CN106883229B - 一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑羟基咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物的制备方法，在一个反应容器中加入亚铜催化剂、三乙胺、2‑氨基吡啶、端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮和有机溶剂，反应混合物在室温下，反应2h~5h，反应结束后，将混合物进行柱层析分离，得到中间产物吡啶‑2‑基氨基化合物；再将中间产物、亚铜催化剂、碘、碘化钾、添加剂和有机溶剂加入反应容器内，反应混合物在60~120℃下，反应6~14小时，反应结束后，将混合物进行柱层析分离，得到产物3‑羟基咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物。本发明采用了“分步法”制备3‑羟基咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物，提高了反应效率，后处理简单，具有较好的工业化应用前景。

Description

一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体来说是一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法。
背景技术
咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物是一类具有广泛用途的含氮稠杂环化合，现在以咪唑并[1,2-a]吡啶为结构基础的衍生物已经广泛应用在化学、药学和工业等众多领域。咪唑并[1,2-a]吡啶在药物化学和材料科学领域应用十分广泛，是一些重要药物的主要组成部分，如佐利米定、哩毗坦等都含有咪唑并[1,2-a]吡啶的结构。咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物也具有较好的生物活性，如抗病毒、抗肿瘤、镇静催眠以及抗溃疡等。目前,合成咪唑并[1,2-a]吡啶的方法主要是通过2-氨基吡啶与α-卤代苯乙酮进行的环化缩合反应制备而来的，现有合成咪唑并[1,2-a]吡啶的方法都存在一些缺点，如反应时间长、反应条件苛刻、产率较低、催化剂昂贵等不足，这些缺点都在一定程度上限制了通过工业来合成咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物，因此，新型合成咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物成为现在科研工作者的研究热点。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法，所述的这种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法要解决现有技术中的制备3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶的方法成本高、产率低的技术问题。
本发明提供了一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)称取亚铜催化剂、无取代基或带取代基2-氨基吡啶、第一添加剂、无取代基或带取代基端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮，所述的第一添加剂为三乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾或者碳酸铯中的任意一种，所述的带取代基的端炔为3-甲氧基苯乙炔、3-甲基苯乙炔、4-甲基苯乙炔、2-氯苯乙炔、2-甲氧基苯乙炔、3-氯苯乙炔、4-乙基苯乙炔、4-氨基苯乙炔、2-甲基苯乙炔、4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、1-己炔或者1-辛炔中的任意一种；所述的带取代基的2-氨基吡啶为2-氨基吡啶、2-氨基-5-氯吡啶或者2-氨基-5-甲基吡啶 中的任意一种；所述的对甲苯磺酰叠氮、无取代基或带取代基的端炔、无取代基或带取代基的2-氨基吡啶的摩尔比为1~1.2：1~1.2：1~1.2，所述的亚铜催化剂的摩尔数为无取代基或带取代基端炔化合物摩尔数的5% ~ 10%，所述的第一添加剂的摩尔数为无取代基或带取代基端炔化合物的摩尔数的1-2倍；
2)在一个反应容器中加入亚铜催化剂、无取代基或带取代基2-氨基吡啶，氮气置换后加入第一有机溶剂，最后将无取代基或带取代基端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮加入，氮气下加入添加剂，加入完毕后在室温下，反应2h ~ 5h，反应进程用薄层色谱进行跟踪；
3)反应结束后，将混合物过滤，然后浓缩，再进行柱层析分离，得到中间产物吡啶-2-基氨基化合物；
4)称取亚铜催化剂、中间产物吡啶-2-基氨基化合物、碘、碘化钾和第二添加剂，所述的第二添加剂为三乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或者叔丁醇锂中的任意一种，所述的亚铜催化剂的摩尔数为中间产物摩尔数的5%~ 10%，所述的碘的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.2倍，所述的碘化钾的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.5倍，所述的添加剂的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.5倍；
5)在一个反应容器中加入亚铜催化剂、中间产物吡啶-2-基氨基化合物、碘、碘化钾和添加剂，氮气置换后加入第二有机溶剂，完毕后60~120℃下，反应6~14小时；
6)反应结束后，将混合物过滤，然后浓缩，再进行柱层析分离，得到产物3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。
进一步的，所述的铜盐催化剂为CuCl、CuBr、CuI、Cu2O。
进一步的，所述的第一有机溶剂为四氢呋喃。
进一步的，步骤2）中，所述的第一有机溶剂和端炔化合物的物料比为1mmol：5~20ml。
进一步的，在步骤3）中，用石油醚/乙酸乙酯进行洗涤，洗涤2~4次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，得到吡啶-2-基氨基化合物。
进一步的，所述的第二有机溶剂为二氯甲烷。
进一步的，步骤5）中，所述的第二有机溶剂和中间产物吡啶-2-基氨基化合物的物料比为0.2mmol：1~5ml。
进一步的，在步骤6）中，用石油醚/乙酸乙酯进行洗涤，洗涤2~4次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，得到最终产物3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。
本发明的反应方程式如下描述：
本发明公开了一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的方法，采用端炔、2-氨基吡啶和对甲苯磺酰叠氮（TsN3）分步反应法，得到带有不同有取代基的吡啶-2-基氨基化合物。进一步反应在金属亚铜、碘、碘化钾和叔丁醇钾的作用下，采用氮气保护措施，二氯甲烷溶剂中加热得到产物。
本发明的取代基：R1主要有甲基、乙基、氟、氯、溴、碘等供电子基和吸电子基； R 2主要是甲基、乙基、氯、溴等供电子基和吸电子基。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明采用了“分步法”制备3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，提高了反应效率，提升了产物收率，且后处理简单，具有较好的工业化应用前景。
附图说明
图1为 N-（3-羟基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基）-4-甲基-苯磺酰胺单晶谱图。
图2为 4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-苯磺酰胺的核磁共振氢谱。
图3 为4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-苯磺酰胺的核磁共振碳谱。
图4为 N-（3-羟基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基）-4-甲基-苯磺酰胺的核磁共振氢谱。
图5为 N-（3-羟基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基）-4-甲基-苯磺酰胺的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
实施例1
