CN106692259A - 一种用于改善眩光刺激的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于改善眩光刺激的组合物。所述组合物包括叶黄素、玉米黄素、锌、以及越橘提取物。本发明的组合物可制成颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂及粉剂形式加以应用。本发明由于叶黄素、玉米黄素、越橘提取物和锌的应用，不仅显著改善了眩光刺激，缓解了视疲劳效果，而且保证了在相同健康效果情况下，大大地降低叶黄素和玉米黄素的总体用量。

Description

一种用于改善眩光刺激的组合物

技术领域

本发明涉及一种应用特定组成的类胡萝卜素，辅以一定量的锌和植物提取物花青素混合物，可有效改善眩光刺激，保护眼睛健康，属于医药化工领域。

背景技术

眼健康是一个持久而又重要的话题，人们对眼睛健康的关注一直没有停止过。目前市场上也出现了各种各样的护眼产品，长期以来，人们试图通过摄取或使用某些天然提取或合成的物质或一些微量元素来预防或治疗各种眼部不适或眼科疾病如视疲劳、弱视、近视、白内障、视黄斑衰退病(AMD)等，保持眼睛健康，虽然这些产品的使用效果良莠不齐，但人们也一直在继续寻找最佳的药物组合以达到最好的护眼效果。

在所有的眼健康问题中，视疲劳是一种非常常见的不适状态，视疲劳在不同年龄段人群都很容易发生，特别是现代社会中随着电脑、手机的普及，人们在屏幕前的时间大大增加，而满大街小巷中的霓虹灯、不断增加的汽车强光灯的刺激，使人眼更容易产生视疲劳症状。人眼长期处于视疲劳状态很容易进一步地引起其它眼部疾病，所以通过一定的措施缓解视疲劳对长期眼健康很有必要。

导致视疲劳的原因很多，除了近视、远视、散光没有得到及时矫正，以及其它眼部疾病导致的视疲劳外，长时间使用电脑、看电视、玩电子游戏、玩手机很容易引起视觉疲劳，另外过强的光线或过暗的光线刺激也会引起视疲劳，特别是眩光(Dazzle)是引起视觉疲劳的重要原因之一。

眩光的定义为：在视野内由于远大于眼睛可适应的照明而引起的烦恼、不适或丧失视觉表现的感觉。眩光的光源分为直接的，如太阳光、太强的灯光等，和间接的，如来自光滑物体表面(高速公路路面或水面等)的反光。例如在漆黑的房间中看电视；或者如果周围环境光线太暗，使用者也会感到来自电脑屏幕的眩光而产生后像效应，导致眼疲劳与视物模糊；或者当人从黑暗的电影院(或地下遂道)走入阳光下双眼视觉下降，夜间行车时被对方大灯闪过之后的暂时性失明等等。总之，在我们日常生活中，眩光无处不在，眩光现象不仅影响观看，而且对视力健康都有较大的影响。

人们一直在努力寻找能有效改善眩光刺激的方法或药物组合，如佩戴合适的眼镜，调整适当的灯光，摄食特定的药物或膳食补充剂成分等。最近的研究发现，这些膳食补充剂成分中叶黄素和玉米黄素是具有良好的改善眩光刺激的功效(James M.Stringham et al.Optometryand Vision Science.Vol.84 No.9 P859-864)。

叶黄素和玉米黄质是一种广泛存在于蔬菜、花卉、水果与某些藻类生物中的天然类胡萝卜素，被广泛应用于食品、保健品、化妆品、医药、烟草和动禽类饲料等多个领域。同时，叶黄素和玉米黄素也是唯一存在于人类眼视网膜上的一种类胡萝卜素，它们选择性地沉积在黄斑区和整个视网膜，以黄斑的中心凹周围密度为最高，视网膜周边部分逐渐减少。这些黄斑色素能有效地防止视网膜上氧化反应的发生，同时叶黄素和玉米黄素能对强的眩光有很好的屏蔽和过滤作用，从而改善眩光刺激。叶黄素和玉米黄素对眼睛良好的健康作用主要是由于它们的最大吸收波长在450nm左右，与可见光中能量最大的蓝光的波长一致，这样眼底黄斑中的叶黄素和玉米黄素就能起到一种很好的过滤作用，将破坏性的蓝光吸收过滤掉，从而保护眼睛，并减少其中的脂质氧化。除此之外，叶黄素和玉米黄素可以用于提高视觉功效，如对青少年近视及老年的肌肉退化症等所导致的老年人盲眼病，以及日光、电脑等所发射的紫外线对眼睛的损害有较好的保健作用。大量临床检测的结果表明：人体每日的推荐的叶黄素和玉米黄质摄入量为6mg，一般认为，叶黄素晶体可接受的日摄入量(ADI)为25mg/人/天，而不会引起胡萝卜素黄皮肤病。

