CN106632390B - 双黄酮类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及两个新双黄酮的结构、制备方法和在制备预防或治疗癌症等疾病药物领域的应用，所述的新的双黄酮1和2，具有如下结构：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及疏叶崖豆中的2个新的双黄酮及其制备方法和医药用途。
背景技术
疏叶崖豆(Millettia pulchra Kurz var-laxior(Dunn)Z.Wei)为豆科(Leguminosae)崖豆藤属植物，是一类具有重要药用价值的民族药物。崖豆藤属植物在世界范围内约有200种，我国有40种，包含35种和11变种，主要分布在非洲、亚洲和大洋洲的热带和亚热带地区，多为藤本、直立或攀援灌木或乔木。
疏叶崖豆的干燥根又称玉郎伞，壮语称其为“捧吞”(广西靖西)、“肥药”(那坡)等；瑶医称其为“莽台”(人薯)、“木茯苓”(广西金秀)、“土茯神”(广西巴马)；亦称为龙眼参、小牛力、土甘草、大罗伞及荔枝参等。具有舒筋活络、补虚润肺的功能，民间常用于高血压、跌打损伤、腰腿痛、风湿痛、慢性肝炎和抗结核，也用于消化不良、营养不良和病后虚弱，还可以用于治疗再生障碍性贫血等。此外，本品还具有补气、补血、提高免疫力和改善大脑记忆等功效。在制剂方面主要是复方龙眼参注射液和复方龙眼参散。现代药理研究表明该属植物具有抗肿瘤、保肝和抗雌性激素等多种药理活性。
而黄酮类化合物是天然的癌症化学预防剂，很多富含黄酮的果实蔬菜以及中草药都是发现癌症化学预防剂的重要来源。双黄酮类天然产物是一类重要的黄酮，具有复杂的结构和显著的生理活性，如抗肿瘤、抗氧化、保护心脑血管、抗菌和免疫调节等作用。本发明从疏叶崖豆中得到了2个结构新颖的双黄酮类化合物，这是首次从自然界中发现以黄酮C环与环合异戊烯基骈合成四元环的结构类型。
发明内容
本发明的目的在于提供两个新的双黄酮及其制备方法和医药用途。
本发明提供了新的双黄酮1和2，二者为由两分子苯并吡喃黄酮通过黄酮C环与吡喃异戊烯基骈合形成四元环的双黄酮类化合物，其具有如下结构。
本发明还提供了所述新的双黄酮1和2的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)疏叶崖豆(Millettia pulchra Kurz var-laxior(Dunn)Z.Wei)用50％～95％乙醇提取，回收提取液得粗提物；
(2)步骤(1)所得粗提物经大孔吸附树脂色谱法分离，以不同体积比例的乙醇-水或甲醇-水的混合溶剂进行梯度洗脱，得到不同极性部位的乙醇或甲醇洗脱物；
(3)上述步骤(2)中所得乙醇或甲醇洗脱物经硅胶柱色谱法分离，以石油醚/乙酸乙酯，石油醚/丙酮，二氯甲烷/丙酮，二氯甲烷/甲醇，氯仿/丙酮或氯仿/甲醇混合溶剂梯度洗脱；
(4)上述步骤(3)中所得流分经多次重结晶得到化合物1和2的混合物，重结晶溶剂为丙酮/石油醚，乙酸乙酯/石油醚，氯仿/丙酮，二氯甲烷/丙酮，氯仿/乙酸乙酯，二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂；
(5)上述步骤(4)所得混合物，经高效液相色谱法分离，以正己烷、乙醇和三氟乙酸混合溶剂为流动相，得到双黄酮1和2。
本发明提供的所述新的双黄酮1和2的制备方法，所述疏叶崖豆为豆科(Leguminosae)疏叶崖豆藤属疏叶崖豆(Millettia pulchra Kurz var-laxior(Dunn)Z.Wei)的干燥块根。
本发明提供的所述新双黄酮1和2的制备方法，步骤(1)中所述的提取方法为加热回流或加热超声提取1～3次。所用溶剂为：50％～95％乙醇，优选80％～95％乙醇。药材：溶剂的重量体积比为1:6～1:12，优选1:8～1:10。
本发明所提供的所述新的双黄酮1和2的制备方法，步骤(2)中所述乙醇-水或甲醇-水的混合溶剂，混合溶剂的体积比例为0:100～95:5，优选水、30％、60％和90％的甲醇-水或乙醇-水的混合溶剂。
