CN109837237A - 一种基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片及其应用，所述微流控芯片主要由顶层通道芯片、硝酸纤维素膜、底层支撑芯片组成。顶层芯片包含流体通道，培养基通过流体通道为细胞提供营养物质交换和细胞代谢废物运输，中层为硝酸纤维素膜，纤维素膜经过胶原修饰，为细胞生长提供基质，下层为无结构的支撑层，为硝酸纤维素膜提供支撑。本发明首次将硝酸纤维素膜集成到灌流芯片中，可以用于人体肠模型的体外构建及药物肠代谢的评价。本发明解决了肠细胞分化耗时长的问题，添加流动条件，更符合体内真实环境，而且显著降低了细胞和试剂消耗量。
Description
技术领域
本发明主要涉及微流控芯片技术领域，特别提供了一种基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片。
背景技术
微流控芯片实验室作为本世纪一项重要的科学技术已经在包括化学、生物学、医学等多个领域展现了其独特的优势，更因其同细胞尺寸匹配、环境同生理环境相近、传热传质快、通量高可以集成等特点而成为新一代细胞研究的重要平台，随着近二十年的发展，基于微流控芯片系统的细胞研究已经有所突破，而其中一个重大研究方向就是器官芯片，器官芯片是采用微流控技术，把人体不同器官的细胞在芯片上构建人体组织，模拟人体环境。由于能够极高程度地模拟真正的人体，器官芯片可用于药物测试，帮助人们更好地了解和处理疾病，如果药物研发机构直接使用“器官芯片”进行测试就可以省去动物实验步骤，节省大量的时间和金钱，还避免了许多动物保护方面的道德问题。器官芯片已经被证明非常适合细胞的生长和分化。另外芯片内的三维微环境比传统的平面培养更符合人体内的情况，所以在具有很大的应用前景。
硝酸纤维素膜是最商业化的微孔滤膜，对蛋白质等大分子具有很强的特异性吸附能力，常用于分子杂交、免疫印迹等实验中，但是目前也有一些研究使用其作为细胞培养支持介质，硝酸纤维素膜显示出具有良好的湿态强度，理化稳定性，和良好的细胞相容性。并且膜表面为海绵状微观表面，有利于细胞黏附、生长和增殖，展示出其在细胞培养领域的应用潜力。
本发明采用硝酸纤维素膜为细胞提供三维环境，可有效促进细胞的贴附和生长，并且培养过程中通入流体，可以提供良好的物质交换和流体剪切力刺激，所以本芯片能够提供与在体组织类似的微环境，使肠上皮细胞的生长更接近体内三维生长模式，从而发挥其对外源物质吸收转运代谢的生理功能。此模型在评价药物在肠上皮的吸收和药物代谢方面具有巨大的应用潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片及其应用。
本发明提供了一种基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片，该微流控芯片主要由顶层通道层、硝酸纤维素膜夹层、底层无结构层组成；所述硝酸纤维素膜夹层以PDMS胶水封在顶层通道层和底层无结构层之间。
所述微流控芯片硝酸纤维素膜夹层的硝酸纤维素膜孔径为0.4-8um。
所述的微流控肠芯片顶层通道层由进液口、通道、细胞培养室、出液口组成，所述细胞培养室通过通道与进液口和出口连接，在进液口可以通入流体培养基，为细胞的生长提供流体环境和良好的物质交换。该微流控芯片主要顶层通道层可集成多个通道，构成平行组，进行高通量的实验。
本发明中一种基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片的制备方法，使用的微流控肠芯片采用软刻蚀技术制作，先以SU8光刻胶制作模板，再使用PDMS 倒模，硝酸纤维素膜以PDMS胶水封在两层PDMS之间后，将芯片置于80℃烘箱使PDMS胶水固化。所述PDMS：引发剂体积比为5-15:1。
其中硝酸纤维素膜作为细胞生长基底，具有良好的湿态强度，理化稳定性，且具有良好的细胞相容性。如图4所示，膜表面为海绵状微观表面有利于细胞黏附、生长和增殖，同时有利于细胞分化。
一种基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片的应用，所述的微流控肠芯片用于进行肠细胞的培养，具体步骤为：
芯片经过无菌处理和胶原或其他蛋白修饰后，将肠细胞从培养器皿消化下来，密度调整至1～5×106cells/ml，接种100ul，并移入恒温培养箱中放置3～5h，细胞贴附后，从通道入口灌入培养基，流速控制在200-1000μl/h，五天后细胞长至紧密融合的细胞单层，可作为体外肠模型。
将细胞固定干燥后扫描电镜观察细胞形态。常规免疫荧光染色法表征血脑屏障模型细胞表面ZO-1蛋白的表达，如图6所示，可见已形成紧密连接，具有屏障结构。
