CN106794192A - 包含齐墩果酸衍生物及其药学上可接受的盐的用于防止脱发或促进毛发生长的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于防止脱发或促进毛发生长的组合物，所述组合物包含齐墩果酸衍生物及其药学上可接受的盐作为有效成分。

Description

包含齐墩果酸衍生物及其药学上可接受的盐的用于防止脱发 或促进毛发生长的组合物

技术领域

本发明涉及用于防止脱发或促进毛发生长的组合物，所述组合物包含齐墩果酸衍生物及其药学上可接受的盐作为有效成分。

背景技术

促肾上腺皮质素释放激素(Corticotropin releasing hormone，CRH)为下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis，HPA轴)的主要成分之一，被精神压力所活化。CRH为由41个氨基酸组成的肽，是HPA轴的主要引发物质，并对压力作出响应，因此在脊椎动物的激素及神经递质级联中起到重要作用。

严重的精神-心理性(psycho-emotional)压力会对毛发生长带来显著的影响，并且导致斑秃。已有报道称，CRH会阻碍毛发生长(毛干伸长(hair shaft elongation))，并且在人毛囊的体外培养中促进毛基质角质形成细胞(hair matrix keratinocytes)的细胞凋亡(Ito N，et al.，Human hair follicles display a functional equivalent of thehypothalamic-pituitary-adrenal(HPA)axis and synthesize cortisol，FASEB J.19(2005)1332-4)。此外，已有报道称，CRH的受体拮抗剂在CRH过表达脱毛小鼠中能够诱导毛发的生长(Lixin Wang，et al.，CRH receptor antagonist astressin-B reverses andprevents alopecia in CRH over-expressing mice，Plos One.6(2011)e16377-e16385)。此外，已有报道称，经过培养的人毛囊会对CRH刺激产生反应，并且显示HPA轴，包括反馈系统(监管反馈系统(regulatory feedback systems))(Natsuho Ito,et al.，Human hairfollicles display a functional equivalent of the hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA)axis and synthesize cortisol，Faseb J.19(2005)1332-4)。

因此，CRH对人毛发生长起到重要作用，尤其，可以期待将可调节通过CRH得到调节的细胞因子的表达的物质作为用于防止脱发或促进毛发生长的物质而有效利用。

发明内容

要解决的技术问题

本发明人评价了CRH对在毛发形成中起到重要作用的人毛乳头细胞(human hairdermal papilla cell)所带来的影响，并发现了CRH能够抑制毛乳头细胞中的与毛发生长相关的细胞因子，即，抑制KGF、TGFβ-2、Wnt5a及Nexin(连接蛋白)的表达，并且查明在毛囊培养系统中的毛发周期中能够促进从生长期到退化期的转变。本发明人为了确认能够阻断包括CRH的受体拮抗剂在内的CRH的作用的物质，从安全性得到认证的多种天然物及其提取物分离了多种化合物，并为了找到对CRH的受体具有拮抗效果的物质，将其作为对象而进行了广泛的搜索。结果发现特定齐墩果酸衍生物能够显著抑制CRH所引起的生长期毛发转变为退化期毛发的现象。

因此，本发明的目的在于，提供用于防止脱发或促进毛发生长的组合物，所述组合物包含齐墩果酸衍生物及其药学上可接受的盐作为有效成分。

技术方案

根据本发明一实施方式，提供用于防止脱发或促进毛发生长的组合物，所述组合物包含下述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：

<化学式1>

<化学式2>

本发明的组合物中，所述脱发可以为压力性脱发。

发明效果

通过本发明查明了具有所述化学式1或2的化学结构的特定齐墩果酸衍生物能够显著抑制毛发的生长期-退化期转变，并且查明了这是对压力激素CRH的受体的拮抗作用所引起的。因此，所述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐能够有效用于防止脱发(尤其防止压力性脱发)或促进毛发生长的组合物。

具体实施方式

本发明提供用于防止脱发或促进毛发生长的组合物，所述组合物包含下述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：

<化学式1>

<化学式2>

所述化学式1的化合物为公知物质，其化学名为3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)[β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基齐墩果酸(3-O-β-D-glucopyranosyl(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)[β-D-glucopyranosyl(1→4)]-α-L-arabinopyranosyl oleanolic acid)，CAS号为106577-41-7。所述化学式2的化合物也是公知物质，其化学名为齐墩果酸-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖苷(Oleanolic acid-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-α-L-arabinopyranoside)，CAS号为106577-39-3，也被称为“多被银莲花皂苷R13(Raddeanoside R13)”或“Hederacolchiside A1”。所述化学式1及化学式2的化合物可以通过公知文献，例如Wei Li et al，Oleanane-type triterpenoidsaponins from the roots of Pulsatilla koreana and their apoptosis-inducingeffects on HL-60human promyelocytic leukemia cells,Arch.Pharm.Res.(2013)36，pp768-774等中公开的方法来得到。所述化学式1或化学式2的化合物的盐包括常规的药学上可接受的盐，例如，可以为钠盐等碱金属盐、钙盐等碱土金属盐等形式，但并不限定于此。

