CN106932498B - 一种醋酸加尼瑞克的检测方法 - Google Patents

一种醋酸加尼瑞克的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物分析领域，尤其涉及一种醋酸加尼瑞克的检测方法。本发明提供了以HPLC法定量检测醋酸加尼瑞克原料药中有效成分及合成副产物的方法，本发明提供的方法准确性高，灵敏度高，重复性好。实验表明，采用本发明提供的方法连续进样6针峰面积的RSD值不超过5％，多次取样测试结果间误差小，检测数据与预期值相符，对醋酸加尼瑞克中有效成分及副产物的最低检测限皆低于40ng/mL。

Description

一种醋酸加尼瑞克的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析领域，尤其涉及一种醋酸加尼瑞克的检测方法。
背景技术
醋酸加尼瑞克，分子式为C80H113ClN18O13·xCH3COOH，英文名Ganirelix Acetate，醋酸加尼瑞克是一种合成十肽，对天然生成的促性腺激素释放激素(GnRH)具有高的拮抗活性，结构式如式I：
醋酸加尼瑞克竞争性拮抗促性腺的GnRH受休，可竞争性拮抗促性腺的GnRH受休，醋酸加尼瑞克抑制垂体分泌LH比抑制分泌FSH更显著，从而降低性激素的产生。对于患有卵巢过度刺激症的妇女，本品能够预防LH波动及相关刺激，并提高植入和妊娠比率。所以醋酸加尼瑞克具有很高的药用价值和广阔的市场。
醋酸加尼瑞克的合成大多采用固相合成，制得的原料药中大多残留有合成过程中产生的副产物，这些副产物的结构与醋酸加尼瑞克十分相似，纯化过程中不仅难以去除，以现有的方法很难实现对这些副产物进行准确的检测。目前，多肽药物有关物质分析方法都普遍采用加三氟乙酸的流动相体系进行分析，但对加尼瑞克而言，使用三氟乙酸作为流动相杂质的分离度不是很好，而且三氟乙酸可能会抑制杂质的响应。
因此，进一步开发能够有效分离并定量检测醋酸加尼瑞克原料药中副产物的方法十分必要。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种醋酸加尼瑞克的检测方法，本发明提供的检测方法能够充分分离醋酸加尼瑞克及合成过程中的副产物，其准确度高，重复性好，灵敏度较高，能够为醋酸加尼瑞克的质量控制提供可靠的依据。
本发明提供的醋酸加尼瑞克的检测方法为：将醋酸加尼瑞克溶解，以盐溶液为流动相A相，以乙腈的水溶液为流动相B相，以HPLC法检测获得色谱图，根据色谱图获得醋酸加尼瑞克及副产物的含量；
流动相A相中的盐选自硫酸铵、高氯酸钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢钠。
利用高效液相色谱(HPLC)对物质进行定量检测是目前常用的检测方法，在面对需要对醋酸加尼瑞克的原料药中有效成分及合成副产物的含量进行定量分析时，采用高效液相色谱是一种快速有效的方式。但是，现有技术中，并没有任何一种方法能够充分的分离醋酸加尼瑞克及其副产物，因此，采用HPLC对醋酸加尼瑞克及其副产物进行检测时需要对该方法进行重复性、准确性、灵敏度等多方面的鉴定，具体为：
重复性：配制醋酸加尼瑞克原料药的待测液，连续进样6针醋酸加尼瑞克及其合成副产物皆能有效分离，分离度均大于1.5，6次进样间主峰及5个杂质峰的峰面积RSD值皆不超过1.5％，说明本发明提供的方法重复性良好。
准确度：采用本发明提供的方法对醋酸加尼瑞克原料药进行检测，结果与预期完全相符，能够具有良好的准确度。
灵敏度：经检测，本发明提供方法对醋酸加尼瑞克的最低检测限浓度为20.21ng/ml，醋酸加尼瑞克主峰后5个杂质峰的最低检测限依次为：28.65ng/ml、31.22ng/ml、29.74ng/ml、36.57ng/ml、33.29ng/ml，说明该方法的检测限较低，灵敏度高。醋酸加尼瑞克原料药中合成副产物的质量分数不应超过5％；通常用于检测的醋酸加尼瑞克原料药待测液浓度为0.1mg/mL～0.5mg/mL，说明本发明提供的方法检测限足够低，能够应用于醋酸加尼瑞克的检测。
液相色谱是样品组分在柱填料与流动相之间质量交换而达到分离的目的，因此要求流动相对样品具有一定的溶解能力且与样品不产生化学反应，其黏度要尽量小，以便得到好的分离效果；且流动相的物化性质要与使用的检测器相适应。如使用紫外检测器，则应使用对紫外吸收较低的溶剂配制。其沸点不可以太低，否则容易产生气泡，导致实验无法进行。对于醋酸加尼瑞克而言，以本发明提供的流动相进行梯度洗脱能够保证更好的检测效果，优于其他流动相的检测结果。
在本发明的实施例中，流动相A相中的盐为硫酸铵和高氯酸钠，流动相B相中乙腈的体积分数为30％～100％。
在一些实施例中，流动相A相中硫酸铵的浓度为100mmol/L，高氯酸钠的浓度为25mmol/L；所述流动相B相中乙腈的体积分数为50％。
在此实施例中，流动相A相的pH值为2.1；流动相B相的pH值为2.1。
在此实施例中，调节流动相A相pH值的试剂为磷酸；调节流动相B相pH值的试剂为磷酸。
在一些实施例中，HPLC法的洗脱程序为：
0min～35min流动相A相体积分数由55％至30％；
35min～45min流动相A相体积分数由30％至15％；
45min～50min流动相A相体积分数为15％；
50min～51min流动相A相体积分数为由15％至55％；
51min～60min流动相A相体积分数为55％。
在本发明的实施例中，流动相A相中的盐为硫酸铵和磷酸二氢钾，流动相B相中乙腈的体积分数为30％～100％。
在一些实施例中，流动相A相中硫酸铵的浓度为100mmol/L，磷酸二氢钾的浓度为50mmol/L；流动相B相中乙腈的体积分数为50％。
在此实施例中，流动相A相的pH值为2.1；流动相B相的pH值为2.1。
在此实施例中，调节流动相A相pH值的试剂为磷酸；调节流动相B相pH值的试剂为磷酸。
