CN106811415A - 一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片及其制备方法，该微流控芯片主要由顶层芯片、多孔滤膜、中间层芯片，底层芯片组成，多孔滤膜通过不可逆封接顶层芯片的下表面，然后通过PDMS粘合中间芯片的上表面。底层培养室的坑状结构用于体外细胞、组织和器官的三维培养。该微流控芯片同时具有transwell小室、微流控芯片以及体外三维培养的功能，并可以实时观察底层芯片的细胞生长状况，可应用于药物代谢、器官发育等生物学研究。
Description
技术领域
本发明涉及微流控芯片制备的领域，具体涉及一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片及其制备方法。
背景技术
Transwell实验技术，传统方法是将商品化的Transwell小室放入培养板中，小室内称上室，培养板内称下室，上室内盛装上层培养液，下室内盛装下层培养液，上下层培养液以聚碳酸酯膜相隔。我们将细胞种在上室内，由于聚碳酸酯膜有通透性，下层培养液中的成分可以影响到上室内的细胞，从而可以研究下层培养液中的成分对细胞生长、运动等的影响。但Transwell实验因为中间膜材料的性质限制，无法直接观察下层的现象，只能通过荧光进行观察，限制了它的应用。
微流控芯片实验室又称芯片实验室或微流控芯片，指的是把生物和化学等领域中所涉及的样品制备、反应、分离、检测、细胞培养、分选、裂解等基本操作单元集成或基本集成到一块几平方厘米(甚至更小)的芯片上，由微通道形成网络，以可控流体贯穿整个系统，用以取代常规化学或生物实验室的各种功能的一种技术。微流控芯片技术作为一门迅速发展起来的科学技术，已经在生物医学领域展现了其独特的优势，更因其同细胞尺寸匹配、环境同生理环境相近、在时间和空间维度上能够提供更为精确的操控，易于通过灵活设计实现多种细胞功能研究等特点而成为新一代生物仿生和细胞研究的重要平台。但微流控芯片又难以实现Transwell实验的功能，在药物代谢、细胞侵袭等研究中受到了极大的限制。
三维细胞培养技术有着重要的应用。普通的细胞培养由于细胞在体外改变的环境下增生逐渐丧失了原有的性状，细胞的基因表达、信号转导和形态学都可能与天然有异，往往和体内情况不相符，而动物实验完全在体内进行,但由于体内的多种因素制约以及体内和外界环境相互影响而变得复杂化,难以研究单一过程，且难以研究中间过程。三维细胞培养技术是介于单层细胞培养与动物实验之间的一种技术，既能最大程度的模拟体内环境，又能展现细胞培养的直观性及条件可控性的优势。三维细胞模型提供了独特的视角来观察干细胞的行为、组织器官和肿瘤的发展过程。这些研究模型有利于加速癌症生物学和组织工程领域的转化研究。
近来人来源的胚胎干细胞和诱导性多能干细胞在体外发育成各种3D微组织器官，虽然这些组织器官不够成熟，但是一定程度上能够模拟人各器官的发育和功能，填补动物实验的一些不足。
总之，该发明首次将以上三种技术结合起来，可以用于体外各种生理病理模型的建立，在基础生物学研究及医药研发中具有极大的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片的制备方法，制得的微流控芯片同时具有transwell小室和微流控芯片的功能优势，并且芯片坑状结构设计满足体外细胞组织的三维培养，整个系统可以实时监测体外三维细胞组织的生长和发育，在发育生物学研究及医药研发中有广阔的应用前景。
本发明提供一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片，其特征在于：该微流控芯片主要由顶层芯片、多孔滤膜、中间层芯片、底层芯片组成，
所述顶层芯片上设有顶层细胞培养室，
所述中间层芯片由细胞入口、细胞出口、中间层细胞培养室和中间层线型通道组成。细胞入口、细胞出口和中间层细胞培养室之间通过中间层线型通道连接在一起。
所述底层芯片由底层线型通道和坑状结构组成。
多孔滤膜通过不可逆封接顶层芯片的下表面，所述中间层芯片和底层芯片进行不可逆的氧等离子封接，中间层线型通道和底层线型通道位置相对应；所述多孔滤膜通过PDMS粘合中间芯片的上表面。
