CN106831910B - 一种马钱苷原料药的制备方法 - Google Patents

一种马钱苷原料药的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于天然有机化学领域，涉及一种马钱苷(loganin)的制备方法。本发明采用山茱萸科植物山茱萸(Cornus officinalis Sieb.et Zucc.)的干燥成熟的果实为原料，经过粉碎、溶剂提取、有机溶剂萃取、大孔吸附树脂柱层析、聚酰胺树脂柱层析、有机溶剂萃取、重结晶和干燥等步骤获得马钱苷，较以往的马钱苷富集方法相比，本发明所述的制备工艺具有工艺流程简单，成本低廉，产品得率(以药材计)高，工业化适应性好等特点。

Description

一种马钱苷原料药的制备方法
技术领域
本发明属于天然有机化学领域，具体涉及一种从山茱萸中富集马钱苷的方法。
技术背景
马钱苷(loganin)是山茱萸科植物山茱萸(Cornus officinalis Sieb.et Zucc.)的果实中所含的一种环烯醚萜类化合物，其结构式如下：
【CAS】18524-94-2
【分子式及分子量】C17H26O10；390
【化学分类】环烯醚萜苷
【理化性质】白色粉末，易溶于水，微溶于无水乙醇，不溶于乙醚、乙酸乙酯、丙酮和氯仿。mp 182℃；-86(c＝0.5，EtOH)；UVλ(MeOH)：235nm(4.06)；IRυmax(KBr)cm-1：3460，1650；MS m/z：390(M+)。
马钱苷(loganin)为环烯醚萜苷，是中药山茱萸的主要成分之一，也是2015版《中国药典》山茱萸质量控制的指标性成分(中国药典[S].一部.2015)。作为山茱萸的主要活性成分，马钱苷具有对糖尿病肾病的防治、肝损伤的保护和抗炎等药理活性。Jiang W L等研究表明马钱苷在5mg/kg或10mg/kg条件下能显著改善糖尿病肾病大鼠的肾功能，免疫组化显示马钱苷能抑制肾脏中CTGF的表达，降低血清中CTGF的水平，从而发挥对早期糖尿病肾病患者的保护作用(Phytomedicine，2012，19：217-212)；Yamabe N等研究表明马钱苷在20mg/kg或100mg/kg条件下能抑制大鼠肝脏中AGE和NF-kB诱导的炎症因子的形成和表达，从而发挥肝损伤、糖尿病并发症以及氧化应激诱导的炎症等的保护作用(Eur JPharmacol，2010，648：179-187)。为了对马钱苷进行成药性评价，亟需简单实用、稳定可控的马钱苷原料药富集方法。
公开报道的中国专利中发现CN104447910 A、CN102964406 A、CN103110651 A和CN102477053 A中均涉及马钱苷的制备方法。专利CN104447910 A通过乙醇加热提取、大孔树脂纯化、硅胶柱层析和重结晶等步骤制备马钱苷；专利CN102964406 A通过粉碎、微波辐射提取、离心、浓缩和干燥等步骤制备马钱苷；专利CN103110651 A通过粉碎、水提醇沉、大孔吸附树脂纯化、硅胶柱层析、制备液相纯化等步骤制备马钱苷；专利CN102477053 A采用超声提取、正丁醇萃取、高速逆流色谱分离、重结晶等步骤制备马钱苷；以上这些马钱苷制备专利的方法，存在工艺流程复杂、生产成本高、得率和纯度低、不符合工业化生产等不足。
为了克服现有技术中存在的不足，本申请提供了一种从山茱萸中提取马钱苷的工艺，利用该工艺制备得到的马钱苷的纯度高达99.2％，得率高达0.64％，可直接作为原料药。
发明内容
本发明的目的在于提供一种马钱苷原料药的生产工艺。该工艺以山茱萸的果实为原料；生产成本低廉，工艺流程简单，产品得率和纯度均高等特点。
本发明的技术方案如下：
一种马钱苷原料药的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
步骤一：将中药山茱萸果实粉碎，加入8-15倍量的溶剂回流提取2-4次，每次提取时间为1-3小时，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浓缩液；所述溶剂选自水、甲醇、乙醇或其混合物，当溶剂为水和乙醇的混合物时，混合后的乙醇浓度为10-95％；提取温度为60℃至提取溶剂的沸点温度；所制得的浓缩液密度为1.04-1.15。
