CN106866668A

CN106866668A - 一锅法制备阿维巴坦钠的方法

Info

Publication number: CN106866668A
Application number: CN201710058298.5A
Authority: CN
Inventors: 李法东; 李卓华; 周显峰; 左景冉; 吴柯; 张兆珍; 董廷华
Original assignee: Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-01-23
Filing date: 2017-01-23
Publication date: 2017-06-20
Anticipated expiration: 2037-01-23
Also published as: CN106866668B

Abstract

本发明公开了一锅法制备阿维巴坦钠的方法。该方法以(2S,5R)‑5‑[(苄氧基)氨基]哌啶‑2‑羧酸乙酯草酸盐为起始原料先与三光气生成化合物Ⅱ，然后水解后加入氨水氨化得到化合物Ⅲ，然后在氢化反应中采用甲酸、甲酸铵或者水合肼作为供氢体氢化后再成盐得到阿维巴坦钠。该方法采用一锅法制备阿维巴坦钠，且原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，安全性更高，收率高，纯度好，适合规模化工业大生产。

Description

一锅法制备阿维巴坦钠的方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿维巴坦钠的制备方法。

背景技术

阿维巴坦钠，英文名：avibactam sodium，化学名称：[(1R，2S，5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐，化学结构式如下。阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂，并于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。

阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶。因此，与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。其作用机制为β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦的酰胺键，开环形成共价结合的酶-抑制剂复合物。该复合物不发生水解，再环合形成内酰胺得到阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合速率，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。临床研究显示，阿维巴坦可大幅降低头孢他啶对产生β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度，并能逆转由C类酶或超广谱β-内酰胺酶引发的头孢他啶耐药。

目前文献报道的该阿维巴坦钠的制备方法主要有以下两种：专利文献(CN1468242A)报道了如路线1所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线水解过程比较复杂，反应条件要求苛刻，氢化过程使用氢气作为供氢体还原危险性较高，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。

专利文献(CN103649051A)报道了如路线2所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线氢化过程使用氢气作为供氢体还原危险性较高，反应操作过程繁琐，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一锅法制备阿维巴坦钠的方法。该方法以(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐为起始原料，并在氢化反应中采用甲酸、甲酸铵或者水合肼作为供氢体，一锅法制备阿维巴坦钠。该方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，安全性更高，收率高，纯度好，适合规模化工业大生产。

本发明的技术方案是：一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，

(1)化合物Ⅰ在有机溶剂和碱的存在下加入三光气，搅拌反应至反应完毕得到化合物Ⅱ的溶液；

(2)将步骤(1)所得反应液室温下直接加入碱性水解试剂，搅拌反应至反应完毕，然后反应液调至酸性后加入萃取溶剂，萃取出有机相，经干燥后在碱和羧酸活化试剂的存在下加入浓氨水，搅拌反应，至反应完毕静置分层得到化合物Ⅲ的反应液；

(3)将步骤(2)所得反应液在氮气保护下加入催化剂和供氢体进行催化氢化反应，反应完毕后滤除不溶物，得到化合物Ⅳ的反应液；

(4)将步骤(3)所得反应液室温下分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌反应至反应完毕，加入四丁基乙酸铵，搅拌反应至反应完毕，静置分层，得到化合物Ⅴ的反应液；

(5)将步骤(4)所得反应液直接加入异辛酸钠溶液进行反应，反应物降温析晶得到化合物Ⅵ。合成路线如下所示。

其中，

步骤(1)中有机溶剂选自极性溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种，优选四氢呋喃；

步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种，优选二异丙基乙基胺；

步骤(2)中碱性水解试剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种，优选氢氧化锂；

步骤(2)中萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚；优选二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，更优选二氯甲烷；

步骤(2)中碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种，优选三乙胺；

步骤(2)中羧酸活化试剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸氯甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸正丁酯中的一种，优选氯甲酸正丁酯；

步骤(3)中催化剂选自钯催化剂，优选钯碳(Pd/C)、二氯化钯(PdCl₂)、四(三苯基膦)钯、氢氧化钯碳、醋酸钯、二氯二乙腈合钯、二(三氟乙酸)合钯，更优选氢氧化钯碳；