叶黄素和玉米黄素独特的生理功能，已经引起了人们越来越大的兴趣。目前国外出现了大量含以上两种天然色素的健康食品和强化食品。美国FDA1995年批准了叶黄素和玉米黄素作为食品补充剂用于食品中，以提高其营养价值。

叶黄素和玉米黄素人体自身都不能合成，必需从外界摄入。由于结构上的不对称性，目前叶黄素只能从植物中提取，其主要来源是万寿菊花，而玉米黄素来源主要有三个方面，分别是从植物如枸杞中提取，化学合成以及通过叶黄素异构化转位反应得到。从植物中提取和通过化学合成得到的玉米黄素是(3R,3’R)立体异构构型，而从叶黄素异构化得到的为(3R,3’S)异构体。(3R,3’R)-玉米黄素和((3R,3’S,meso)-玉米黄素在人眼中都有分布，特别的是越往视黄斑中央，(3R,3’S,meso)-玉米黄素的比例越高。研究证明(3R,3’S,meso)-玉米黄素在人眼健康特别是在改善眩光刺激，缓解视疲劳方面有着其特殊的作用，特别是(3R,3’S,meso)-玉米黄素与一定量的叶黄素和(3R,3’R)-玉米黄素复配使用时效果更好。但由于(3R,3’S,meso)-玉米黄素主要是通过高纯度的叶黄素晶体在强碱性环境中，在较高的反应温度下异构化得到的，在此异构化反应过程中，由于强的碱性和较高的温度对反应底物叶黄素和反应产物玉米黄素的破坏作用很大，往往导致最后产物(3R,3’S,meso)-玉米黄素收率非常低，所以(3R,3’S,meso)-玉米黄素的工业化生产成本极高，这些限制了(3R,3’S,meso)-玉米黄素的大量应用。

除了叶黄素和玉米黄素，一些越橘提取物，如欧洲越橘提取物中主要成份为花色苷，是一种非常好的抗氧化剂，能有效保护毛细血管，促进视紫红质细胞再生，增强对黑暗的适应能力。锌是具促进生长发育的物质，能增强视觉神经的敏感度，是视网膜组织细胞中视黄醇还原酶的重要组成成分，缺乏时直接影响维生素A对视黄素的合成和代谢障碍，影响视黄醛的作用，从而减弱对弱光的适应能力，缺锌时还会影响视网膜上视锥细胞的辨色能力。越橘提取物和锌在保护视力，改善眩光刺激，缓解视疲劳方面发挥了重要功效。

但是，本发明的发明人研究发现，叶黄素和玉米黄素(包括(3R,3’R)-玉米黄素和(3R,3’S,meso)-玉米黄素)中辅以一定量的越橘提取物和锌，对眼睛视觉功能的提高，特别是改善眩光刺激，缓解视疲劳方面有着意想不到的功效。这些物质的协同作用，达到相同护眼效果的情况下，能大大减少玉米黄素特别是(3R,3’S,meso)-玉米黄素的用量，从而减少需要摄入的类胡萝卜素的量，同时由于(3R,3’S,meso)-玉米黄素用量的减少，能大大降低应用成本。

国内外出现了多种叶黄素和玉米黄素系列保护眼睛健康的产品，但其中往往没有注意到玉米黄素，特别是没有注意到内消旋(3R,3’S,meso)-玉米黄素在改善眩光刺激，缓解视疲劳方面的作用，更没有注意到叶黄素和玉米黄素与锌、越橘提取物在改善眩光刺激方面的协同作用。

