的应用。
本发明制备的两色金鸡菊在新疆民间被用于防治心血管类疾病和糖尿病等疾病。通过本发明方法提取两色金鸡菊提取物(CCT)，其得率为26.7～60.5％。
化学类抗抑郁药对中枢神经系统的副作用限制了抑郁症的持续治疗，而本研究所采用的两色金鸡菊提取物中主要成分为黄酮类及酚酸类化合物，目前未曾有报道表明该类化合物对中枢神经系统具有毒副作用，与化学类抗抑郁药比较，两色金鸡菊提取物相对较为安全。本发明还确定了制得的提取物中所含的11个多酚，如马里苷、异奥卡宁-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、花旗松素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、栎草亭-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、5,7,3',5'-四羟基二氢黄酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、奥卡宁、异奥卡宁、花旗松素、绿原酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸和4,5-二咖啡酰奎宁酸，其化学结构明确，总含量达34.9～58.5％。应用行为绝望模型、药物诱导抑郁模型及慢性不可预见性温和应激(CUMS)模型等多种抑郁模型，证明CCT具有抗抑郁作用，可通过多成分、多靶标干预抑郁症。本发明对于基于两色金鸡菊开发抗抑郁新药，发扬维吾尔族医药文化，带动新疆地方经济均具有重要意义。
附图说明
图1是CCT对小鼠悬尾实验(A)和强迫游泳实验(B)不动时间的影响。图中数据以mean±SEM表示，n＝10，溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图2是CCT对5-羟色氨酸(5-HTP)诱导的小鼠甩头次数的影响。图中数据以mean±SEM表示，n＝10，与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图3是CCT对利血平诱导的小鼠体温下降(A)、眼睑下垂(B)和行为不能(C)的影响。图中数据以mean±SEM表示，n＝10，与相应的溶剂对照组比较，###P<0.001；与相应的利血平诱导模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图4是CCT对CUMS小鼠5周内体重的影响。图中数据以mean±SEM表示，n＝10，与溶剂对照组比较，###P<0.001；与CUMS模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图5是CCT对CUMS小鼠旷场实验中央区穿格数(A)及停留时间(B)、直立次数(C)的影响。图中数据以mean±SEM表示，n＝10，与溶剂对照组比较，###P<0.001；与相应的CUMS模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图6是CCT对CUMS小鼠糖水偏好率的影响。图中数据以mean±SEM表示，n＝10，与溶剂对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与CUMS模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例1两色金鸡菊提取物(CCT)的制备
取两色金鸡菊干燥头状花序，粉碎，按1﹕20(g﹕mL)比例加水，室温浸泡2h后，超声提取40min，过滤，滤渣用10倍量水提取2次，合并滤液。滤液减压浓缩至干，得棕褐色浸膏(CCT)，CCT得率为60.5％。其中所含11种成分马里苷、异奥卡宁-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、花旗松素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、栎草亭-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、5,7,3',5'-四羟基二氢黄酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、奥卡宁、异奥卡宁、花旗松素、绿原酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸和4,5-二咖啡酰奎宁酸总含量按CCT计达25.5％。这11种成分中有8种为黄酮类，3种为酚酸类。
实施例2两色金鸡菊提取物(CCT)的制备