步骤(3)中供氢体选自甲酸、甲酸铵、水合肼中的一种，优选甲酸铵；

步骤(4)中缚酸剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种；优选三乙胺；

步骤(4)中磺化试剂选自三氧化硫吡啶、三氧化硫三甲胺中的一种，优选三氧化硫三甲胺；

步骤(5)中溶剂醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选乙醇。

以化合物Ⅰ计，各原料的投料量如下：

步骤(1)中，化合物Ⅰ与碱的投料摩尔比为1:4～8，优选1:5～6；化合物Ⅰ与三光气的投料摩尔比为1:0.5～2，优选1:0.8～1.2；

步骤(2)中，化合物Ⅰ与步骤(2)中碱的投料摩尔比为1:1～2，优选1:1.3～1.5；化合物Ⅰ与羧酸活化试剂的投料摩尔比为1:0.5～2，优选1:1～1.2；化合物Ⅰ与浓氨水的投料摩尔比为1:5～20，优选1:9～15；

步骤(3)中，化合物Ⅰ与催化剂的投料质量比为10:0.1～2，优选10:0.5～1.5；更优选10:1；化合物Ⅰ与供氢体的投料摩尔比为1:1～6，优选1:3～4；

步骤(4)中，化合物Ⅰ与缚酸剂的投料摩尔比为1：0.1～1，优选1：0.3～0.7，更优选1：0.4；化合物Ⅰ与磺化试剂的投料摩尔比为：1：0.5～2，优选1：0.9～1.2；化合物Ⅰ与四丁基乙酸铵的投料摩尔比为1：1～4，优选1：1.2～1.8，更优选1：1.5；

步骤(5)中，化合物Ⅰ与异辛酸钠的投料摩尔比为1：1～3，优选1：1.3～1.8，更优选1：1.4～1.5。

反应条件如下：

步骤(1)反应温度可以在-30～20℃进行，优选-10～10℃；

步骤(2)反应温度可以在-40～0℃进行，优选-25～-5℃；

步骤(3)反应温度可以在20～80℃进行，优选30～50℃；

步骤(5)反应温度可以在10～40℃进行，优选20～30℃。

本发明的主要优势：

(1)本发明采用“一锅法”反应制备阿维巴坦钠，期间不需要分离目标中间体，只需要依次加入反应物，因此大大的提高的了产品的收率(本发明总收率≥58％，现有文献报道的收率约为20％-45％)。

(2)本发明改用廉价易得的甲酸、甲酸铵或者水合肼作为供氢体，操作简单，常压下就反应，增加安全系数，降低了生产成本，适合规模化大生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的限定，但不仅限于此。

实施例1：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐的制备

将20g化合物Ⅰ加入1000ml反应瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌下加入35g二异丙基乙基胺，控制温度-10～10℃滴加11.3g三光气。TLC检测至反应完毕。升至室温，滴加氢氧化锂饱和溶液，控制料液PH值约为10搅拌1小时，TLC检测反应完毕后用盐酸将反应液调至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制温度-25～5℃滴加37g浓氨水(质量分数为25％-28％)，TLC检测反应完毕后分层得到反应液。氮气保护下向反应液中加入2g氢氧化钯碳和10.9g甲酸铵，控制温度30～40℃搅拌反应5小时。TLC检测反应完毕后过滤出不溶物，滤液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室温搅拌反应4小时，加入24.5g四丁基乙酸铵搅拌反应1小时。静置分层，洗涤，得到反应液，然后室温搅拌下加入异辛酸钠乙醇溶液(18克异辛酸钠+180ml乙醇)，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物Ⅵ9.21g，收率：60.9％，纯度：99.9％。

