CN106810484A - 氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，以化合物(‑)‑Corey内酯二醇为原料，经氧化反应后制得内酯醛，内酯醛与下侧链经维蒂希‑霍纳尔反应拼接得到烯烃，所述烯烃中的双羰基经还原后得到醇类，再与上侧链经叶立德‑维蒂希反应得到前列腺素F2α，再将前列腺素F2α溶解于氨基丁三醇后析晶得到氨基丁三醇前列腺素F2α。该合成方法，无需贵金属催化剂，副反应少，收率高，成本低，污染少，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，特别是氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法。
背景技术
前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的、具有多种生理作用的活性物质。最早发现它存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，全身许多组织细胞都能产生前列腺素。前列腺素（PG）在体内由花生四烯酸所合成，结构为一个五环和两条侧链构成的20碳不饱和脂肪酸。按其结构，前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。不同类型的前列腺素具有不同的功能，如前列腺素E能舒张支气管平滑肌，降低通气阻力；而前列腺素F的作用则相反。前列腺素的半衰期极短（1～2分钟），除前列腺素I2外，其他的前列腺素经肺和肝迅速降解，故前列腺素不像典型的激素那样，通过循环影响远距离靶向组织的活动，而是在局部产生和释放，对产生前列腺素的细胞本身或对邻近细胞的生理活动发挥调节作用。前列腺素对内分泌、生殖、消化、血液呼吸、心血管、泌尿及神经系统均有作用。
由于天然的前列腺素多存在于动物的精囊中，由于含量低，提取困难，稳定性差，于是人们相继全合成了一系列前列腺素物质或类似物，以满足临床需求。其中氨基丁三醇前列腺素F2α是人工合成的前列腺素化合物之一，在畜牧业具有广泛的使用前景。
然而目前氨基丁三醇前列腺素F2α的合成通用的是以下两种合成路线，一种是先合成带有任意一条侧链的五元环结构，再通过1,4-加成引入另一侧链，这种合成方法收率较高，但是需要用到贵金属催化剂，贵金属催化剂不但价格昂贵，不易回收，且容易对环境造成污染，限制了在工业领域的使用，另一种是三组分偶联法，即“一锅法”同时引入α和ω位两个侧链，这种合成方法虽然路线简短、原料廉价易得，成本优势明显，但是这个方法关键步骤副反应多，收率低，反应时间难以掌控，中间体化学稳定以及收率都有待进一步研究，亦不适合于工业化生产。
发明内容
为了解决上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种适于工业化大生产的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法。
为了实现上述目的，本发明所设计的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，以化合物(-)-Corey内酯二醇为原料，经氧化反应后制得结构式为的内酯醛，内酯醛与结构式为的下侧链经维蒂希-霍纳尔反应拼接得到结构式为的烯烃，所述烯烃中的双羰基经还原后得到结构式为的醇类，再与结构式为的上侧链经叶立德-维蒂希反应得到前列腺素F2α，再将前列腺素F2α溶解于氨基丁三醇后析晶得到氨基丁三醇前列腺素F2α，其合成路线如下：
。
优选的，所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，包括以下合成步骤：
步骤一、在有机溶剂中，加入原料(-)-Corey内酯二醇（式1）、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到含有内酯醛（式2）的反应液；