取两色金鸡菊干燥头状花序，粉碎，按1﹕20(g﹕mL)比例加质量浓度为30％的乙醇水溶液，室温浸泡2h后，超声提取40min，过滤，滤渣用10倍量上述提取溶剂提取2次，合并滤液。滤液减压浓缩至干，得棕褐色浸膏(CCT)，CCT得率为55％。其中所含马里苷、异奥卡宁-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、花旗松素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、栎草亭-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、5,7,3',5'-四羟基二氢黄酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、奥卡宁、异奥卡宁、花旗松素、绿原酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸和4,5-二咖啡酰奎宁酸总含量按CCT计达46.9％。
实施例3两色金鸡菊提取物(CCT)的制备
取两色金鸡菊干燥头状花序，粉碎，按1﹕20(g﹕mL)比例加质量浓度为50％的乙醇水溶液，室温浸泡2h后，超声提取40min，过滤，滤渣用10倍量上述提取溶剂提取2次，合并滤液。滤液减压浓缩至干，得棕褐色浸膏(CCT)，CCT得率为50.4％。其中所含马里苷、异奥卡宁-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、花旗松素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、栎草亭-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、5,7,3',5'-四羟基二氢黄酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、奥卡宁、异奥卡宁、花旗松素、绿原酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸和4,5-二咖啡酰奎宁酸总含量按CCT计达58.5％。
实施例4两色金鸡菊提取物(CCT)的制备
取两色金鸡菊干燥头状花序，粉碎，按1﹕20(g﹕mL)比例加质量浓度为75％的乙醇水溶液，室温浸泡2h后，超声提取40min，过滤，滤渣用10倍量上述提取溶剂提取2次，合并滤液。滤液减压浓缩至干，得棕褐色浸膏(CCT)，CCT得率为35％。其中所含马里苷、异奥卡宁-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、花旗松素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、栎草亭-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、5,7,3',5'-四羟基二氢黄酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、奥卡宁、异奥卡宁、花旗松素、绿原酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸和4,5-二咖啡酰奎宁酸总含量按CCT计达34.9％。
实施例5两色金鸡菊提取物(CCT)的制备
取两色金鸡菊干燥头状花序，粉碎，按1﹕20(g﹕mL)比例加质量浓度为95％的乙醇水溶液，室温浸泡2h后，超声提取40min，过滤，滤渣用10倍量上述提取溶剂提取2次，合并滤液。滤液减压浓缩至干，得棕褐色浸膏(CCT)，CCT得率为26.7％。其中所含马里苷、异奥卡宁-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、花旗松素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、栎草亭-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、5,7,3',5'-四羟基二氢黄酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、奥卡宁、异奥卡宁、花旗松素、绿原酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸和4,5-二咖啡酰奎宁酸总含量按CCT计达20.4％。
实施例6 CCT对行为绝望抑郁模型小鼠的影响
(1)动物分组及给药方法
雄性ICR小鼠(SPF级)，体重，18-22g，5周龄。随机分为溶剂对照组、阳性对照组和CCT低、中、高三个剂量组，每组10只。CCT低、中、高剂量分别为3、6、12g/kg，阳性对照组按0.02g/kg剂量给予盐酸氟西汀，溶剂对照组灌胃同体积0.5％羧甲基纤维素钠水溶液，各组小鼠每天灌胃给药一次，连续7d，末次给药30min后，开始检测。