所述肠细胞包括肠细胞系或原代肠细胞。
所述微流控肠芯片的无菌处理技术包括紫外光照射消毒、臭氧消毒，消毒处理时长不小于3小时。
所述的微流控肠芯片的表面胶原或其他蛋白修饰，方法为芯片使用前将 50-100ug/ml一型胶原或其他蛋白溶液通入通道中，37℃孵育一小时，然后通入培养基替换胶原溶液。
本发明与现有技术相比的的优点是：提供一种成本低廉、制作简单的微流控肠芯片，本芯片采用硝酸纤维素膜为细胞提供三维环境，可有效促进细胞的贴附和生长，并且培养过程中通入流体，可以提供良好的物质交换和流体剪切力刺激，所以本模型能够提供与在体组织类似的微环境，使肠上皮细胞的生长更接近体内三维生长模式，从而发挥肠上皮的吸收转运代谢的生理功能。该芯片细胞消耗量低，细胞生长状况好，可作为一种有效的体外肠模型，在评价药物在肠上皮的吸收和药物代谢方面具有巨大的应用潜力。
附图说明
图1是基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片的结构示意图；
图2是细胞在是基于硝酸纤维素基底膜的三层夹膜微流控芯片中生长示意图；
图3芯片顶层通道层结构图；
其中：1.顶层通道层 2.硝酸纤维素膜夹层 3.底层无结构层 4.细胞培养室 5.细胞 6.进液口 7.通道 8.出液口。
图4是硝酸纤维素膜的扫描电镜图；
图5是微流控肠芯片内生长的Caco-2细胞层的扫描电镜图；
图6是微流控肠芯片内生长的Caco-2细胞层的ZO-1染色图。
图7是实施例2中基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片顶层通道层结构图。
图8是实施例3中基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片顶层通道层结构图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
一种基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片，如图1、图2、图3所示该微流控芯片主要由顶层通道层1、硝酸纤维素膜夹层2、底层无结构层3组成；所述硝酸纤维素膜夹层3以PDMS胶水封在顶层通道层1和底层无结构层3之间。
所述的微流控肠芯片顶层通道层由进液口6、通道7、细胞培养室5、出液口8组成，所述细胞培养室通过通道7与进液口6和出液口8连接，在进液口6可以通入流体培养基，为细胞的生长提供流体环境和良好的物质交换。
按照图3所示在电脑上用AutoCAD软件进行绘制掩膜，然后利用软刻蚀技术制作模板。使用PDMS倒模，得到图1所示的上下两层芯片，将硝酸纤维素膜用PDMS胶水固定在通道层和无结构的底层中间，置于80℃烘箱一小时使 PDMS胶水固化。所述PDMS：引发剂体积比为5:1。
制作好的芯片置于紫外光和臭氧环境下消毒5-6h，用80ug/ml的一型胶原修饰后接种Caco-2细胞，细胞密度为1x106个/毫升。在细胞培养箱静置3-4h至细胞充分贴壁后，使用注射泵和导管连接芯片，连续通入流体培养基(DMEM 培养基，含10％FBS，1％双抗)，为细胞提供营养和流体剪切力。三天后细胞可形成紧密屏障。图2为细胞在是基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片中生长示意图。
图5为第五天细胞在芯片内的生长情况的扫描电镜图，可以看到形成紧密的细胞单层结构。图6为第三天细胞间ZO-1蛋白染色，显示出细胞之间的紧密连接。显示肠屏障已经形成，可用于相关实验。
实施例2
一种基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片，如图7所示，该微流控芯片主要由顶层通道层1、硝酸纤维素膜夹层2、底层无结构层3组成；所述硝酸纤维素膜夹层3以PDMS胶水封在顶层通道层1和底层无结构层3之间。
所述的微流控肠芯片顶层通道层由进液口6、通道7、细胞培养室5、出液口8组成，所述细胞培养室通过通道7与进液口6和出液口8连接，在进液口6可以通入流体培养基，为细胞的生长提供流体环境和良好的物质交换。
按照图7所示在电脑上用AutoCAD软件进行绘制掩膜，然后利用软刻蚀技术制作模板。使用PDMS倒模，得到芯片上层和支撑层，将硝酸纤维素膜用PDMS 胶水固定在通道层和无结构的底层中间，置于80℃烘箱一小时使PDMS胶水固化。所述PDMS：引发剂体积比为15:1。