步骤二、向上述反应液中加入饱和硫代硫酸钠搅拌分层，分出水层，往水相中分批加入下侧链混合溶液与碳酸钾水溶液，并搅拌，然后用第一萃取液进行萃取得到有机相，对有机相进行干燥、过滤、蒸干、柱层析得到烯烃（式3）的油状物；
步骤三、将上述烯烃油状物混合于甲苯溶液内，然后通过还原剂对其双羰基进行还原得到醇类（式5）的油状物；
步骤四、将式（5）的油状物滴加到上侧链混合溶液中，滴加后搅拌并用水进行淬灭反应，然后用第二萃取液进行萃取，得到有机相，有机相再用第三萃取液进行萃取，合并水相，并调节水相pH值，之后用第四萃取液萃取取其有机相，干燥，过滤得到滤饼，用乙酸乙酯洗涤得到滤液，对滤液进行浓缩，柱层析得到前列腺素F2α（式6）的油状物；
步骤五、将上述前列腺素F2α（式6）的油状物与乙腈混合后回流至溶，并搅拌过滤得到滤液，往滤液中加入氨基丁三醇溶液，冷却过滤得到晶体，晶体用乙腈洗涤后，真空干燥至恒重，得到氨基丁三醇前列腺素F2α（式7）。
优选的，所述步骤一中的有机溶剂为二氯甲烷，催化剂为二乙酸碘苯，氧化剂为四甲基砒啶氮氧化物。
优选的，所述步骤二中的下侧链混合溶液为下侧链与丙酮混合而成，并且分三批加入下侧链混合溶液与碳酸钾水溶液，并且每批均先加入下侧链混合溶液，再加入碳酸钾水溶液。
优选的，所述步骤二中的第一萃取液为乙酸乙酯溶液。
优选的，所述步骤三的烯烃油状物混合于甲苯溶液内，然后滴加到混合体系中，滴加之后搅拌并用乙酸乙酯进行萃取得到有机相，然后对有机相分别用饱和碳酸氢钠与水洗涤，再用乙酸乙酯反萃水相，合并有机相，并对有机相进行干燥浓缩柱层析，得到醇类（式4）的油状物，其中混合体系由2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚溶于无水甲苯之后，再滴加二异丁基氢化铝制得；
然后将醇类（式4）的油状物溶于四氢呋喃与甲苯的混合溶液中，冷却至-70℃，再滴入二异丁基氢化铝，控制温度小于-65℃，并搅拌，然后移除冷槽并用饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯进行萃取得到有机相，对有机相进行干燥过滤，浓缩得到醇类（式5）的油状物。
优选的，所述步骤四中水相的pH值通过盐酸调节，并控制pH值等于2。
优选的，所述步骤四中的第二萃取液为甲基叔丁基醚溶液，第三萃取液为饱和碳酸氢钠溶液，第四萃取液为二氯甲烷。
优选的，所述结构式为的下侧链通过以下步骤制得：正己酸混合于二氯甲烷中，加入二甲基甲酰胺，并用干燥管与外界隔离，然后室温滴加草酰氯与二氯甲烷的混合溶液，滴加完成后搅拌至正己酸消失，然后滴加甲醇之后再回流至原料消失，再依次加入饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷溶液，并用碳酸氢钠固体调节pH值至8~9，分出有机相，水相反萃，合并有机相，然后干燥，减压蒸去二氯甲烷得到乙酸甲酯油状物；
将四氢呋喃冷却至-70℃，然后加入丁基锂正己烷溶液，再滴加甲基磷酸二甲酯搅拌，控制温度不超过-60℃，再滴加上述乙酸甲酯油状物与四氢呋喃的混合溶液，亦控制温度不超过-60℃，滴加完毕后搅拌，接着升温至室温搅拌，再蒸干溶剂，并加入乙酸乙酯溶液，用饱和食盐水与水分别洗涤，之后干燥，过滤，浓缩，柱层析得到下侧链油状物。
优选的，所述结构式为的上侧链通过以下步骤制得：将5-溴戊酸和三苯基膦混合，然后加入甲苯，搅拌加热至回流，冷却过滤，滤液浓缩出去甲苯，再加入四氢呋喃，搅拌加热至回流，冷却过滤，得到固体，再真空抽干，即得上侧链固体。
与现有技术相比，本发明得到的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其有益效果是：（1）、以(-)-Corey内酯二醇为原料，经氧化反应后制得内酯醛，再经维蒂希-霍纳尔反应拼接得到烯烃，烯烃中的双羰基经还原后得到醇类，再经叶立德-维蒂希反应得到前列腺素F2α，将前列腺素F2α溶解于氨基丁三醇后析晶得到氨基丁三醇前列腺素F2α，其中(-)-Corey内酯二醇市场有售，采购方便，无需贵金属催化剂，副反应少，收率高，成本低，污染少，适合于工业化大生产；（2）在烯烃中的双羰基还原过程中，二异丁基氧化铝、2，6二叔丁基-4甲基苯酚