实施例2：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐的制备

将20g化合物Ⅰ加入1000ml反应瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌下加入35g二异丙基乙基胺，控制温度-10～10℃滴加11.3g三光气。TLC检测至反应完毕。升至室温，滴加氢氧化锂饱和溶液，控制料液PH值约为10搅拌1小时，TLC检测反应完毕后用盐酸将反应液调至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制温度-25～5℃滴加37g浓氨水(质量分数为25％-28％)，TLC检测反应完毕后分层得到反应液。氮气保护下向反应液中加入2g钯碳和10.9g甲酸铵，控制温度30～40℃搅拌反应5小时。TLC检测反应完毕后过滤出不溶物，滤液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室温搅拌反应4小时，加入24.5g四丁基乙酸铵搅拌反应1小时。静置分层，洗涤，得到反应液，室温搅拌下加入异辛酸钠乙醇溶液(18克异辛酸钠+180ml乙醇)，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物Ⅵ9.01g，收率：59.6％，纯度：99.8％。

实施例3：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐的制备

将20g化合物Ⅰ加入1000ml反应瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌下加入35g二异丙基乙基胺，控制温度-10～10℃滴加11.3g三光气。TLC检测至反应完毕。升至室温，滴加氢氧化锂饱和溶液，控制料液PH值约为10搅拌1小时，TLC检测反应完毕后用盐酸将反应液调至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制温度-25～5℃滴加37g浓氨水(质量分数为25％-28％)，TLC检测反应完毕后分层得到反应液。氮气保护下向反应液中加入2g氢氧化钯碳和8.3g水合肼，控制温度30～40℃搅拌反应5小时。TLC检测反应完毕后过滤出不溶物，滤液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室温搅拌反应4小时，加入24.5g四丁基乙酸铵搅拌反应1小时。静置分层，洗涤，得到反应液，室温搅拌下加入异辛酸钠乙醇溶液(18克异辛酸钠+180ml乙醇)，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物Ⅵ8.8g，收率：58.2％，纯度：99.5％。

实施例4：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐的制备

将20g化合物Ⅰ加入1000ml反应瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌下加入35g二异丙基乙基胺，控制温度-10～10℃滴加11.3g三光气。TLC检测至反应完毕。升至室温，滴加氢氧化锂饱和溶液，控制料液PH值约为10搅拌1小时，TLC检测反应完毕后用盐酸将反应液调至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制温度-25～5℃滴加37g浓氨水(质量分数为25％-28％)，TLC检测反应完毕后分层得到反应液。氮气保护下向反应液中加入2g氢氧化钯碳和10.9g甲酸铵，控制温度30～40℃搅拌反应5小时。TLC检测反应完毕后过滤出不溶物，滤液中加入2.2gN-甲基吗啡啉和7.5g三氧化硫三甲胺，室温搅拌反应4小时，加入24.5g四丁基乙酸铵搅拌反应1小时。静置分层，洗涤，得到反应液，室温搅拌下加入异辛酸钠乙醇溶液(18克异辛酸钠+180ml乙醇)，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物Ⅵ8.9g，收率：58.9％，纯度：99.7％。

实施例5：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐的制备

将20g化合物Ⅰ加入1000ml反应瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌下加入35g二异丙基乙基胺，控制温度-10～10℃滴加11.3g三光气。TLC检测至反应完毕。升至室温，滴加氢氧化钾饱和溶液，控制料液PH值约为10搅拌1小时，TLC检测反应完毕后用盐酸将反应液调至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制温度-25～5℃滴加37g浓氨水(质量分数为25％-28％)，TLC检测反应完毕后分层得到反应液。氮气保护下向反应液中加入2g氢氧化钯碳和10.9g甲酸铵，控制温度30～40℃搅拌反应5小时。TLC检测反应完毕后过滤出不溶物，滤液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室温搅拌反应4小时，加入24.5g四丁基乙酸铵搅拌反应1小时。静置分层，洗涤，得到反应液，室温搅拌下加入异辛酸钠乙醇溶液(18克异辛酸钠+180ml乙醇)，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物Ⅵ9.1g，收率：60.2％，纯度：99.9％。