制作好的芯片置于紫外光和臭氧环境下消毒5-6h，用100ug/ml的一型胶原修饰后以9:1的比例接种Caco-2与HT49细胞，细胞总密度为2x106个/毫升。在细胞培养箱静置3-4h至细胞充分贴壁后，使用注射泵和导管连接芯片，连续通入流体培养基(DMEM培养基，含10％FBS，1％双抗)，为细胞提供营养和流体剪切力。细胞会在三天后形成紧密细胞层，可用于后续实验。
实施例3
一种基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片，如图8所示，该微流控芯片主要由顶层通道层1、硝酸纤维素膜夹层2、底层无结构层3组成；所述硝酸纤维素膜夹层3以PDMS胶水封在顶层通道层1和底层无结构层3之间。
所述的微流控肠芯片顶层通道层由进液口6、通道7、细胞培养室5、出液口8组成，所述细胞培养室通过通道7与进液口6和出液口8连接，在进液口6可以通入流体培养基，为细胞的生长提供流体环境和良好的物质交换。
按照图8所示在电脑上用AutoCAD软件进行绘制掩膜，然后利用软刻蚀技术制作模板。使用PDMS倒模，得到芯片上层和支撑层，将硝酸纤维素膜用PDMS 胶水固定在通道层和无结构的底层中间，置于80℃烘箱一小时使PDMS胶水固化。所述PDMS：引发剂体积比为10:1.
制作好的芯片置于紫外光和臭氧环境下消毒5-6h，用100ug/ml的matrigel 修饰后以9:1的比例接种Caco-2与HT49细胞，细胞总密度为2x106个/毫升。在细胞培养箱静置3-4h至细胞充分贴壁后，使用注射泵和导管连接芯片，连续通入流体培养基(DMEM培养基，含10％FBS，1％双抗)，为细胞提供营养和流体剪切力。细胞会在三天后形成紧密细胞层，可用于后续实验。
Claims (9)
1.一种基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片，其特征在于：该微流控芯片主要由顶层通道层、硝酸纤维素膜夹层、底层无结构层组成；所述硝酸纤维素膜夹层以PDMS胶水封在顶层通道层和底层无结构层之间。
2.按照权利要求1所述基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片，其特征在于：所述的微流控肠芯片顶层通道层由进液口、通道、细胞培养室、出液口组成，所述细胞培养室通过通道与进液口和出口连接，在进液口可以通入流体培养基，为细胞的生长提供流体环境和良好的物质交换。
3.按照权利要求1所述基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片，其特征在于：该微流控芯片主要顶层通道层可集成多个通道，构成平行组，进行高通量的实验。
4.按照权利要求1所述基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片，其特征在于：该微流控芯片硝酸纤维素膜夹层的硝酸纤维素膜孔径为0.4-8um。
5.按照权利要求1所述基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片，其特征在于：所述的微流控肠芯片上下两层分别采用软刻蚀技术制作，先以SU8光刻胶制作通道模板，再使用混合好的PDMS倒模得到通道层，下层支撑层采用无结构的模板再使用混合好的PDMS倒模，所述PDMS：引发剂体积比为5-15:1。
6.按照权利要求1所述基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片的应用，其特征在于：所述的微流控肠芯片用于进行肠细胞的培养，具体步骤为：芯片经过无菌处理和胶原或其他蛋白修饰后，将肠细胞从培养器皿消化下来，密度调整至1～5×106cells/ml，接种100ul，并移入恒温培养箱中放置3～5h，细胞贴附后，从通道入口灌入培养基，流速控制在200-1000μl/h，五天后细胞长至紧密融合的细胞单层，可作为体外肠模型。
7.按照权利要求1所述基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片的应用，其特征在于：所述肠细胞包括肠细胞系或原代肠细胞。
8.按照权利要求6所述基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片的应用，其特征在于：所述微流控肠芯片的无菌处理技术包括紫外光照射消毒、臭氧消毒，消毒处理时长不小于3小时。
9.按照权利要求6所述基于硝酸纤维素基底膜的微流控肠芯片的应用，其特征在于：所述的微流控肠芯片的表面胶原或其他蛋白修饰，方法为芯片使用前将50-100ug/ml一型胶原或其他蛋白溶液通入通道中，37℃孵育一小时，然后通入培养基替换胶原溶液。
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