本发明所提供的所述新的双黄酮1和2的制备方法，步骤(3)中所述石油醚/乙酸乙酯，石油醚/丙酮混合溶剂的体积比例为100:0～1:1，优选10:1～2:1，二氯甲烷/丙酮、氯仿/丙酮的体积比例为100:0～3:2，优选10:1～3:1，二氯甲烷/甲醇、氯仿/甲醇的体积比例为100:0～2:1，优选100:5～4:1。
本发明所提供的新的双黄酮的制备方法，步骤(4)中所述丙酮/石油醚，乙酸乙酯/石油醚，氯仿/丙酮，二氯甲烷/丙酮，氯仿/乙酸乙酯，二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂的比例为100:1～1:1，优选为5:1～1:5。
本发明所提供的所述新的双黄酮的制备方法，步骤(5)中所述流动相正己烷、乙醇和三氟乙酸混合溶剂的体积比例为60:40：0.1～95:5:0.1，优选75:25:0.1～90:10:0.1。
本发明所提供的新双黄酮1和2的合成方法，以2″,2″-二甲基吡喃-[5″,6″:8,7]黄酮为底物，溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，在光照(200～300nm)下反应，优选200～260nm，反应时长为1～6小时，优选2～4小时，反应溶剂二氯甲烷/甲醇的混合溶剂的体积比例为5:1～1:5，优选为2:1～1:2，得到产物1和2。
本发明以体外Hepa 1c1c7细胞进行了NQO1诱导活性测试，对制备得到的新双黄酮1和2的NQO1活性进行了评价。结果显示，化合物1和2有显著的NQO1诱导活性。因此，本发明中制备的双黄酮可在开发癌症化学预防、治疗药物方面应用。
本发明首次提供了以疏叶崖豆根为原料，大量富集、鉴定两个新双黄酮的方法，并且系统评价了NQO1诱导方面的活性，阐述了其在开发抗肿瘤药物、肿瘤预防药物、保健品、特殊医疗用途食品中的应用。
附图说明
图1本发明双黄酮1和2的1H NMR谱；
图2本发明双黄酮1和2的13C NMR谱；
图3本发明双黄酮1和2的1H-1H COSY谱；
图4本发明双黄酮1和2的HSQC谱；
图5本发明双黄酮1和2的HMBC谱；
图6本发明双黄酮1的ECD谱；
图7本发明双黄酮2的ECD谱；
图8本发明双黄酮的对映异构体混晶的单晶图；
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此限制本发明。
实施例1
(1)疏叶崖豆干燥块根1000g，粉碎后用50％乙醇加热超声提取1次(用量为6L)，减压回收提取液的粗提物；
(2)步骤(1)所得50％乙醇粗提物经大孔树脂吸附，用水、40％、70％和90％乙醇-水的混合溶剂进行梯度洗脱；
(3)步骤(2)中所得的90％乙醇洗脱物，经硅胶柱色谱进行分离，经石油醚/乙酸乙酯100:1，100:2，100:3，100:5，100:8，100:10，4:1，2:1，1:1混合溶剂梯度洗脱；
(4)步骤(3)石油醚/乙酸乙酯100:5～100:8流分经石油醚/乙酸乙酯混合溶剂多次重结晶得到一对对映异构体双黄酮(收率0.00025％)。
(5)步骤(4)中所得的一对对映异构体进行高效液相分离，210nm检测，流速为1mL/min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝60:40:0.1，得到双黄酮1(tR＝5.0min)(收率为0.0001％)；得到的双黄酮2(tR＝6.0min)(0.0001％)。
根据双黄酮1和2的理化性质和波谱数据鉴定了其结构(双黄酮1和2的核磁谱图见附图1-8)。
双黄酮1的结构鉴定数据如下：