(2)小鼠悬尾试验
悬尾箱体积规格为(25cm×25cm×35cm)，内壁四周均为黑色，顶板中心连一条绳子，用胶布将小鼠尾端2cm处固定于绳子，小鼠呈头部与悬尾箱底面保持5cm距离的倒悬状态，实验时长6min，观察并记录小鼠后5min累计不动时间。小鼠停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动即为不动时间的判定标准。
(3)小鼠强迫游泳试验
有机玻璃杯(高25cm、直径10cm的)中水深为15cm，水温为23±2℃，实验开始时将小鼠置于水中，观察6min，记录后5min的游泳累计不动时间。判断不动的标准是小鼠在水中停止挣扎，呈现漂浮状态，或仅有细小的肢体运动维持平衡。
(4)实验结果
悬尾实验中，与溶剂对照组比较，CCT(6,12g/kg)和氟西汀能显著缩短小鼠不动时间(P＜0.05，P＜0.01，图1A)。小鼠强迫游泳实验中，与溶剂对照组比较，CCT(6,12g/kg)和氟西汀能显著缩短小鼠不动时间(P＜0.05，P＜0.01，图1B)，提示CCT可能具有抗抑郁作用。
实施例7 5-羟基色氨酸(5-HTP)诱导小鼠甩头实验
采用5-HTP诱导小鼠甩头模型，对CCT抗抑郁作用的剂量进行优化，最终确定采用1g/kg、2g/kg、4g/kg为CCT低、中、高剂量进行后续抗抑郁研究。
雄性ICR小鼠(SPF级)，体重，18-22g，5周龄。随机分为空白对照组、阳性对照组和CCT高、中、低三个剂量组，每组10只小鼠。溶剂对照组给予同体积的0.5％CMC-Na水溶液，阳性对照组给予0.02g/kg丙咪嗪，CCT高、中、低剂量分别为4g/kg、2g/kg、1g/kg，各组每天灌胃给药一次，连续7d，各组小鼠末次给药前45min，按75mg/kg腹腔注射优降宁，灌胃药物45min后，各组小鼠按5mg/kg腹腔注射5-HTP，15min后观察小鼠甩头行为(以小鼠头部有力甩向左或右而身体不随之转动为判断标准)。
参见图2，与溶剂对照组比较，CCT(2,4g/kg)和丙咪嗪(0.02g/kg)均能显著增加15min内5-HTP诱导的小鼠甩头次数(P＜0.05，P＜0.01)，提示CCT的抗抑郁作用可能与5-羟色胺(5-HT)的重摄取或者单胺氧化酶活性抑制有关。
实施例8利血平拮抗实验
雄性ICR小鼠(SPF级)，体重，18-22g，5周龄。随机分为溶剂对照组、利血平模型对照组、利血平+丙咪嗪阳性对照组、利血平+CCT(高、中、低剂量)组，每组10只。溶剂对照组和模型对照组给予同体积0.5％CMC-Na水溶液，阳性对照组给予0.02g/kg丙咪嗪，
CCT高、中、低剂量以CCT计分别为4g/kg、2g/kg、1g/kg，各组每天灌胃给药一次，连续7d，末次给药1h后，除溶剂对照组外，其余各组均按4mg/kg剂量腹腔注射利血平，按以下方法检测各指标：
(1)眼睑下垂：腹腔注射4mg/kg利血平4h后，观察小鼠的眼睑下垂程度。眼睑闭合程度评分标准：全闭(4分)，闭合3/4(3分)，闭合1/2(2分)，闭合1/4(1分)，未闭(0分)。取各组小鼠的评分平均值进行比较。
(2)运动不能：腹腔注射4mg/kg利血平1h后，观察小鼠在直径8cm的圆形纸片中心上的活动能力，时长15s，记录未出圈小鼠数目。
(3)体温下降：末次给药前检测小鼠肛温，腹腔注射利血平4h后，再次检测小鼠肛温，比较各组小鼠使用利血平前后肛温的变化。
参见图3，与溶剂对照组比较，模型组小鼠出现显著的体温降低(P<0.001)、眼睑下垂(P<0.001)及运动不能(P<0.001)，而CCT(2,4g/kg)显著拮抗利血平引起的体温下降(P<0.01，P<0.001)、眼睑下垂(P<0.05，P<0.01)或运动不能(P<0.05)，表明CCT对利血平诱导的行为有拮抗作用，提示CCT可能通过阻止脑内单胺类神经递质的耗竭而发挥抗抑郁作用。
实施例9育亨宾毒性增强实验
小鼠及其分组方法同“5-羟基色氨酸(5-HTP)诱导小鼠甩头实验”，溶剂对照组给予同体积0.5％CMC-Na水溶液，阳性对照组给予吗氯贝胺(100mg/kg)，CCT高、中、低剂量分别为4g/kg、2g/kg、1g/kg，各组每天灌胃给药一次，连续7d，末次给药30min后，各组小鼠皮下注射育亨宾(预实验中确定育亨宾的小鼠阈致死剂量为35mg/kg)，观察并计算24h内每组小鼠死亡率。
参见表1，与溶剂对照组比较，CCT(4g/kg)和丙咪嗪(0.02g/kg)可显著增强育亨宾毒性，使小鼠死亡率达80％(P＜0.01)，提示CCT可能通过拮抗去甲肾上腺素α2受体发挥抗抑郁作用。
表1 CCT对育亨宾诱导的小鼠致死率的影响
Figure BDA0001230742450000061
图中数据以mean±SEM表示，n＝10，与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