步骤二：将浓缩液用有机溶剂萃取2-5次，合并有机相，回收有机溶剂，得萃取物I；所述有机溶剂为石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯或正丁醇；所述有机溶剂的用量为浓缩液体积的1-3倍。
步骤三：将萃取物I用选自水、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物的溶剂溶解，随后依次经大孔吸附树脂柱层析和聚酰胺树脂柱层析；随后用选自水、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物的溶剂进行梯度洗脱，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有马钱苷的洗脱液，减压浓缩，得富含马钱苷浓缩液。
步骤四：将富含马钱苷的浓缩液，用选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯或正丁醇的有机溶剂萃取，合并有机相，回收有机溶剂，得萃取物II。
步骤五：将步骤四所制得的萃取物II于二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、正丁醇、乙醇、甲醇或其混合物下进行重结晶，随后干燥，制得马钱苷。
优选地，步骤一中，提取溶剂为水；优选提取溶剂的用量为原料的10倍；
优选地，步骤二中，有机溶剂为正丁醇；
优选地，步骤三中，用于溶解的溶剂为水和乙醇的混合物，混合后乙醇浓度范围为10-60％；
优选地，步骤三中：大孔吸附树脂选自AB-8、D101、DA201、ADS-17、HPD100、NKA-9或DM-301；聚酰胺树脂选自醇溶性聚酰胺树脂或苯溶性聚酰胺树脂；
优选地，步骤三中，洗脱溶剂为水和乙醇的混合物，混合后乙醇浓度范围为5-95％；
优选地，步骤四中，有机溶剂为正丁醇。
优选地，步骤五中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯或乙醇或二者混合物；干燥方式为减压干燥、冷冻干燥或喷雾干燥。
本发明的马钱苷的生产工艺，以山茱萸(Cornus officinalis Sieb.et Zucc.)的成熟果实为原料经过溶剂提取、有机溶剂萃取、大孔吸附树脂柱层析、聚酰胺树脂柱层析、有机溶剂萃取、重结晶和干燥等步骤获得马钱苷。
在提取时，由于本申请特定的溶剂，即如上所述的选自水、甲醇、乙醇或其混合物来提取，具有提取率高的特点；特别地，优选特定的提取溶剂水提取(廉价易得、对人体无伤害且马钱苷在水中溶解度好)为最优方案。
在步骤二的萃取的时候，充分考虑了马钱苷与有机溶剂的相容性，因为马钱苷为连糖的环烯醚萜苷，极性偏大，根据相似相溶原理特定地采用有机溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯或正丁醇；特别是优选正丁醇来萃取。在大孔吸附树脂柱层析前用上述特定的有机溶剂萃取是优于传统柱层析的关键环节，该步骤可除去非极性及小极性的杂质，以便简化后续的柱层析步骤。
在大孔吸附树脂柱层析中，优选大孔吸附树脂如AB-8、D101、DA201、ADS-17、HPD100、NKA-9或DM-301来层析，主要考虑到：(1)DM301型和DA201型大孔吸附树脂是苯乙烯型中极性或极性共聚体，适用于极性和弱极性有机化合物的分离，AB-8型和D101型大孔吸附树脂是苯乙烯型弱极性共聚体或非极性共聚体，其适用范围广，用于分离各类极性化合物；山茱萸中的马钱苷为极性化合物，利用以上大孔吸附树脂进行分离和富集马钱苷(2)其工艺参数稳定，具有稳定性好、机械强度高、抗污染能力强、使用操作简单、再生处理方便、廉价等优点，工业化生产中应用较多，适于后续的放大生产。
大孔吸附树脂柱层析后再行聚酰胺树脂柱层析，是因为聚酰胺树脂是由酰胺聚合而成的高分子化合物，聚酰胺分子内有许多酰胺键，而黄酮、糅质或酚酸类成分含有酚羟基，二者形成氢键而产生吸附。其吸附能力的大小与形成氢键能力的强弱有关；成键位置对吸附力也有影响；易形成分子内氢键者，其在聚酰胺树脂上的吸附即相应减弱；分子中芳香化程度高者，则吸附性增强，反之则减弱，故聚酰胺树脂柱层析可用除去大孔树脂后药液中的黄酮、鞣质和酚酸类等，进一步提高马钱苷的纯度