作为还原剂，对复杂或多功能基的分子非常有用，具有以下优点：收率高、选择性出众；无副反应；市场有售，采购方便，价格便宜；试剂稳定，贮存方便；工艺简单，操作方便，适合放大生产；（3）、通过维蒂希反应得到化合物前列腺素F2α，维蒂希反应是磷叶立德与醛或酮综合为一个分子，产生烯烃基团，连接原有的两个分子，同时失去相应的氧化磷的过程，而其中此工艺中的磷叶立德以5-溴代戊酸和三苯基膦得到磷盐，再以磷盐得到叶立德，如此一来整个维蒂希反应优势综合起来在于：几种试剂市场有售，便于购买；叶立德与多种醛类在室温下缩合，产物以顺式不饱和羧酸为主，它的副产物三苯基氧膦可通过水洗后处理很容易除去，并且对对烯烃几何构造的有效控制；（4）通过大量的试验，得知该化合物氨基丁三醇前列腺素F2α的收率在90%左右，非常稳定，适合工业化大生产。
附图说明
图1是氨基丁三醇前列腺素F2α结构示意图。
图2是氨基丁三醇前列腺素F2α合成路线图。
图3是本发明中下侧链的合成路线图。
图4是本发明中上侧链的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
如图1、2所示，本发明提供的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，以化合物(-)-Corey内酯二醇为原料，经氧化反应后制得结构式为的内酯醛，内酯醛与结构式为的下侧链经维蒂希-霍纳尔反应拼接得到结构式为的烯烃，所述烯烃中的双羰基经还原后得到结构式为的醇类，再与结构式为的上侧链经叶立德-维蒂希反应得到前列腺素F2α，再将前列腺素F2α溶解于氨基丁三醇后析晶得到氨基丁三醇前列腺素F2α。
如图3所示，其中结构式为的下侧链通过以下步骤制得：464g正己酸混合于1520ml二氯甲烷中，加入8ml二甲基甲酰胺，并用干燥管与外界隔离，自然室温滴加含有草酰氯（分子量：127，相对密度：1.488，400ml，1.05eq）的二氯甲烷溶液800ml，滴加过程中有气泡产生，滴加完成后，搅拌半小时，用薄层色谱法进行观测，该薄层色谱法观测的体系取至热的甲醇中后再加热至沸，即观测的体系是将上述正己酸、二氯甲烷等混合溶液溶于热的甲醇后再加热至沸的体系，石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合溶液作为展开剂，溴甲酚绿作为显色剂，观测正己酸消失，该薄层色谱法属于现有技术，不再赘述，然后用冰水冷却体系至0~5℃，滴加甲醇328ml，控制温度不超过5℃，滴加完成后回流1h，用薄层色谱法（直接点板，石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合溶液作为展开剂），显示原料几乎消失。再加入饱和碳酸氢钠4000ml，二氯甲烷50ml，并用碳酸氢钠固体调节体系pH值至8~9，分出有机层，用水进行反萃2次，每次2400ml，合并有机层，硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得到己酸甲酯油状物；
另一个反应瓶中加入四氢呋喃2560ml，通氩气保护，冷却至-70℃，加入2.4M丁基锂正己烷溶液2080ml，滴加甲基磷酸二甲酯448 ml，控制温度不超过-60℃，搅拌30min时后，滴入己酸甲酯的四氢呋喃溶液1600ml（即是将上述得到的己酸甲酯油状物溶于1600ml四氢呋喃溶液中制得），控制温度不超过-60℃，完毕后于-60~-70℃搅拌20min后自然升至室温，搅拌过夜，蒸干溶剂后加入乙酸乙酯4000ml，用2000ml饱和食盐水和2000ml水分别洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析（体积比为5：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶液作为展开剂，分去小极性杂点后再分别用体积比1:1、2:1的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液进行分离）得到（2-氧代庚基）膦酸二甲酯的油状物400g，收率为77%，即为下侧链。