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基吡啶94mg、苯乙炔110μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂 5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-苯磺酰胺，产率为72%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 2H), 7.91 (d, J=7.9 Hz , 2H), 7.60(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 6H), 6.99 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.42 (s,3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.53, 150.13, 147.80, 142.83, 139.93,138.30, 132.86, 129.83, 129.49, 129.39, 128.22, 126.51, 120.78, 115.50,40.46, 21.49.
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和4-甲基-N- [2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）- 亚乙基] - 苯磺酰胺72mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N-（3-羟基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基）-4-甲基-苯磺酰胺，产率为92%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.26 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.70(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.59 – 7.48 (m, 5H), 7.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 6.93 (s, 1H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.28,141.08, 139.09, 136.35, 129.18, 129.11, 128.88, 128.17, 127.30, 126.72,126.32, 125.36, 123.75, 116.58, 113.18, 20.93。
实施例2
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基吡啶94mg、4-乙基苯乙炔141μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物N-[2-（4-乙基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，产率为63%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 2H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.59(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.01 – 6.95 (m, 1H),4.45 (s, 2H), 2.63 (q, J=7.5 Hz , 2H), 2.42 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.6 Hz , 3H);13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.88, 150.13, 147.74, 144.29, 142.74, 139.97,138.24, 129.87, 129.35, 129.02, 126.48, 120.71, 115.50, 40.09, 28.41, 21.47,15.27。
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和N-[2-（4-乙基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺78mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N- [3-（4-乙基-苯基）-3-羟基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基] -4-甲基-苯磺酰胺，产率为89%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (t, J=8.4Hz, 3H), 7.30 (s, 4H), 7.04 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 2.73 (d, J=7.3 Hz, 2H),2.30 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.4 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 145.08,143.04, 131.03, 129.90, 129.24, 128.77, 128.61, 127.47, 127.24, 125.97,113.03, 28.82, 21.58, 15.49。
实施例3
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基吡啶94mg、4-氯苯乙炔121μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物N-[2-（4-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基] -4-甲基-苯磺酰胺，产率为66%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J=7.8 Hz,7.7 Hz, 3H), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.24 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ162.91, 150.16, 147.91, 143.10, 138.60, 131.29, 129.71, 129.52, 126.61,126.43, 121.03, 115.65, 39.97, 21.63。
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和N-[2-（4-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基] -4-甲基-苯磺酰胺80mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N-[3-（4-氯-苯基）-3-羟基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基] -4-甲基-苯磺酰胺，产率为89%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 8.26 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.54 (s, 5H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz,2H), 6.94 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.39,138.89, 136.66, 132.83, 130.90, 129.10, 128.90, 126.65, 126.22, 125.56,123.89, 116.70, 113.26, 20.94。
实施例4
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基吡啶94mg、4-氟苯乙炔115μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物N-[2-（4-氟-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，产率为70%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J=7.2 Hz,2H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 – 7.28 (m, 4H),7.06 (d, J=8.5 Hz, 3H), 4.47 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ150.16, 147.87, 143.06, 138.57, 131.71, 129.69, 129.61, 126.60, 126.42,120.99, 116.51, 115.56, 39.81, 21.61。