在一些实施例中，HPLC法的洗脱程序为：
0min～30min流动相A相体积分数由50％至28％；
30min～45min流动相A相体积分数由28％至10％；
45min～46min流动相A相体积分数由10％至50％；
46min～55min流动相A相体积分数为50％。
对本发明提供的方法而言，根据醋酸加尼瑞克及其副产物的极性选择C18色谱柱。色谱柱的尺寸会对分离结果产生影响，其内径会对流动相的流速产生影响，长度较短的色谱柱运行时间短，柱压较低；长度较长的色谱柱分辨率稿，但运行时间增长。
在本发明的实施例中，HPLC的色谱柱为Waters SunFireTM C18、Waters XBridgeTMBEH130C18、Agilent Poroshell 120SB-C18或Agilent Poroshell 120SB-C18。
其中，Waters SunFireTM C18色谱柱的尺寸为3.5μm4.6*150mm；
Waters XBridgeTM BEH130C18色谱柱的尺寸为3.5μm4.6*150mm；
Agilent Poroshell 120SB-C18色谱柱的尺寸为2.7μm4.6*150mm；
Agilent Poroshell 120SB-C18色谱柱的尺寸为2.7μm4.6*150mm；
流动相的流速过高会降低塔板数，而塔板数的降低会导致样品分离度的降低。本发明提供的方法中，流动相的流速为0.8mL/min。
以本发明提供的方法进行检测，醋酸加尼瑞克的塔板数为38129；主峰后5个杂质峰的理论塔板数依次为155022、185478、165874、189701、170741。
对柱温的选择需考虑待分离物质本身的特性，柱温影响流动相对待测物质的溶解度也会影响柱压。一般情况下，提高柱温有利于提高分离度，但温度过高会导致柱压过低，不利于物质的检出。本发明提供的方法中，HPLC的柱温为45℃。
采用本发明提供的方法检测醋酸加尼瑞克原料药，醋酸加尼瑞克与杂质峰之间的分离度均大于1.5。
高效液相色谱的采用紫外检测其，检测波长需根据待测物的紫外吸收图谱设置。
在本发明的实施例中，高效液相色谱的检测波长为200nm～220nm。
在一些实施例中，高效液相色谱的检测波长为210nm。
采用本发明提供的方法，醋酸加尼瑞克的保留时间为31.582min；
在本发明的实施例中，溶解醋酸加尼瑞克的溶剂为体积分数为35％的乙腈水溶液。
在本发明的实施例中，溶解后醋酸加尼瑞克原料药的浓度为0.15mg/mL～0.25mg/mL。优选为0.2mg/mL。
在一些实施例中，高效液相色谱检测的进样量为10μL。
在本发明的实施例中，采用主成分自身对照法对副产物进行定量，根据色谱图，以醋酸加尼瑞克的峰面积为100％，计算5个副产物的相对峰面积，即为副产物的相对醋酸加尼瑞克的含量。
本发明提供了以HPLC法定量检测醋酸加尼瑞克原料药中有效成分及合成副产物的方法，本发明提供的方法准确性高，灵敏度高，重复性好。实验表明，采用本发明提供的方法连续进样6针峰面积的RSD值不超过5％，多次取样测试结果间误差小，检测数据与预期值相符，对醋酸加尼瑞克中有效成分及副产物的最低检测限皆低于40ng/mL。
附图说明
图1示实施例1的色谱条件下HPLC检测的色谱图；
图2示实施例2的色谱条件下HPLC检测的色谱图；
图3示实施例3的色谱条件下HPLC检测的色谱图；
图4示实施例4的色谱条件下HPLC检测的色谱图；
图5示对比例1的色谱条件下HPLC检测的色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种醋酸加尼瑞克的检测方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试剂、仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。
其中，醋酸加尼瑞克原料药来自深圳翰宇药业股份有限公司。经现有技术分析，其中醋酸加尼瑞克纯度为99.33％，杂质含量为0.67％。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
称取醋酸加尼瑞克原料药21.52mg，置100ml量瓶中，用35％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用35％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；选用Waters SunFireTM C183.5μm4.6*150mm作为色谱柱，流动相A：100mM硫酸铵和25mM高氯酸钠水溶液(磷酸调节pH值至2.1)；流动相B：乙腈：水＝1:1(磷酸调节pH值为2.1)，检测波长为210nm；流速0.8ml/min，柱温为45℃，按表1洗脱梯度连续进样6针，色谱图如图1，检测结果如表2。
表1洗脱梯度
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 55 45
35 30 70
45 15 85
50 15 85
51 55 45
60 55 45
表2测定结果
以该方法对醋酸加尼瑞克最低检测限浓度为20.21ng/ml，杂质1～5的最低检测限浓度依次为28.65ng/ml、31.22ng/ml、29.74ng/ml、36.57ng/ml、33.29ng/ml。
实施例2
称取醋酸加尼瑞克原料药21.05mg，置100ml量瓶中，用35％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用35％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；选用Waters XBridgeTM BEH130C183.5μm4.6*150mm作为色谱柱，流动相A：100mM硫酸铵和25mM高氯酸钠水溶液(磷酸调节pH值至2.1)；流动相B：乙腈：水＝1:1(磷酸调节pH值为2.1)，检测波长为210nm；流速0.8ml/min，柱温为45℃，按表3洗脱梯度连续进样6针，色谱图如图2，检测结果如表4。