如图4所示，所述结构式为的上侧链通过以下步骤制得：将5-溴戊酸300g和三苯基膦420g加入到3000ml三口瓶中，并加入甲苯3000ml，在搅拌下加热至回流15min，冷却过滤。滤液浓缩除去甲苯。再加入四氢呋喃2000ml，搅拌下加热至回流，冷却过滤，所得白色固体再真空抽干，即为上侧链，该上侧链的熔点为202-206℃。
如图2所示，氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，包括以下步骤：
步骤一、306g(-)-Corey内酯二醇（式1）（分子量：172，0.06mol）混合于4680ml二氯甲烷中，自然室温搅拌，分批加入63g二乙酸碘苯（分子量：322，1.1eq）和3.6g四甲基哌啶氮氧化物（分子量：156，0.13eq）的混合物，约1h加完，完毕后室温搅拌过夜，次日TLC监测反应终点，得到含有内酯醛（式2）的反应液，该步骤中二氯甲烷作为有机溶剂，二乙酸碘苯作为催化剂，四甲基砒啶氮氧化物作为氧化剂；
步骤二、向上述反应液中加入约1050ml的饱和硫代硫酸钠破坏氧化性，搅拌30min左右分层，分出水层，有机相再用水反萃2次，每次600ml，合并水相，再往水相中分批加入下侧链混合溶液与碳酸钾水溶液，并搅拌1~1.5h，本实施例中，分三批加入，第一批是先加234g下侧链与1800ml丙酮形成的溶液，再加558g碳酸钾与900ml水形成的溶液；第二批是先加54g下侧链与22ml丙酮形成的溶液，再加4.8g碳酸钾与12ml水形成的溶液；第三批是先加1.2g下侧链与660ml丙酮形成的溶液，再加54g碳酸钾与360ml水形成的溶液，每批间隔约5min，然后用乙酸乙酯溶液进行萃取三次得到有机相，每次乙酸乙酯3000ml，合并有机相，干燥、过滤、蒸干、柱层析得到烯烃（式3）的油状物210g，收率为43.8%，其中柱层析中洗脱剂用体积比为30:10:1的石油醚、二氯甲烷、甲醇的混合溶液；
步骤三、1080g 2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚（分子量：220，2.6g，4.4eq）溶于4400ml无水甲苯中，通氩气保护，冷却至0~5℃，滴加3150ml二异丁基氢化铝溶液，约0.5h滴加完成，滴加完成后于0~5℃搅拌1h，冷却至-60~-70℃，滴加由上述烯烃（式3）油状物的210g溶于2100ml甲苯溶液得到混合液，滴加完成后，于此温度搅拌2h，然后升至-40℃搅拌1h，由原先很深的红棕色变浅，用薄层色谱法监测反应终点。然后倒入冰水冷却的4000ml 1M盐酸中，5000ml乙酸乙酯萃取，有机相分别用3000ml饱和碳酸氢钠溶液及3000ml水各洗涤一次，再用3000ml乙酸乙酯分别反萃上述水相一次，重复反萃一次，用薄层色谱法检测水相没有产品即可，所有有机相合并，干燥，浓缩，柱层析（先以二氯甲烷为洗脱剂，洗除2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，再以体积比为1:1的乙酸乙酯与二氯甲烷混合液为洗脱剂）得到醇类（式4）油状物195g，收率93%；
1.5g 醇类（式4）油状物（分子量：268）混合于3260ml四氢呋喃和1130ml甲苯中，通氩气保护，冷却至-70℃，滴入4500ml二异丁基氢化铝，控制温度小于-65℃，搅拌0.5h，薄层色谱法 （展开剂用体积为15:1的乙酸乙酯与甲醇混合液）监测反应终点。反应转化完成后，移出冷槽，滴入780ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，用780ml的乙酸乙酯萃取3次得到有机相，合并有机相，干燥，有胶体析出，且放热，用硅藻土过滤胶体，所有有机层合并，浓缩，得醇类（式5）油状物240g；