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和N-[2-（4-氟-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺76mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N-[3-（4-氟-苯基）-3-羟基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基]-4-甲基-苯磺酰胺，产率为83%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz,2H), 7.60 – 7.50 (m, 3H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8.8 Hz, 2H),7.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (126MHz, DMSO) δ 162.99, 161.04, 142.49, 140.71, 138.63, 131.66, 129.15, 126.66,126.33, 124.11, 123.19, 115.95, 115.77, 113.64, 20.90。
实施例5
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基吡啶94mg、4-甲氧基苯乙炔130μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物N-[2-（4-甲氧基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，产率为62%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ 8.12 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.9 Hz,2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.02 – 6.96 (m, 1H), 6.90 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.13, 159.62, 150.16,147.85, 142.85, 140.02, 138.38, 131.31, 129.44, 126.56, 124.26, 120.81,115.42, 115.09, 55.32, 39.79, 21.57。
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和N-[2-（4-甲氧基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺79mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N-[3-羟基-3-（4-甲氧基-苯基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基] -4-甲基-苯磺酰胺，产率为87%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 8.18 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.67(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H),2.37 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 159.24, 142.24, 136.04, 130.76,129.62, 129.09, 126.71, 124.98, 123.72, 119.34, 112.97, 55.23, 20.94。
实施例6
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基吡啶94mg、3-甲基苯乙炔129μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物4-甲基-N-[1-（吡啶-2-基氨基）-2-间甲苯基亚乙基]-苯磺酰胺，产率为63%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 2H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.76(s, 1H), 7.62 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 – 7.05 (m, 3H),7.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 163.79, 150.18, 147.82, 142.87, 140.00, 139.45, 138.39, 132.54,130.75, 129.45, 129.23, 127.01, 126.60, 120.80, 115.48, 40.50, 21.57, 21.40。
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和4-甲基-N-[1-（吡啶-2-基氨基）-2-间甲苯基亚乙基]-苯磺酰胺76mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1,10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N-（3-羟基-3-间甲苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基）-4-甲基-苯磺酰胺，产率为84%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.58 – 7.46 (m,1H), 7.38 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J=10.1 Hz, 6H), 6.93 (s, 1H), 2.35 (s,3H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.18, 138.86, 138.00, 135.94,129.59, 129.01, 128.80, 128.66, 128.45, 126.76, 126.56, 126.25, 125.20,113.11, 20.87, 20.83。
实施例7
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基吡啶94mg、3-氯苯乙炔121μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物N-[2-（3-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，产率为76%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 2H), 7.86 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.62(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.18 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.42(s, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.13, 147.80, 143.06,138.51, 135.22, 135.01, 130.70, 129.79, 129.47, 127.85, 126.56, 120.96,115.76, 40.05, 21.55。
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和N-[2-（3-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺80mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N-[3-（3-氯-苯基）-3-羟基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基]-4-甲基-苯磺酰胺，产率为93%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.52 (dd, J=10.2 Hz, 8.8 Hz, 5H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.4 Hz,2H), 6.95 (s, 1H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.37, 133.52,130.59, 129.50, 129.10, 128.81, 127.95, 127.56, 126.56, 124.02, 20.89。
实施例8