聚酰胺树脂柱层析后马钱苷进一步得到富集，但亦有其它杂质，为进一步纯化除杂，选用正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等对马钱苷浓缩液进行萃取，考虑到正丁醇对马钱苷的萃取效果最好，故在此次萃取中为优选溶剂。
萃取后为进一步纯化除杂，采用重结晶的方法，通过前期实验筛选出马钱苷在乙酸乙酯、乙醇或其混合物中易于重结晶且晶型较好，同样考虑到乙酸乙酯和乙醇在大生产中应用较多、毒性较小，故优选这二者。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
目前常规的提取方法，例如背景技术中例举的专利文献中所公开的方法，其马钱苷得率仅为0.30％左右；而采用本发明的方法，由于采用了具有特定步骤、并且各步骤在溶剂、提取工艺，特别是采用将大孔吸附树脂柱层析与聚酰胺树脂柱层析相结合并采用萃取的方法，大大提高了马钱苷的得率，最高可达0.64％；
本发明的方法采用了工业化常用的溶剂提取、有机溶剂萃取、色谱分离、重结晶和干燥等步骤，工艺流程简单实用，且由于在各步骤中采用特定的工艺条件，从而获得了高得率、高纯度的马钱苷，因此产生了更适于工业化生产的效果。
附图说明：
附图1：马钱苷原料药的高效液相色谱图。
测定方法为：检测系统：Aglient 1100；色谱柱：ES Sonama C18(250×4.6mm，5μm)；流动相：30％甲醇-水；进样量：10μL；流速：1.0mL/min；检测波长：230nm；柱温：30℃。
具体实施方式
现用本发明的实施例进一步来说明本发明的详细内容，但本发明的内容不局限于此。
实施例一
(1)将500g山茱萸果实粉碎成粗粉，加6L水进行回流提取3次每次3h，合并提取液，过滤，减压浓缩至无醇味，密度1.12，得浓缩液(约170g)；
(2)将上述浓缩液加少量水分散后，用2倍体积正丁醇萃取4次，合并正丁醇相，回收正丁醇，得萃取物I(约18g)；
(3)将萃取物I用20％乙醇溶解后上于DA201大孔吸附树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶3)，先用15％乙醇洗脱4BV，弃去；再以50％乙醇洗脱8BV，洗脱液以三分之一或四分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有马钱苷的洗脱液，减压浓缩得浓缩液(密度为1.12)；将浓缩液上于60-100目醇溶性聚酰胺树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶5)，先用10％乙醇洗脱3BV，弃去；再以70％乙醇洗脱6BV，洗脱液以二分之一或三分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有马钱苷的洗脱液，减压浓缩至至无醇味，得富含马钱苷浓缩液；
(4)将马钱苷浓缩液加少量水分散后，用2倍体积的正丁醇萃取4次，合并正丁醇相，回收正丁醇，得萃取物II，将萃取物II用适量乙酸乙酯-乙醇(2∶8)溶解，静置待其析晶，用适量乙醇洗去晶体表面杂质，重结晶3次后马钱苷的纯度99.2％，再经过减压干燥得马钱苷原料药约3.20g，得率为0.64％。
实施例二
(1)将500g山茱萸果实粉碎成粗粉，加6L 30％乙醇进行回流提取3次每次3h，合并提取液，过滤，减压浓缩至无醇味，密度1.13，得浓缩液(约165g)；
(2)将上述浓缩液加少量水分散后，用3倍体积正丁醇萃取4次，合并正丁醇相，回收正丁醇，得萃取物I(约16g)；
(3)将浓缩液用15％乙醇溶解后上于D101大孔吸附树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶3)，先用20％乙醇洗脱5BV，弃去；再以60％乙醇洗脱7BV，洗脱液以三分之一或四分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有马钱苷的洗脱液，减压浓缩得浓缩液(密度为1.11)；将浓缩液上于60-100目醇溶性聚酰胺树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶5)，先用20％乙醇洗脱2BV，弃去；再以50％乙醇洗脱6BV洗脱液以二分之一或三分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有马钱苷的洗脱液，减压浓缩至无醇味，得富含马钱苷的浓缩液；