实施例6：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐的制备

将20g化合物Ⅰ加入1000ml反应瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌下加入27.5gN-甲基吗啡啉，控制温度-10～10℃滴加11.3g三光气。TLC检测至反应完毕。升至室温，滴加氢氧化锂饱和溶液，控制料液PH值约为10搅拌1小时，TLC检测反应完毕后用盐酸将反应液调至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制温度-25～5℃滴加37g浓氨水(质量分数为25％-28％)，TLC检测反应完毕后分层得到反应液。氮气保护下向反应液中加入2g氢氧化钯碳和10.9g甲酸铵，控制温度30～40℃搅拌反应5小时。TLC检测反应完毕后过滤出不溶物，滤液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室温搅拌反应4小时，加入24.5g四丁基乙酸铵搅拌反应1小时。静置分层，洗涤，得到反应液，室温搅拌下加入异辛酸钠乙醇溶液(18克异辛酸钠+180ml乙醇)，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物Ⅵ8.8g，收率：58.2％，纯度：99.1％。

实施例7、[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐的制备

将20g化合物Ⅰ加入1000ml反应瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌下加入35g二异丙基乙基胺，控制温度-10～10℃滴加11.3g三光气。TLC检测至反应完毕。升至室温，滴加氢氧化锂饱和溶液，控制料液PH值约为10搅拌1小时，TLC检测反应完毕后用盐酸将反应液调至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制温度-25～5℃滴加37g浓氨水(质量分数为25％-28％)，TLC检测反应完毕后分层得到反应液。氮气保护下向反应液中加入2g氢氧化钯碳和10.9g甲酸铵，控制温度30～40℃搅拌反应5小时。TLC检测反应完毕后过滤出不溶物，滤液中加入2.2g三乙胺和7.8g三氧化硫吡啶，室温搅拌反应4小时，加入24.5g四丁基乙酸铵搅拌反应1小时。静置分层，洗涤，得到反应液，室温搅拌下加入异辛酸钠乙醇溶液(18克异辛酸钠+180ml乙醇)，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物Ⅵ9.1g，收率：60.2％，纯度：99.3％。

实施例8：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐的制备

将20g化合物Ⅰ加入1000ml反应瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌下加入35g二异丙基乙基胺，控制温度-10～10℃滴加11.3g三光气。TLC检测至反应完毕。升至室温，滴加氢氧化锂饱和溶液，控制料液PH值约为10搅拌1小时，TLC检测反应完毕后用盐酸将反应液调至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，加入7.7g三乙胺和6.8g氯甲酸乙酯，控制温度-25～5℃滴加37g浓氨水(质量分数为25％-28％)，TLC检测反应完毕后分层得到反应液。氮气保护下向反应液中加入2g氢氧化钯碳和10.9g甲酸铵，控制温度30～40℃搅拌反应5小时。TLC检测反应完毕后过滤出不溶物，滤液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室温搅拌反应4小时，加入24.5g四丁基乙酸铵搅拌反应1小时。静置分层，洗涤，得到反应液，室温搅拌下加入异辛酸钠乙醇溶液(18克异辛酸钠+180ml乙醇)，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物Ⅵ8.93g，收率：59.1％，纯度：99.4％。

实施例9：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐的制备

将20g化合物Ⅰ加入1000ml反应瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌下加入35g二异丙基乙基胺，控制温度-10～10℃滴加11.3g三光气。TLC检测至反应完毕。升至室温，滴加氢氧化锂饱和溶液，控制料液PH值约为10搅拌1小时，TLC检测反应完毕后用盐酸将反应液调至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制温度-25～5℃滴加37g浓氨水(质量分数为25％-28％)，TLC检测反应完毕后分层得到反应液。氮气保护下向反应液中加入2g氢氧化钯碳和10.9g甲酸铵，控制温度30～40℃搅拌反应5小时。TLC检测反应完毕后过滤出不溶物，滤液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室温搅拌反应4小时，加入24.5g四丁基乙酸铵搅拌反应1小时。静置分层，洗涤，得到反应液，室温搅拌下加入异辛酸钠乙醇溶液(18克异辛酸钠+180ml乙醇)，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物Ⅵ9.2g，收率：60.8％，纯度：99.9％。