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基吡啶94mg、2-氯苯乙炔121μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物N-[2-（2-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，产率为73%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.62 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 4.58 (s,2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.18, 147.89, 143.03, 138.51,134.87, 132.22, 130.43, 129.50, 128.02, 126.73, 120.94, 115.70, 100.07,38.56, 21.63。
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和N-[2-（2-氯-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺80mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N-[3-（2-氯-苯基）-3-羟基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基]-4-甲基-苯磺酰胺，产率为89%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.75 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz,2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=10.5 Hz, 8.6 Hz, 2H), 7.49 – 7.43(m, 2H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (t, J=6.7 Hz,1H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.40, 141.21, 138.57, 137.14,134.56, 133.84, 130.95, 129.70, 129.16, 127.47, 126.66, 126.25, 125.64,124.68, 116.22, 113.00, 20.93。
实施例9
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基吡啶94mg、2-甲氧基苯乙炔130μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物N-[2-（2-甲氧基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，产率为79%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.09(d, J=6.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.56 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0 Hz, 3H), 7.01 – 6.93 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.89(s, 3H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.93, 157.02, 150.58,147.93, 142.68, 140.32, 138.19, 132.15, 129.81, 129.39, 126.58, 121.67,120.43, 115.31, 111.18, 35.02, 21.55。
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和N-[2-（2-甲氧基-苯基）-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺79mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N-[3-羟基-3-（2-甲氧基-苯基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基] -4-甲基-苯磺酰胺，产率为87%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.74 (d, J=6.2 Hz,1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz,2H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=6.4 Hz, 2H),7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.94(t, J=6.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ157.15, 142.28, 138.61, 132.35, 130.71, 129.04, 126.61, 125.68, 120.52,115.71, 115.07, 112.76, 111.50, 55.21, 20.95。
实施例10
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基-5-甲基吡啶108mg、苯乙炔110μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物N-[1-（5-甲基-吡啶-2-基氨基）-2-苯基-亚乙基]-苯磺酰胺，产率为70%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz,4H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 – 7.27 (m, 6H), 4.45 (s, 2H), 2.42 (s, 3H),2.21 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.36, 148.01, 147.72, 142.79,140.14, 138.87, 132.82, 130.46, 130.01, 129.61, 129.41, 128.34, 126.55,115.09, 40.52, 21.56, 17.81。
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和N-[1-（5-甲基-吡啶-2-基氨基）-2-苯基-亚乙基]-苯磺酰胺76mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1,10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N-（3-羟基-6-甲基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基）-4-甲基-苯磺酰胺，产率为90%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.33 (d, J=8.8 Hz,1H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s,3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160.95, 148.25, 141.27, 140.36, 137.58, 133.33,129.38, 128.62, 128.51, 126.83, 126.16, 125.04, 115.18, 20.88, 16.63。
实施例11
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基-5-氯吡啶129mg、苯乙炔110μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物N-[1-（5-氯-吡啶-2-基氨基）-2-苯基-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺，产率为63%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J=10.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.1 Hz,3H), 7.52 (dd, J=8.9 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.2Hz, 4H), 4.45 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.46,148.39, 146.39, 142.98, 139.68, 137.81, 132.62, 129.83, 129.43, 128.29,127.81, 126.49, 116.07, 40.37, 21.50。