(4)将马钱苷浓缩液加少量水分散后，用2倍体积的正丁醇萃取4次，合并正丁醇相，回收正丁醇，得萃取物II，将萃取物II用适量乙酸乙酯-乙醇(3∶7)溶解，静置待其析晶，用适量乙醇洗去晶体表面杂质，重结晶2次后马钱苷的纯度98.8％，再经过冷冻干燥得马钱苷原料药约2.92g，得率为0.58％。
实施例三
(1)将500g山茱萸果实粉碎成粗粉，加6L 60％乙醇进行回流提取3次每次3h，合并提取液，过滤，减压浓缩至无醇味，密度1.14，得浓缩液(约140g)；
(2)将上述浓缩液加少量水分散后，用3倍体积正丁醇萃取4次，合并正丁醇相，回收正丁醇，得萃取物I(约15.7g)；
(3)将萃取物I用20％乙醇溶解后上于AB-8大孔吸附树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶3)，先用25％乙醇洗脱3BV，弃去；再以75％乙醇洗脱6BV，洗脱液以三分之一或四分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有马钱苷的洗脱液，减压浓缩得浓缩液(密度为1.12)；将浓缩液上于100-120目醇溶性聚酰胺树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶5)，先用25％乙醇洗脱2BV，弃去；再以80％乙醇洗脱8BV，洗脱液以二分之一或三分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有马钱苷的洗脱液，减压浓缩至至无醇味，得富含马钱苷浓缩液；
(4)将马钱苷浓缩液加少量水分散后，用2倍体积的正丁醇萃取4次，合并正丁醇相，回收正丁醇，得萃取物II，将萃取物II用适量乙醇溶解，静置待其析晶，用适量乙醇洗去晶体表面杂质，重结晶3次后马钱苷的纯度99.0％，再经过喷雾干燥得马钱苷原料药约3.05g，得率为0.61％。
为了进一步对比本发明制备方法相比现有技术的效果，基于现有的专利文献“从中药山茱萸中制备马钱苷的方法”(CN104447910 A)得到的马钱苷得率和纯度较高，在已申请的涉及马钱苷制备专利中有较好的代表性；我们利用该专利公开的方法(提取-大孔树脂-硅胶柱层析-重结晶)与本发明申请专利中的方法进行对比，具体结果见下表1。
此外，为了进一步对比本发明选择特定的制备方法的效果，因实施例一马钱苷得率高达0.64％，纯度高达99.2％，特设置如下对比例来与本申请实施例一进行对比，具体结果也见下表1。
对比例1：除大孔吸附树脂柱前不采用有机溶剂萃取外，其余同实施例一。该对比例表明大孔吸附树脂柱前不采用有机溶剂萃取最终获得的马钱苷纯度仅为82.3％，效果不如本发明制备的马钱苷原料药纯度。
对比例2：除不采用大孔吸附树脂柱来进行层析外，其余同实施例一；该对比例表明不采用大孔吸附树脂柱层析最终获得的马钱苷的纯度仅为87.7％，效果不如本发明制备的马钱苷原料药纯度。
对比例3：除不采用聚酰胺树脂柱来进行层析外，其余同实施例一；该对比例表明不采用聚酰胺树脂柱层析最终获得的马钱苷的纯度仅为83.5％，效果不如本发明制备的马钱苷原料药纯度。
对比例4：在聚酰胺树脂柱层析后，除不采用有机溶剂萃取外，其余同实施例一；该对比例表明在聚酰胺树脂柱层析后不采用有机溶剂萃取最终获得的马钱苷的纯度仅为89.5％，效果不如本发明制备的马钱苷原料药纯度。
对比例5：除不采用重结晶外，其余同实施例一；该对比例表明不采用重结晶最终获得的马钱苷的纯度仅为92.7％，效果不如本发明制备的马钱苷原料药纯度。
对比例6：除步骤一的提取溶剂为丙酮外，其余同实施例一；该对比例表明不采用优选的提取溶剂提取最终获得的马钱苷的得率仅为0.38％，效果差于本申请的效果；
对比例7：除步骤一的提取溶剂为80％的乙醇外，其余同实施例一；该对比例表明采用高于优选提取溶剂比例范围的溶剂提取最终获得的马钱苷的得率仅为0.40％，效果差于本申请的效果。