无色方晶(Acetone)，(c 1.05,CHCl3)，HR-ESI-MS给出准分子离子峰m/z 609.2276[M+H]+:(calcd.for C40H33O6,609.2277)，得知其分子式为C40H32O6，不饱和度为25。1H NMR和13C NMR数据见表1。该化合物的相对构型通过X-单晶衍射确定见图8。该化合物的绝对构型通过运用TDDFT(时间依赖的密度泛函理论)方法进行ECD计算确定，将实验测出的谱图与计算得到的(2S,3R,3”aS,4”aR)的ECD图谱进行比较，图谱吻合，表现为204-235nm和285-347nm区域有负Cotton效应，在236-284nm有正Cotton效应(见附图6)。因此，确定该化合物的绝对构型为2S,3R,3”aS,4”aR。
双黄酮2的结构鉴定数据如下：
无色方晶(Acetone)，(c 1.00,CHCl3)，由于1和2是一对对映异构体，所以2的质谱数据和核磁数据均与1相同。化合物2的绝对构型采用与化合物1相同的方法确定，化合物2的实际测出的谱图与计算得到的化合物2R,3S,3”aR,4”aS的ECD图谱进行比较，图谱吻合，表现为204-235nm和285-347nm区域有正的Cotton效应，在236-284nm有负的Cotton效应(见附图7)。因此，该化合物的绝对构型为2R,3S,3”aR,4”aS。
双黄酮1和2的NMR数据归属见表1
表1双黄酮1和2的NMR数据
a 600MHz for 1H NMR and 150MHz for 13C NMRin CDCl3
实施例2
(1)疏叶崖豆干燥块根2000g，粉碎后用65％乙醇加热回流提取2次(用量为16L)，减压回收提取液的粗提物；
(2)步骤(1)中所得65％乙醇粗提物经大孔树脂吸附，用水、20％、50％和90％乙醇-水的混合溶剂进行洗脱；
(3)步骤(2)中90％乙醇洗脱物，依次以石油醚和丙酮混合溶剂100:1，100:2，100:3，100:5，100:8，100:10，4:1，2:1，1:1梯度洗脱；
(4)步骤(3)中所得的石油醚/丙酮100:5流分经石油醚/丙酮混合溶剂多次重结晶得到一对对映异构体双黄酮(收率0.0003％)。
(5)步骤(4)中所得的一对对映异构体采用高效液相分离，210nm检测，流速为1mL/min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝65:35:0.1，得到双黄酮1(tR＝5.9min)(收率为0.00012％)；得到的双黄酮2(tR＝6.8min)(0.00012％)。
实施例3
(1)疏叶崖豆干燥块根800g，粉碎后用75％乙醇加热回流提取3次(用量为8L)，减压回收提取液的粗提物；
(2)步骤(1)中所得75％乙醇粗提物经大孔树脂吸附，用水、15％、35％、65％和95％乙醇-水的混合溶剂进行洗脱；
(3)步骤(2)中95％乙醇洗脱物，依次以二氯甲烷和丙酮混合溶剂100:0，100:2，100:5，100:8，100:10，4:1，2:1，3:2梯度洗脱；
(4)步骤(3)中所得的二氯甲烷/丙酮100:5流分经二氯甲烷/丙酮混合溶剂多次重结晶得到一对对映异构体双黄酮(收率0.0031％)。
(5)步骤(4)中所得的一对对映异构体采用高效液相分离，210nm检测，流速为1mL/min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝70:30:0.1，得到双黄酮1(tR＝7.0min)(收率为0.00013％)；得到的双黄酮2(tR＝8.4min)(0.00013％)。
实施例4
(1)疏叶崖豆干燥块根1200g，粉碎后用85％乙醇加热回流提取2次(用量为12L)；
(2)步骤(1)中所得85％乙醇粗提物经大孔树脂吸附，用水、10％、40％、70％和95％乙醇-水的混合溶剂进行洗脱；
(3)步骤(2)中95％乙醇洗脱物，依次以氯仿和丙酮混合溶剂100:0，100:3，100:5，100:8，100:10，3:2梯度洗脱；
(4)步骤(3)中所得的氯仿/丙酮100:5流分经氯仿/丙酮混合溶剂多次重结晶得到一对对映异构体双黄酮(收率0.00034％)；