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和N-[1-（5-氯-吡啶-2-基氨基）-2-苯基-亚乙基]-4-甲基-苯磺酰胺79mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N-（6-氯-3-羟基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基）-4-甲基-苯磺酰胺，产率为89%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 8.30 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.69(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 3H), 7.53 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 3H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ142.47, 139.71, 138.78, 137.27, 129.27, 129.16, 129.07, 128.53, 126.76,125.93, 121.44, 120.07, 118.91, 117.69, 20.94。
实施例12
在25ml 的反应瓶中加入CuI催化剂19mg，2-氨基-5-氯吡啶129mg、4-乙基苯乙炔141μL和对甲苯磺酰叠氮100μL，然后加入四氢呋喃溶剂5ml，氮气置换后将三乙胺121mg滴加入反应瓶。反应混合物在室温下反应2h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比5/1,10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比2/1）600ml，得到中间产物N-[1-（5-氯-吡啶-2-基氨基）-2-（4-乙基-苯基）-亚乙基] -4-甲基-苯磺酰胺，产率为73%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.1 Hz,2H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H),7.19 (s, 4H), 4.43 (s, 2H), 2.61 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.80, 148.42, 146.39, 144.42,142.93, 139.78, 137.78, 129.90, 129.42, 129.07, 127.76, 126.51, 116.09,40.05, 28.43, 21.51, 15.29。
在10ml 的反应管中加入CuI催化剂4mg，碘61mg、碘化钾50mg、叔丁醇钾34mg和N-[1-（5-氯-吡啶-2-基氨基）-2-（4-乙基-苯基）-亚乙基] -4-甲基-苯磺酰胺86mg，氮气置换后加入二氯甲烷溶剂2ml。反应混合物在100℃加热12h，将混合物过滤，用石油醚/乙酸乙酯（体积比1/1, 10mL）进行洗涤三次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（体积比1/2）600ml，得到最终产物N-[6-氯-3-（4-乙基-苯基）-3-羟基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基] -4-甲基-苯磺酰胺，产率为91%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.8 Hz,2H), 7.29 (t, J=8.6 Hz, 3H), 2.68 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ = 144.27, 142.37, 139.61, 138.87,137.13, 129.21, 129.09, 128.36, 126.76, 125.79, 123.99, 121.41, 119.99,117.66, 28.02, 20.93, 15.31。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所做的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
以下图1、图4和图5分别是化合物N-（3-羟基-3-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-亚基）-4-甲基-苯磺酰胺的单晶谱图、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。
以下图2和图3分别是化合物4-甲基-N-[2-苯基-1-（吡啶-2-基氨基）-亚乙基]-苯磺酰胺的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱。

Claims (6)

1.一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）称取亚铜催化剂、无取代基或带取代基2-氨基吡啶、第一添加剂、带取代基端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮，所述的第一添加剂为三乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾或者碳酸铯中的任意一种，所述的带取代基的端炔为3-甲氧基苯乙炔、3-甲基苯乙炔、4-甲基苯乙炔、2-氯苯乙炔、2-甲氧基苯乙炔、3-氯苯乙炔、4-乙基苯乙炔、4-氨基苯乙炔、2-甲基苯乙炔、4-氟苯乙炔、4-氯苯乙炔、1-己炔或者1-辛炔中的任意一种；所述的无取代基2-氨基吡啶为2-氨基吡啶，所述的带取代基的2-氨基吡啶为2-氨基-5-氯吡啶或者2-氨基-5-甲基吡啶 中的任意一种；所述的对甲苯磺酰叠氮、带取代基的端炔、无取代基或带取代基的2-氨基吡啶的摩尔比为1~1.2：1~1.2：1~1.2，所述的亚铜催化剂的摩尔数为带取代基端炔化合物摩尔数的5% ~ 10%，所述的第一添加剂的摩尔数为带取代基端炔化合物的摩尔数的1-2倍；
2）在一个反应容器中加入亚铜催化剂、无取代基或带取代基2-氨基吡啶，氮气置换后加入第一有机溶剂，所述的第一有机溶剂为四氢呋喃；最后将带取代基端炔化合物、对甲苯磺酰叠氮加入，氮气下加入第一添加剂，加入完毕后在室温下，反应2h ~ 5h，反应进程用薄层色谱进行跟踪；
3）反应结束后，将混合物过滤，然后浓缩，再进行柱层析分离，得到中间产物吡啶-2-基氨基化合物；
4）称取亚铜催化剂、中间产物吡啶-2-基氨基化合物、碘、碘化钾和第二添加剂，所述的第二添加剂为三乙胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或者叔丁醇锂中的任意一种，所述的亚铜催化剂的摩尔数为中间产物摩尔数的5% ~10%，所述的碘的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.2倍，所述的碘化钾的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.5倍，所述的第二添加剂的摩尔数为中间产物的摩尔数的1~1.5倍；
5）在一个反应容器中加入亚铜催化剂、中间产物吡啶-2-基氨基化合物、碘、碘化钾和第二添加剂，氮气置换后加入第二有机溶剂，所述的第二有机溶剂为二氯甲烷；完毕后60~120℃下，反应6~14小时；
6）反应结束后，将混合物过滤，然后浓缩，再进行柱层析分离，得到产物3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述的亚铜催化剂为CuCl、CuBr、CuI或者Cu2O中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述的第一有机溶剂和端炔化合物的物料比为5~20ml：1mmol。
4.根据权利要求1所述的一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤3）中，用石油醚/乙酸乙酯进行洗涤，洗涤2~4次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，得到中间产物吡啶-2-基氨基化合物。
5.根据权利要求1所述的一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤5）中，所述的第二有机溶剂和中间产物吡啶-2-基氨基化合物的物料比为1~5ml ：0.2mmol。
6.根据权利要求1所述的一种3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤6）中，用石油醚/乙酸乙酯进行洗涤，洗涤2~4次，滤液合并后浓缩，进行柱层析分离，得到最终产物3-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。
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