实施例10 CCT对CUMS抑郁小鼠模型的保护作用
6.1动物分组及给药方法
雄性ICR小鼠(SPF级)，体重，18-22g，5周龄。随机分为溶剂对照组、CUMS组(模型对照组)、CUMS+丙咪嗪组(阳性对照组)、CUMS+CCT低、中、高剂量组，每组10只，除溶剂对照组外，其余各组均单笼饲养。CCT低、中、高剂量分别为1、2、4g/kg，阳性对照组按0.02g/kg给予盐酸丙咪嗪，溶剂对照组和模型对照组灌胃同体积0.5％CMC-Na水溶液，各组小鼠每天应激刺激前30min灌胃给药(溶剂对照组不给刺激)，连续35d，末次给药30min后，开始检测。
6.2建立CUMS模型
除溶剂对照组外，其余各组小鼠每天接受一种应激刺激，共13种刺激方法，连续刺激35天。刺激方法如下：鼠笼倾斜(24h)，禁水(24h)，禁食(24h)，水平振荡(5min)，悬尾(5min)，噪声(5min)，昼夜颠倒(各12h)，潮湿垫料(每l00g垫料中加入200mL水，24h)，冷水游泳(4℃，5min)，夹尾(距尾根1cm，1min)，束缚(2h)，热刺激(45℃，5min)，合笼(8h)。刺激开始后，每隔7天测定下列指标：(1)体重变化率；(2)旷场实验(中央区穿格数及停留时间，直立次数)；(3)糖水偏好率。
6.3 CUMS模型小鼠的检测指标
(1)体重变化
小鼠适应性饲养一周后，称体重(刺激前体重)，刺激开始后每周测一次体重(刺激后体重)，计算体重变化率。体重变化率(％)＝(刺激后体重-刺激前体重)/刺激前体重×100％
(2)旷场实验
旷场箱规格为45cm×45cm×45cm，内部为黑色，底部被划分为25个面积相等的格子，中间9个格作为中央区。实验开始时将小鼠轻轻放入旷场箱中心，记录5min内如下指标：(1)小鼠穿越中央区方格数和中央区停留时间(反应动物运动水平)；(2)小鼠在旷场箱内的直立次数(前肢直立地面为标准，反应动物兴趣高低)。实验过程中，保持安静，每测完一只小鼠，都要清理箱内小鼠粪便及尿液，并喷75％酒精去除气味，以免干扰测定。
(3)糖水偏好
测定前一天禁水。每个鼠笼放置两个水瓶，一瓶装1％糖水，一瓶装纯水，每隔1h交换两个水平的位置，测定2h内糖水偏好率。
6.4实验结果
(1)体重变化
参见图4，造模1周，模型对照组小鼠体重增长率显著低于正常对照组，随后几周内，模型对照组小鼠体重虽然呈增长趋势，但增长趋势平缓，明显低于溶剂对照组(P＜0.001),而给予CCT(1,2,4g/kg)或丙咪嗪(20mg/kg)均能显著增加第4、第5周小鼠的体重增长率(P＜0.001)。
(2)旷场实验
参见图5，造模5周，与溶剂对照组比较，模型对照组小鼠旷场实验中央区穿格数显著降低(P＜0.001，图5A)，中央区停留时间显著降低(P＜0.001，图5B)，直立次数显著降低(P＜0.001，图5C)，表明CUMS抑郁模型造模成功；与模型对照组比较，CCT(2,4g/kg)和丙咪嗪(20mg/kg)显著拮抗CUMS引起的中央区穿格数和停留时间的降低(P＜0.05，P＜0.01,图5A，图5B)，CCT(4g/kg)和丙咪嗪(20mg/kg)能显著拮抗CUMS引起的直立次数的降低(P＜0.05，图5C)。
(3)糖水偏好实验
参见图6，造模5周，与溶剂对照组比较，模型对照组小鼠糖水偏好率显著降低(P＜0.01)，而CCT(4g/kg)可显著拮抗CUMS引起的糖水偏好率降低(P＜0.01,图6)。

Claims (1)

1.一种两色金鸡菊提取物在制备抗抑郁药物中的应用，其特征在于，两色金鸡菊提取物通过以下方法获得：取两色金鸡菊干燥头状花序，粉碎，按质量：体积比为1﹕20的比例加入提取溶剂，提取溶剂为质量浓度为0-95％的乙醇水溶液，室温浸泡2h后，超声提取40min，过滤，滤渣用10倍量上述提取溶剂提取2次，合并滤液，滤液减压浓缩至干，得提取物棕褐色浸膏，得率为35％，提取物中所含马里苷、异奥卡宁-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、花旗松素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、栎草亭-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、5,7,3',5'-四羟基二氢黄酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、奥卡宁、异奥卡宁、花旗松素、绿原酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸和4,5-二咖啡酰奎宁酸的总含量按提取物计为20.4～58.5％。
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