表3洗脱梯度
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 55 45
35 30 70
45 15 85
50 15 85
51 55 45
60 55 45
表4测定结果
实施例3
称取本品20.87mg，置100ml量瓶中，用35％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用35％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；选用Agilent Poroshell 120SB-C182.7μm4.6*150mm作为色谱柱，流动相A：100mM硫酸铵和25mM高氯酸钠水溶液(磷酸调节pH值至2.1)；流动相B：乙腈：水＝1:1(磷酸调节pH值为2.1)，检测波长为210nm；流速0.8ml/min，柱温为45℃，按表5洗脱梯度连续进样6针，色谱图如图3，检测结果如表6。
表5洗脱梯度
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 55 45
35 30 70
45 15 85
50 15 85
51 55 45
60 55 45
表6测定结果
实施例4
称取本品22.05mg，置100ml量瓶中，用35％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用35％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；选用Agilent Poroshell 120SB-C182.7μm4.6*150mm作为色谱柱，流动相A：100mM硫酸铵和50mM磷酸二氢钾水溶液(磷酸调节pH值至2.1)；流动相B：乙腈：水＝1:1(磷酸调节pH值为2.1)，检测波长为210nm；流速0.8ml/min，柱温为45℃，按表7洗脱梯度连续进样6针，色谱图如图4，检测结果如表8。
表7洗脱梯度
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 50 50
30 28 72
45 10 90
46 50 50
55 50 50
表8测定结果
对比例1
称取本品20.85mg，置100ml量瓶中，用35％乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用35％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；选用Waters SunFireTM C183.5μm4.6*150mm作为色谱柱，以0.05％TFA水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B；检测波长为210nm；流速0.6ml/min，柱温为35℃。按表9梯度进行洗脱。如图5，色谱图显示，醋酸加尼瑞克与杂质不能很好的分离。
表9洗脱梯度
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 85 15
25 60 40
35 60 40
40 20 80
40.1 85 15
55 85 15
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种醋酸加尼瑞克的检测方法，其特征在于，将醋酸加尼瑞克溶解，以盐溶液为流动相A相，以乙腈的水溶液为流动相B相，以HPLC法检测获得色谱图，根据色谱图获得醋酸加尼瑞克及副产物的含量；
所述流动相A相中硫酸铵的浓度为100mmol/L，高氯酸钠的浓度为25mmol/L；所述流动相B相中乙腈的体积分数为50％；所述HPLC法的洗脱程序为：
0min～35min流动相A相体积分数由55％至30％；
35min～45min流动相A相体积分数由30％至15％；
45min～50min流动相A相体积分数为15％；
50min～51min流动相A相体积分数为由15％至55％；
51min～60min流动相A相体积分数为55％；
或，
所述流动相A相中硫酸铵的浓度为100mmol/L，磷酸二氢钾的浓度为50mmol/L；所述流动相B相中乙腈的体积分数为50％；所述HPLC法的洗脱程序为：
0min～30min流动相A相体积分数由50％至28％；
30min～45min流动相A相体积分数由28％至10％；
45min～46min流动相A相体积分数由10％至50％；
46min～55min流动相A相体积分数为50％。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述HPLC的色谱柱为WatersSunFireTM C18、Waters XBridgeTM BEH130 C18、Agilent Poroshell 120SB-C18或AgilentPoroshell 120 SB-C18。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述HPLC的柱温为45℃；流动相的流速为0.8mL/min。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，溶解醋酸加尼瑞克的溶剂为体积分数为35％的乙腈水溶液。
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