实施例10：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐的制备

将20g化合物Ⅰ加入1000ml反应瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌下加入27.4g三乙胺，控制温度-10～10℃滴加11.3g三光气。TLC检测至反应完毕。升至室温，滴加氢氧化锂饱和溶液，控制料液PH值约为10搅拌1小时，TLC检测反应完毕后用盐酸将反应液调至酸性，加入300ml二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，加入7.7g三乙胺和8.2g氯甲酸正丁酯，控制温度-25～5℃滴加37g浓氨水(质量分数为25％-28％)，TLC检测反应完毕后分层得到反应液。氮气保护下向反应液中加入2g氢氧化钯碳和10.9g甲酸铵，控制温度30～40℃搅拌反应5小时。TLC检测反应完毕后过滤出不溶物，滤液中加入2.2g三乙胺和7.5g三氧化硫三甲胺，室温搅拌反应4小时，加入24.5g四丁基乙酸铵搅拌反应1小时。静置分层，洗涤，得到反应液，室温搅拌下加入异辛酸钠乙醇溶液(18克异辛酸钠+180ml乙醇)，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物Ⅵ9.15g，收率：60.5％，纯度：99.7％。

术语定义

本发明中化合物Ⅰ是指(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐。

本发明中化合物Ⅵ是指[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐，即阿维巴坦钠。

本发明上下文中所述“一锅法”反应是指在同一个容器中进行，期间不需要进行后处理或者不需要分离目标中间体，只需要依次加入反应物。

本发明上下文中所述“不需要进行后处理”是指上一步反应完毕后，直接加入下一步反应需要的反应物，期间不需要本领域技术人员所熟知的有机化学反常用的后处理方法如过滤、萃取、洗涤、蒸馏、重结晶、酸处理、碱处理、目标中间体的纯化或色谱法处理或其组合。

本发明上下文中所述“不需要分离目标中间体”是指上一步反应完毕后，所得的反应液可以简单的过滤去除反应液中的固体如过滤出去氢化反应催化剂，或进行减压蒸馏去除反应溶剂得到浓缩液，或萃取得到目标溶液，但不需要分离和纯化出中间体。

本发明上下文中“反应完毕”是指所述反应步骤反应到一定程度如经检测反应原料的消耗≥90％或经检测反应原料基本消失后。可通过本领域技术人员所熟知的常规的方法如薄层层析法、高效液相色谱法、气象色谱法等方法检测反应程度。

本发明上下文中无论是否出现“大约”或“约”等字眼，所有在此公开的数值均为近似值。每一个数字的数值有可能出现≤10％的差异。

本发明上下文中“室温”是指反应所处的环境温度，根据气候和地区的变化而发生变化，通常所指20～35℃，优选约为30℃。

Claims

1.一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，

(1)(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐在有机溶剂和碱的存在下加入三光气，搅拌反应至反应完毕得到化合物Ⅱ的溶液；

(2)将步骤(1)所得反应液室温下直接加入碱性水解试剂，搅拌反应至反应完毕，然后反应液调至酸性加入萃取溶剂，萃取出有机相，然后在碱和羧酸活化试剂的存在下加入浓氨水，搅拌反应，至反应完毕静置分层得到化合物Ⅲ的反应液；

(3)将步骤(2)所得反应液在氮气保护下加入催化剂和供氢体进行催化氢化反应，反应完毕后滤除不溶物，得到化合物Ⅳ的反应液；所述供氢体选自甲酸、甲酸铵、水合肼中的一种；

(5)将步骤(4)所得反应液直接加入异辛酸钠溶液进行反应，反应物降温析晶得到阿维巴坦钠；

2.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(1)中有机溶剂选自极性溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种。

3.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种。

4.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(2)中碱性水解试剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种。

5.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(2)中萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或乙醚中的一种。

6.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(2)中碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种。

7.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(2)中所述羧酸活化试剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸氯甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸正丁酯中的一种。

8.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(3)中所述催化剂选自钯催化剂。

9.如权利要求1所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(4)中所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种；磺化试剂选自三氧化硫吡啶、三氧化硫三甲胺中的一种。

10.如权利要求1-9中任意一项所述的一锅法制备阿维巴坦钠的方法，其特征是，所述步骤(1)反应温度为-30～20℃；步骤(2)反应温度为-40～0℃；步骤(3)反应温度为20～80℃进行；步骤(5)反应温度为10～40℃。