CN201410650998.X描述了一种保护眼睛缓解视疲劳的保健食品，其中包括越橘提取物、叶黄素、枸杞子提取物、牛磺酸、葡萄糖酸锌、鱼油粉等14种以上的成分。成分非常复杂，而且没有特别注意到内消旋玉米黄素的功效。

US2015/0018428A1揭示了叶黄素和玉米黄素用于眩光保护，使眼睛在黑暗中使视觉功能提高的功能。除了叶黄素和玉米黄素外，组合物还添加了其它抗氧化剂如VE、VC、锌、硒等。

US 8,962,043 B2说明了一种含叶黄素和玉米黄素，包括(3R,3’S,meso)-玉米黄素和(3R,3’R)-玉米黄素的混合物，用于人眼视觉功效的提高。

上述及其它检索到的先前文献描述的包含叶黄素和玉米黄素用于保护眼睛健康，特别是用于改善眩光刺激的组合物，这些组合物中要么成分非常复杂，含多种组分；要么没有注意到叶黄素和玉米黄素与锌、越橘提取物在改善眩光刺激方面的特殊协同作用；要么其中总的叶黄素和玉米黄素的用量很大，而且价格昂贵的内消旋(3R,3’S,meso)-玉米黄素用量很大，这样会增加较多的成本。

发明内容

本发明提供了一种含叶黄素和玉米黄素(包括(3R,3’S,meso)-玉米黄素和(3R,3’R)-玉米黄素)，越橘提取物，锌的特定组合物，显著地改善了眩光刺激，缓解视疲劳，从而达到护眼目的。所述组合物包括叶黄素、玉米黄素、锌、以及越橘提取物。

本发明的优选技术方案中，优选地，所述玉米黄素为内消旋(3R,3’S,meso)-玉米黄素、(3R,3’R)-玉米黄素。更优选地，所述叶黄素和玉米黄素总质量为5～50mg。最优选地，叶黄素:(3R,3’S,meso)-玉米黄素:(3R,3’R)-玉米黄素＝10:2:1。

本发明的优选技术方案中，优选地，所述越橘提取物为欧洲越橘提取物、蓝莓提取物、山桑子提取物、葡萄籽提取物中的一种或多种。更优选地，所述越橘提取物的质量为10～80mg。最优选地，所述越橘提取物中花青素含量在15～45wt.％之间。

本发明的优选技术方案中，优选地，所述锌为葡萄糖酸锌、酵母锌、抗坏血酸锌、乳清酸锌、硫酸锌、亚硫酸锌中的一种或多种。更优选地，所述锌的质量为10～100mg。

本发明的优选技术方案中，优选地，所述组合物还包括其它维生素、抗氧化剂和其它微量元素。

本发明的优选技术方案中，优选地，所述组合物的剂型为片剂、硬胶囊、软胶囊、咀嚼片、颗粒剂。

近年来的研究表明，眼睛中叶黄素和玉米黄素能有效地改善眩光刺激，缓解视疲劳。叶黄素和玉米黄素是构成人眼黄斑色素中唯一存在的两种类胡萝卜素，这些都预示着叶黄素和玉米黄素在眼健康中起着某种重要的作用。眼睛中视黄斑色素密度(MPOD)的变化可以很好地预示着人眼适应眩光的能力。

而且，相对于叶黄素，血液中玉米黄素的量不占优势，但在人眼视黄斑中，越向视黄斑中心，玉米黄素的量越高，特别是在视黄斑正中央，不仅玉米黄素与叶黄素的比例在3:1以上，而且还出现了多量的在血液中不存在的内消旋玉米黄素，这些都说明玉米黄素可能在眼健康中起着非常重要的作用。从分子结构式上看，玉米黄素比叶黄素多一个共轭双键，其抗氧化活性和吸收高能量蓝光的能力理论上也比叶黄素强。