对比例8：除步骤二的萃取有机溶剂为乙酸乙酯外，其余同实施例一；该对比例表明不采用正丁醇萃取最终获得的马钱苷的得率仅为0.45％，效果差于本申请的效果。
对比例9：除步骤四的萃取有机溶剂为乙酸乙酯外，其余同实施例一；该对比例表明不采用正丁醇萃取最终获得的马钱苷的得率仅为0.47％，效果差于本申请的效果。
对比例10：除大孔吸附树脂柱为XAD-9外，其余同实施例一；该对比例表明不采用优选的大孔吸附树脂进行柱层析最终获得的马钱苷的得率仅为0.42％，纯度仅为93.7％，效果差于本申请的效果。
表1 对比实验结果表
从表1中可以看出，相比较专利CN104447910 A所制备的马钱苷，本发明申请工艺流程简单，样品损耗少，节约溶剂和时间(无须用硅胶柱层析、ODS柱层析和高效液相制备等)，马钱苷原料药得率、纯度均高，更适合工业化生产；此外，与对比例1-10相比，本发明特定选择溶剂提取-有机溶剂萃取-大孔吸附树脂-聚酰胺树脂-有机溶剂萃取-重结晶等分离步骤，以及对制备过程中的工艺条件进行特定的选择等，这些对最终产物的得率和纯度有重要的影响。
本发明的一种马钱苷的制备方法已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (7)

1.一种马钱苷原料药的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
步骤一：将中药山茱萸果实粉碎，加入8-15倍量的溶剂回流提取2-4次，每次提取时间为1-3小时，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浓缩液；所述溶剂选自水、甲醇、乙醇或其混合物，当溶剂为水和乙醇的混合物时，混合后的乙醇浓度为10-95％；提取温度为60℃至提取溶剂的沸点温度；所制得的浓缩液密度为1.04-1.15；
步骤二：将浓缩液用有机溶剂萃取2-5次，合并有机相，回收有机溶剂，得萃取物I；所述有机溶剂为正丁醇；所述有机溶剂的用量为浓缩液体积的1-3倍；
步骤三：将萃取物I用选自水、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物的溶剂溶解，随后依次经大孔吸附树脂柱层析和聚酰胺树脂柱层析；随后用选自水、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物的溶剂进行梯度洗脱，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有马钱苷的洗脱液，减压浓缩，得富含马钱苷浓缩液；
步骤四：将富含马钱苷的浓缩液，用正丁醇萃取，合并有机相，回收有机溶剂，得萃取物II；
步骤五：将步骤四所制得的萃取物II于乙酸乙酯、乙醇、甲醇或其混合物下进行重结晶，随后干燥，制得马钱苷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中，提取溶剂为水。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中，提取溶剂的用量为原料的10倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三中，用于溶解的溶剂为水和乙醇的混合物，混合后乙醇浓度范围为10-60％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三中，大孔吸附树脂选自AB-8、D101、DM301、DA201；聚酰胺树脂选自醇溶性聚酰胺树脂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，洗脱溶剂为水和乙醇的混合物，混合后乙醇浓度范围为5-95％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤五中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯或乙醇或其混合物；干燥方式为减压干燥、冷冻干燥或喷雾干燥。
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