步骤四、取上侧链约237g混于1890ml四氢呋喃中，冰水冷却至0~5℃，通氩气保护，分两次加入叔丁醇钾，每次60g，溶液变成橙色，于此温度搅拌40min，滴入195g醇类（式5）与4800ml四氢呋喃溶液的混合物，滴加后，于室温搅拌1h，加水3000ml淬灭反应，用1500ml甲基叔丁基醚萃取2次，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液萃取3次，每次1500ml，然后将所有水相合并，用2M盐酸调节体系pH值，使pH值控制在2，然后二氯甲烷萃取2次，每次3000ml，再用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙酸乙酯900ml，室温搅拌1h，固体杂质析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤至无产品，所有滤液浓缩，柱层析（洗脱剂：体积比为60:35:5的乙酸乙酯、石油醚、乙酸的混合溶液），共得前列腺素F2α（式6）油状物150g左右，收率54%；
步骤五、将上述150g前列腺素F2α（式6）的油状物与5L乙腈混合后回流加热至溶，温度一般控制在43~47℃，并保温搅拌15min，然后趁热过滤得到滤液，然后用乙腈洗涤，使乙腈总体积达到21L，合并滤液，并搅拌5min左右，在搅拌过程中，往滤液中加入氨基丁三醇溶液，氨基丁三醇溶液由49.2g氨基丁三醇加90ml水，并升温至53~57℃保温搅拌5min制得，加入后立即会有结晶析出，加完后继续搅拌18~24h，然后自然冷却到室温，过滤，用乙腈洗涤结晶3次，每次100ml，放在有五氧化二磷的干燥箱内真空干燥至恒重，一般需要5h以上，得到氨基丁三醇前列腺素F2α（式7）约180g，收率89%。
其中，(-)-Corey内酯二醇为（3aR，4S，5R，6aS）-（-）-六氢-5-羟基-4-羟甲基-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，按干燥品计算，含（C8H12O4）应为98.0%～102.0%，本品为白色结晶，其比旋度应为-38°至-45°，熔点为114～118℃。
在此基础上，对氨基丁三醇前列腺素F2α的合成进行中试放大试验，得到结果见表1：
表1：中试放大试验结果
| 序号 | 投料量g | 产品产量g | 摩尔收率% |
| 1 | 150 | 185.5 | 92.2 |
| 2 | 150 | 186.2 | 92.5 |
| 3 | 150 | 182.9 | 90.9 |
投料量为(-)-Corey内酯二醇的投料量，产品产量为氨基丁三醇前列腺素F2α的产量，由表1可知，该合成方法的摩尔收率基本在90%，非常稳定，适合工业化大生产。
Claims (10)
1.氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：以化合物(-)-Corey内酯二醇为原料，经氧化反应后制得结构式为的内酯醛，内酯醛与结构式为的下侧链经维蒂希-霍纳尔反应拼接得到结构式为的烯烃，所述烯烃中的双羰基经还原后得到结构式为的醇类，再与结构式为的上侧链经叶立德-维蒂希反应得到前列腺素F2α，再将前列腺素F2α溶解于氨基丁三醇后析晶得到氨基丁三醇前列腺素F2α，其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于包括以下合成步骤：
步骤一、在有机溶剂中，加入原料(-)-Corey内酯二醇（式1）、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到含有内酯醛（式2）的反应液；
步骤二、向上述反应液中加入饱和硫代硫酸钠搅拌分层，分出水层，往水相中分批加入下侧链混合溶液与碳酸钾水溶液，并搅拌，然后用第一萃取液进行萃取得到有机相，对有机相进行干燥、过滤、蒸干、柱层析得到烯烃（式3）的油状物；
步骤三、将上述烯烃油状物混合于甲苯溶液内，然后通过还原剂对其双羰基进行还原得到醇类（式5）的油状物；
步骤四、将式（5）的油状物滴加到上侧链混合溶液中，滴加后搅拌并用水进行淬灭反应，然后用第二萃取液进行萃取，得到有机相，有机相再用第三萃取液进行萃取，合并水相，并调节水相pH值，之后用第四萃取液萃取取其有机相，干燥，过滤得到滤饼，用乙酸乙酯洗涤得到滤液，对滤液进行浓缩，柱层析得到前列腺素F2α（式6）的油状物；