玉米黄素在眼睛中主要有两种形态，分别是(3R,3’R)和(3R,3’S)两种异构体，(3S,3’S)构型只是在视黄斑中央有微量存在。在前两种异构体中，(3R,3’R)是从外界摄入并经血液吸收后转移到视黄斑中，(3R,3’S)则是在视网膜中在某种酶的作用下由叶黄素异构化转位得到。所以根据目前的研究认为，单纯补充玉米黄素，只能保证血液或视黄斑中玉米黄素的含量，而不能保证体内叶黄素的供应，而且体内玉米黄素的异构体构型与摄入的玉米黄素的构型一致；如单纯补充叶黄素，在视网膜中部分叶黄素可以转化为内消旋玉米黄素((3R,3’S,meso)-玉米黄素)，但这种转化会受到个体中转化酶的水平限制，有可能使眼睛视黄斑最中央的内消旋玉米黄素的量不够，从而影响到视黄斑功能的发挥。

为了达到眼健康目的，人体最好同时补充叶黄素和玉米黄素，而且考虑到玉米黄素较高的生理活性，越往视黄斑中央玉米黄素含量越高，所以玉米黄素的补充量应大于叶黄素的补充量，特别是在每日叶黄素和玉米黄素总摄入量较大的情况下，这样就可以保证在摄取足量叶黄素同时摄入多量高生理活性的玉米黄素。但是由于天然玉米黄素的生产过程成本较高，其主要是通过高含量叶黄素晶体在强碱性环境中在较高温度下制备得到的，在恶劣的反应条件下，类胡萝卜素很容易氧化降解，甚至碳化，导致产品的收率很低，成本很高。高的玉米黄素成本会限制其在护眼产品中的大量应用。

由于玉米黄素较高的生理活性，单独补充叶黄素和玉米黄素时，要达到良好的防眩光效果，玉米黄素的量一般要求较高，比如US8,962,043 B2的研究表明每日补充10mg L(叶黄素)，10mg MZ(内消旋(3R,3’S,meso)-玉米黄素)，2mg Z((3R,3’R)-玉米黄素)具有良好的提高视觉功效的作用。US2015/0018428A1的实施例中也表明玉米黄素与叶黄素的比例在1:1左右。由于越橘提取物和锌的协同作用，本发明中叶黄素:(3R,3’S,meso)-玉米黄素：(3R,3’R)-玉米黄素＝10:2:1比例时就能达到相同或更优的改善眩光刺激的效果。这是因为越橘提取物中的花青素类具有良好的抗氧化，清除自由基功效，能促进视紫红质的合成，提高感光细胞的活性，从而增强眼睛对黑暗的适应能力。而锌能增强视觉神经的敏感度，提高视锥细胞的辨色能力。这些与叶黄素和玉米黄素通过吸收高能量破坏性的蓝光，从而达到保护视神经免受损害，达到精细视觉的作用机理上互为补充，可以起到良好的协同作用。

本发明中所述叶黄素(L)，内消旋(3R,3’S,meso)-玉米黄素(MZ)，(3R,3’R)-玉米黄素(Z)等类胡萝卜素可以是分散在植物油的油悬浮液剂型，也可以是分散于变性淀粉、明胶等基质中的微胶囊干粉/微粒剂型；所述越橘提取物包括欧洲越橘提取物、蓝莓提取物、山桑子提取物、葡萄籽提取物等含多量花青素的物质，其中花青素含量一般在15％-45wt.％之间，可以为液体状或粉状。所述锌为葡萄糖酸锌、酵母锌、抗坏血酸锌、乳清酸锌、硫酸锌等中的一种或几种。

本发明所述组合物的剂型可以以颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、粉剂形式体现。

本发明可以通过“光应激恢复时间”来定量评价摄食组合物前后改善眩光刺激的效果。所谓“光应激恢复时间”就是让眼睛经一定剂量的强光短时间照射后，眼睛短暂失明后到重新能看到视野中试验用栅格之间的间隔时间。光应激恢复时间具体的检测方法在Optometry andVision Science.Vol.85,No.2.PP.82-88中有较为详细的描述。

本发明人的研究发现，如果在叶黄素和玉米黄素的混合物中辅以一定量的越橘提取物和锌，能显著增强它们改善眩光刺激，缓解视疲劳效果。而且，令人惊喜的是，四者的协同作用，能大大地降低叶黄素和玉米黄素的总体用量。实验结果证明，人体每天摄入的此组合物中，类胡萝卜素在5-50mg之间，越橘提取物在10-80mg之间，锌在10-100mg之间。由于叶黄素、玉米黄素、越橘提取物和锌的应用，不仅显著改善了眩光刺激，缓解了视疲劳效果，而且保证了在相同健康效果情况下，大大地降低叶黄素和玉米黄素的总体用量。