封接后的芯片顶层细胞培养室和中间层细胞培养室位置相对应，中间层芯片和底层芯片共用细胞培养的细胞入口和细胞出口。底层芯片的线型通道结构延长至多孔滤膜区域外，便于实时观察。
底层芯片的坑状结构直径在10-5000μm，深度在10-1000μm。
本发明提供一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片的制备方法，按照以下步骤进行：
将多孔滤膜通过不可逆封接顶层芯片的下表面；将中间层芯片和底层芯片进行不可逆的氧等离子封接；然后将多孔滤膜通通过PDMS粘合到中间芯片的上表面。
所述芯片材料为可透光透气的PDMS聚合物，PDMS单体与引发剂比例为10:1，多孔滤膜材料为聚碳酸酯膜，聚碳酸酯膜的孔径为0.01um-10um。
不可逆封接方法为紫外活化1小时，硅烷化处理30分，氧等离子封接。
PDMS粘合方法为使用单体与引发剂比例为20:1的PDMS聚合物，在玻璃片上甩10um-50um厚的薄膜，中间芯片的上表面蘸取PDMS后，与已不可逆封接有上层芯片的多孔滤膜对齐封接。
本发明提供一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片，不同层芯片可以根据实验要求设计制成不同形状、结构的通道。
本发明提供一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片的应用，可根据实验要求在多孔滤膜上下表面接种不同细胞。
本发明提供一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片的应用，底层芯片的3D培养类型不仅适用于一种或多种细胞共培养形式，也适用于各种多功能干细胞来源的组织器官。
附图说明
图1与三维培养相结合的transwell芯片的整体结构示意图；
图2与三维培养相结合的transwell芯片的实物图。
图3与三维培养相结合的transwell芯片的制备方法流程图；
其中1顶层芯片，2多孔滤膜，3中间层芯片，4底层芯片，5顶层细胞培养室，6中间层细胞培养室、7细胞入口、8细胞出口、9中间层线型通道、10底层线型通道和11底层坑状结构；12顶层-多孔滤膜13中间-底层芯片，黑色虚线显示各部分的位置对应关系。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片，如图1、图2所示，该微流控芯片主要由顶层芯片1、多孔滤膜2、中间层芯片3、底层芯片4组成，该芯片按照以下步骤制备而成：
所述顶层芯片1上设有顶层细胞培养室5。
所述中间层芯片2由细胞入口7、细胞出口8、中间层细胞培养室6和中间层线型通道9组成，细胞入口7、细胞出口8和中间层细胞培养室之间通过中间层线型通道9连接在一起。
所述底层芯片4由底层线型通道10和坑状结构11组成。
多孔滤膜3通过不可逆封接顶层芯片的下表面，所述中间层芯片3和底层芯片4进行不可逆的氧等离子封接，中间层线型通道9和底层线型通道10相对应连通；所述多孔滤膜通过PDMS粘合中间芯片的上表面。
封接后的芯片顶层细胞培养室5和中间层细胞培养室6位置相对应，中间层芯片3和底层芯片4共用细胞培养的细胞入口7和细胞出口8；层芯片的线型通道10结构延长至多孔滤膜2区域外，便于实时观察。
中间层芯片的线型通道结构加大底层芯片细胞培养的空间，为底层细胞提供充足的氧气和营养物质，便于细胞长期培养。
底层芯片的坑状结构直径在10-5000μm，深度在10-1000μm。
与三维培养相结合的transwell芯片制作：
如图3所示，首先将顶层芯片1和中间层芯片3打孔，并且确保孔的位置一致。其次将中间层芯片3和带有坑状结构11的底层芯片4进行不可逆的氧等离子封接，并置于80度烘箱内加热20分钟，得到中间-底层芯片13。再将多孔滤膜2置于玻璃片上进行紫外活化1小时，然后，用硅烷化处理30分钟，多孔滤膜2与顶层芯片1一同进行不可逆的氧等离子封接后，置于80度烘箱中加热30分钟，得到顶层-多孔滤膜12。使用单体与引发剂比例为20:1的PDMS聚合物，在玻璃片上甩10um-50um厚的薄膜，将中间-底层芯片13的上表面进行氧等离子的处理后，蘸取薄PDMS，与顶层-多孔滤膜12对齐粘合，置于80度烘箱中加热，30分钟固化完全。将封接好的芯片从烘箱中拿出后，切成需要的尺寸。