本发明的组合物能够有效适用于防止脱发，所述脱发可根据脱发形状包括斑秃症、弥漫性脱发症等脱发，并且根据脱发原因包括压力性脱发、女性型脱发等脱发。本发明的组合物尤其优选适用于多种原因造成的脱发中的压力性脱发。

本发明的组合物可以以药学组合物和/或化妆品组合物的形态进行制剂化。例如，本发明的组合物可以是包含所述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于防止脱发或促进毛发生长的药学组合物形态。此外，本发明的组合物可以是包含所述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐的用于防止脱发或促进毛发生长的化妆品组合物的形态。

就所述药学组合物而言，所述组合物可以包含药学上可接受的载体，并可以通过常规的方法制剂化为液剂、悬浮液、乳剂、涂剂(lotion)、软膏剂、冻干制剂等非口服剂型。优选地，可制剂化为外用液剂、乳剂、软膏剂等经皮施用剂型。所述药学上可接受的载体包括磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffered saline)、纯净水、无菌水等水性稀释剂或溶剂，并包括丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、橄榄油等非水性稀释剂或溶剂。此外，根据需要可以包含湿润剂、芳香剂、防腐剂等。所述药学组合物中所含有的所述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐的施用量会根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物形态、施用途径及时间有所不同，但是可以由本领域技术人员适当地选择。例如，所述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐可以以一天0.01～1000mg/kg，优选以0.1～100mg/kg的用量施用，上述施用可以采用一天进行一次施用的方式，也可以采用一天分几次来施用的方式。

就本发明的化妆品组合物而言，所述组合物可以是包含所述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的化妆品组合物的形态。本发明的化妆品组合物可以使用所述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐，并通过常规的化妆品制备方法制备成多种形态。例如，本发明的化妆品组合物可以制备成含有所述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐的化妆产品、洗发剂、生发水、发乳、发胶、头皮精华液、生发油等形态，这些可以用常规的洗液、收敛液及保湿液进行稀释后使用。此外，所述化妆品组合物可以包含化妆品组合物领域中常规使用的稳定剂、增溶剂、维生素、颜料及香料等常规的助剂。本发明的化妆品组合物中，所述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐的含量可以是实现防止脱发或促进毛发生长的效果所需的有效的量，例如，相对于组合物总重量，该含量可以为0.001～50重量％，优选可以为约1～20重量％。

下面，通过实施例对本发明进行更详细的说明。但是，这些实施例仅用于例示本发明，本发明的范围并不限定于这些实施例。

实施例：在人毛发培养实验中化学式1及化学式2的化合物对生长期-退化期转变所带来的影响的评价

将正常的人头皮组织(Bundang Cha医院)在70％乙醇中洗涤2分钟，在磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffered saline，PBS)中洗涤2分钟，然后在5X抗生素-抗真菌剂(5XAnti-anti)(Gibco)中洗涤2分钟，在PBS中洗涤2分钟，由此预防污染，然后选取对应于生长期的毛囊，并在威廉斯培养基(William's medium)(包含胰岛素、氢化可的松(hydrocortisone)、羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)、抗生素-抗真菌剂(Anti-anti))(下面，在没有其他标记的情况下称为“培养基”)中培养一天，由此使用了继续维持生长期的毛囊。

选取生长期中的毛囊，并在24-孔细胞培养容器中在一个孔放置一个毛囊并与上述培养基一起培养，其中，每一个组使用了20个毛囊。实验分为对照组、阳性对照组、实验组等3个组来实施。对照组是在所述培养基中培养3天、6天。阳性对照组是在包含CRH 10^-6M的培养基中进一步培养3天、6天。就实验组而言，在分别包含0.5uM的化学式1及化学式2的化合物的培养基中进行预处理2小时，然后加入CRH 10^-6M并进一步培养3天、6天。将各个组培养3天、6天后，使用立体显微镜观察了生长期及退化期的毛发的数量。上述实验结果如下述表1所示。

[表1]

根据化学式1及化学式2的化合物的生长期-退化期转变的抑制效果

从所述表1的结果可以知道，在对照组中，培养3天、6天后分别有15％和60％的毛发从生长期转变为退化期。在阳性对照组中，则由于CRH的影响培养3天和6天后分别有60％和95％的毛发转变为退化期。在用化学式1的化合物处理的实验组中，培养3天和6天后分别只有25％和35％的毛发转变为退化期。在用化学式2的化合物处理的实验组中，培养3天和6天后分别只有10％和10％的毛发转变为退化期。从上述结果可知，CRH能够促进生长期毛发转变为退化期毛发，化学式1及化学式2的化合物可有效阻断CRH的影响，从而能够很好地维持生长期的毛发。

Claims (2)

1.用于防止脱发或促进毛发生长的组合物，所述组合物包含下述化学式1或化学式2的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：

<化学式1>

<化学式2>

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述脱发为压力性脱发。