附图说明

图1对照组和干预组服食安慰剂和不同组合物前及1,2,4,6月后光应激恢复时间变化值。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。

实施例1

叶黄素、玉米黄质、越橘提取物、锌组合物改善眩光刺激，减少光应激恢复时间人体试验研究

本试验按自愿原则选择年龄为21-45岁之间，健康志愿者108名(其中男性56名，女性52名)，挑选时排除下列受试者：患有其它种眼科疾病可能影响到试验测试结果；长期或短期服用有关药物、保健品或其它治疗方法可能影响到对结果的判定；不符合纳入标准，未按规定食用受试药物者，或者资料不全等影响功效或安全判定者。

试验设对照组和干预组，对照组服用安慰剂，干预组又随机分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三组，各组分别服用表1中所示的药物组合咀嚼片剂，每日1次，每次1片，连续服用6个月，试验采用自身前后对照和组间对照。在试验过程中有5名试食者由于各种原因没有完成试验，试食者流失率为4.63％。试验完成时各组的人数如表1所示。

表1：人体试验分组及试食片剂配方

其中：

1、配方中活性成分L为叶黄素CarolGold^TM 10％TAB-S剂型，Z为(3R,3’R)-玉米黄素CarolZea^TM 10％TAB-S剂型，MZ为内消旋(3R,3’S,meso)-玉米黄素CarolZea^TM 5％TAB-S剂型，锌为葡萄糖酸锌，越橘提取物为欧洲越橘提取物(来自西安绿天生物科技公司，花青素含量25％)。

除了活性成分叶黄素、玉米黄素、Zn、越橘提取物外，其余为木糖醇及片剂所需的辅料如羟甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁等。根据配方，先将需要用到的葡萄糖酸锌、越橘提取物干粉、羟甲基纤维素、微晶纤维素混和进行湿法造粒，过30目筛后，与叶黄素、玉米黄素10％TAB-S、内消旋玉米黄素5％TAB-S及硬脂酸镁混和后压片，最终得到咀嚼片，每片总片剂重为850mg。

2、安慰剂的外观颜色、片剂重量与试食片剂完全一致。

试食者分别服用咀嚼片和安慰剂片，服食前及服食过程中每1，2，4，6个月检查试食者光应激恢复时间，利用每名服食者试验期间光应激恢复时间的变化评价组合物对改善眩光刺激，缓解视疲劳效果。测定光应激恢复时间指标时，每次检测两次重复，两次重复间隔2min，取两次检测数据的平均值作为检测结果。

各项指标于试食试验开始及结束进各测定一次，检测指标分为安全性指标和功效性指标。前者包括一般体格检查、血、尿、便常规检查，血生化指标检查，B超、胸部X线和心电图检查等其它相应的检查。后者包括眼部症状检查：①详细询问病史，观察眼部自觉症状：眼胀、眼痛、畏光、视物模糊、眼干涩等。数据处理：用统计软件STATE6.0计算分析数据。凡自身对照资料采用配对t检验，两组均数比较采用成组t检验，后者需进行方差齐性检验，对非正态分布或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态方差齐性后，用转化的数据进行t检验；若转换的数据仍不能满足于正态方差齐性要求，改用t检验或秩和检验；但变异系数太大，如CV>50％的资料，应用秩和检验。功效指标用Χ²检验。

试食结束后各项生化指标检测显示服食组合物咀嚼片没有任何不良反应。

对照组和干预组试食开始前和试食1，2，4，6个月后光应激恢复时间变化的平均值情况见图1。从图中可以看出，与空白组相比，各干预组中光应激恢复时间都有所降低，但服用不同组合物的各干预组光应激恢复时间的变化值各不相同。将对照组和干预给试食0，1，2，4，6个月后光应激恢复时间减少值的数值进行线性回归得方程y＝a+b*x，各组中截距a值反映了试食组合物前各组成员光应激恢复时间，；b值反应了试食后光应激恢复时间减少的趋势，b值越大说明光应激恢复时间的减少越明显。表2中列出了各组中光应激恢复时间变化情况线性回归后的a，b值。