步骤五、将上述前列腺素F2α（式6）的油状物与乙腈混合后回流至溶，并搅拌过滤得到滤液，往滤液中加入氨基丁三醇溶液，冷却过滤得到晶体，晶体用乙腈洗涤后，真空干燥至恒重，得到氨基丁三醇前列腺素F2α（式7）。
3.根据权利要求2所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：所述步骤一中的有机溶剂为二氯甲烷，催化剂为二乙酸碘苯，氧化剂为四甲基砒啶氮氧化物。
4.根据权利要求2所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：所述步骤二中的下侧链混合溶液为下侧链与丙酮混合而成，并且分三批加入下侧链混合溶液与碳酸钾水溶液，并且每批均先加入下侧链混合溶液，再加入碳酸钾水溶液。
5.根据权利要求2所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：所述步骤二中的第一萃取液为乙酸乙酯溶液。
6.根据权利要求2所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：所述步骤三的烯烃油状物混合于甲苯溶液内，然后滴加到混合体系中，滴加之后搅拌并用乙酸乙酯进行萃取得到有机相，然后对有机相分别用饱和碳酸氢钠与水洗涤，再用乙酸乙酯反萃水相，合并有机相，并对有机相进行干燥浓缩柱层析，得到醇类（式4）的油状物，其中混合体系由2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚溶于无水甲苯之后，再滴加二异丁基氢化铝制得；
然后将醇类（式4）的油状物溶于四氢呋喃与甲苯的混合溶液中，冷却至-70℃，再滴入二异丁基氢化铝，控制温度小于-65℃，并搅拌，然后移除冷槽并用饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯进行萃取得到有机相，对有机相进行干燥过滤，浓缩得到醇类（式5）的油状物。
7.根据权利要求2所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：所述步骤四中水相的pH值通过盐酸调节，并控制pH值等于2。
8.根据权利要求2所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：所述步骤四中的第二萃取液为甲基叔丁基醚溶液，第三萃取液为饱和碳酸氢钠溶液，第四萃取液为二氯甲烷。
9.根据权利要求1-8任一所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于所述结构式为的下侧链通过以下步骤制得：正己酸混合于二氯甲烷中，加入二甲基甲酰胺，并用干燥管与外界隔离，然后室温滴加草酰氯与二氯甲烷的混合溶液，滴加完成后搅拌至正己酸消失，然后滴加甲醇之后再回流至原料消失，再依次加入饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷溶液，并用碳酸氢钠固体调节pH值至8~9，分出有机相，水相反萃，合并有机相，然后干燥，减压蒸去二氯甲烷得到乙酸甲酯油状物；
将四氢呋喃冷却至-70℃，然后加入丁基锂正己烷溶液，再滴加甲基磷酸二甲酯搅拌，控制温度不超过-60℃，再滴加上述乙酸甲酯油状物与四氢呋喃的混合溶液，亦控制温度不超过-60℃，滴加完毕后搅拌，接着升温至室温搅拌，再蒸干溶剂，并加入乙酸乙酯溶液，用饱和食盐水与水分别洗涤，之后干燥，过滤，浓缩，柱层析得到下侧链油状物。
10.根据权利要求1-8所述的的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于所述结构式为的上侧链通过以下步骤制得：将5-溴戊酸和三苯基膦混合，然后加入甲苯，搅拌加热至回流，冷却过滤，滤液浓缩出去甲苯，再加入四氢呋喃，搅拌加热至回流，冷却过滤，得到固体，再真空抽干，即得上侧链固体。
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