Claims (10)
1.一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片，其特征在于：该微流控芯片主要由顶层芯片(1)、多孔滤膜(2)、中间层芯片(3)、底层芯片(4)组成；
所述顶层芯片(1)上设有顶层细胞培养室(5)，
所述中间层芯片(2)由细胞入口(7)、细胞出口(8)、中间层细胞培养室(6)和中间层线型通道(9)组成，细胞入口(7)、细胞出口(8)和中间层细胞培养室之间通过中间层线型通道(9)连接在一起；
所述底层芯片(4)由底层线型通道(10)和坑状结构(11)组成，
多孔滤膜(3)通过不可逆封接顶层芯片的下表面，所述中间层芯片(3)和底层芯片(4)进行不可逆的氧等离子封接，中间层线型通道(9)和底层线型通道(10)相对应连通；所述多孔滤膜通过PDMS粘合中间芯片的上表面；
封接后的芯片顶层细胞培养室(5)和中间层细胞培养室(6)位置相对应，中间层芯片(3)和底层芯片(4)共用细胞培养的细胞入口(7)和细胞出口(8)；层芯片的线型通道(10)结构延长至多孔滤膜(2)区域外，便于实时观察。
2.按照权利要求1所述一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片，其特征在于中间层芯片的线型通道结构加大底层芯片细胞培养的空间，为底层细胞提供充足的氧气和营养物质，便于细胞长期培养。
3.按照权利要求1所述一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片，其特征在于底层芯片的坑状结构直径在10-5000μm，深度在10-1000μm。
4.按照权利要求1所述一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片的制备方法，其特征在于按照以下步骤进行：
将多孔滤膜通过不可逆封接顶层芯片的下表面；将中间层芯片和底层芯片进行不可逆的氧等离子封接；然后将多孔滤膜通过PDMS粘合中间芯片的上表面。
5.按照权利要求4所述一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片的制备方法，其特征在于所述芯片材料为可透光透气的PDMS聚合物，PDMS单体与引发剂比例为10:1，多孔滤膜材料为聚碳酸酯膜，聚碳酸酯膜的孔径为0.01um-10um。
6.按照权利要求4所述一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片的制备方法，其特征在于：不可逆封接方法为紫外活化1小时，硅烷化处理30分，氧等离子封接。
7.按照权利要求4所述一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片的制备方法，其特征在于：PDMS粘合方法为使用单体与引发剂比例为20:1的PDMS聚合物，在玻璃片上甩10um-50um厚的薄膜，中间芯片的上表面蘸取PDMS后，与已不可逆封接有上层芯片的多孔滤膜对齐封接。
8.按照权利要求4所述一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片的制备方法，其特征在于底层芯片的制作方法为根据使用要求在玻璃片上形成不同厚度的SU8胶；紫外曝光后经过不完全显影，形成不同深度的坑状结构。
9.按照权利要求1所述一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片的应用，可根据实验要求在多孔滤膜上下表面接种不同细胞。
10.按照权利要求1所述的一种与三维培养相结合的transwell微流控芯片的应用，其特征在于：底层芯片的3D培养类型不仅适用于一种或多种细胞共培养形式，也适用于各种多功能干细胞来源的组织器官。
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