表2：各组中光应激恢复时间变化情况线性回归后的a,b值

从表中可以看出，与对照组相比，各试食组中光应激恢复时间的变化存在显著性差异，单独补充叶黄素(L)、玉米黄素(Z)和内消旋玉米黄素(MZ)时，剂量大的组(干预组Ⅱ)比剂量小的组(干预组Ⅰ)效果要好。

服食22mg叶黄素和玉米黄素的混合物(10mg L+10mg MZ+2mgZ)后，在1，2，4个月后其光应激恢复时间分别减少了1.1，2.5和2.9S，分别为服食13mg叶黄素和玉米黄素的混合物(10mg L+2mg MZ+1mg Z)后光应激恢复时间减少值的2倍左右，但在后期(6个月)这一差距有所缩小。

值得注意的是，干预组Ⅲ中，虽然同样只是补充13mg叶黄素和玉米黄素(10mg L+2mg MZ+1mg Z)，但由于同时摄入了30mg Zn+60mg欧洲越橘提取物(花青素含量25％)，相对于其它几组，试食者眼睛的光应激恢复时间减少得非常明显，试食1，2，4，6个月后，试食者光应激恢复时间平均分别减少了1.8S，3.3S，4.5S，5.1S，最高的一位试食者减少了5.9S。

从干预组Ⅲ和干预组Ⅰ使用效果来看，由于少量越橘提取物和锌的协同作用，使得叶黄素和玉米黄素改善眩光刺激的效果大大增强。

实施例2

含叶黄素、玉米黄素、越橘提取物、锌组合物的软胶囊

制备明胶软胶囊，包含如下成分(表3：明胶软胶囊)：

表3

实施例3

含叶黄素、玉米黄素、越橘提取物、锌组合物的硬胶囊

制备明胶硬胶囊，包含如下成分(表4：明胶软胶囊)：

表4

实施例4

含叶黄素、玉米黄素、越橘提取物、锌组合物的片剂

制备片剂，包含如下成分(表5：片剂)：

表5

实施例5

含叶黄素、玉米黄素、越橘提取物、锌组合物的颗粒剂

制备颗粒剂，包含如下成分(表6：颗粒剂)：

表6

实施例6

含叶黄素、玉米黄素、越橘提取物、锌组合物的咀嚼片剂

制备咀嚼片剂，包含如下成分(表7：咀嚼片剂)：

表7

上文中描述了本发明的具体实施方式，但是在本领域中的普通技术人员能够理解，不偏离本发明的精神和范围的情况下，还可以对本发明的具体实施方式作各种变更和替换，这些变更和替换都落在本发明权利要求书限定的范围内。

Claims (11)

1.一种用于改善眩光刺激的组合物，所述组合物包括叶黄素、玉米黄素、锌、以及越橘提取物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述玉米黄素为内消旋(3R,3’S,meso)-玉米黄素和(3R,3’R)-玉米黄素。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述越橘提取物为欧洲越橘提取物、蓝莓提取物、山桑子提取物、葡萄籽提取物中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述锌为葡萄糖酸锌、酵母锌、抗坏血酸锌、乳清酸锌、硫酸锌、亚硫酸锌中的一种或多种。

5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述叶黄素和玉米黄素总质量为5～50mg。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中，叶黄素:(3R,3’S,meso)-玉米黄素:(3R,3’R)-玉米黄素＝10:0.1～10:0.5～8。

7.根据权利要求1或3所述的组合物，其中，所述越橘提取物的质量为10～80mg。

8.根据权利要求1或3所述的组合物，其中，所述越橘提取物中花青素含量在15～45wt.％之间。

9.根据权利要求1或4所述的组合物，其中，所述锌的质量为10～100mg。

10.根据权利要求1～4任一所述的组合物，其中，还包括其它维生素、抗氧化剂和其它微量元素。

11.根据权利要求1～4任一所述的组合物，其中，所述组合物的剂型为片剂、硬胶囊、软胶囊、咀嚼片、颗粒剂。