(5)步骤(4)中所得的一对对映异构体采用高效液相分离，210nm检测，流速为1mL/min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝75:25:0.1，得到双黄酮1(tR＝9.0min)(收率为0.00011％)；得到的双黄酮2(tR＝10.9min)(0.00012％)。
实施例5
(1)疏叶崖豆干燥块根1500g，粉碎后用90％乙醇加热回流提取3次(用量为18L)
(2)步骤(1)中所得90％乙醇粗提物经大孔树脂吸附，用25％、55％、85％乙醇-水的混合溶剂进行洗脱；
(3)步骤(2)中85％乙醇洗脱物，依次以二氯甲烷和甲醇混合溶剂100:0，100:3，100:5，100:10，2:1梯度洗脱；
(4)步骤(3)中所得的氯仿/丙酮100:3流分经氯仿/乙酸乙酯混合溶剂多次重结晶得到一对对映异构体双黄酮(收率0.00032％)；
(5)步骤(4)中所得的一对对映异构体采用高效液相分离，210nm检测，流速为1mL/min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝80:20:0.1，得到双黄酮1(tR＝14.0min)(收率为0.0001％)；得到的双黄酮2(tR＝18.0min)(0.00011％)。
实施例6
(1)疏叶崖豆干燥块根600g，粉碎后用95％乙醇加热回流提取3次(用量为7.2L)
(2)步骤(1)中所得90％乙醇粗提物经大孔树脂吸附，用水、30％、60％和90％的乙醇-水混合溶剂进行洗脱；
(3)步骤(2)中90％乙醇洗脱物，依次以氯仿和甲醇混合溶剂100:0，100:3，100:5，100:8，100:10，2:1梯度洗脱；
(4)步骤(3)中所得的氯仿/甲醇100:3流分经二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂多次重结晶得到一对对映异构体双黄酮(收率0.00035％)；
(5)步骤(4)中所得的一对对映异构体采用高效液相分离，210nm检测，流速为1mL/min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝95:5:0.1，得到双黄酮1(tR＝27.0min)(收率为0.00010％)；得到的双黄酮2(tR＝35.0min)(0.00011％)。
实施例7
(1)取反应底物(2″,2″-二甲基吡喃-[5″,6″:8,7]黄酮)10.0mg，在210nm光照条件下，反应1h，反应溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂体积比例为1:5；
(2)步骤(1)中所得的反应产物，经薄层色谱鉴定，示有双黄酮化合物的生成；
(3)步骤(2)中所得的反应产物，经高效液相分离，210nm检测，流速为1mL/min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝78:22:0.1，得到双黄酮1(tR＝13.0min)(12％)，得到双黄酮2(tR＝17.0min)(13％)。
实施例8
(1)取反应底物(2″,2″-二甲基吡喃-[5″,6″:8,7]黄酮)20.0mg，在230nm光照条件下，反应3h，反应溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂体积比例为1:3；
(2)步骤(1)中所得的反应产物，经薄层色谱鉴定，示有双黄酮化合物的生成；
(3)步骤(2)中所得的反应产物，经高效液相分离，210nm检测，流速为1mL/min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝85:15:0.1，得到双黄酮1(tR＝23.0min)(14％)，得到双黄酮2(tR＝28.0min)15％)。
实施例9
(1)取反应底物(2″,2″-二甲基吡喃-[5″,6″:8,7]黄酮)15.0mg，在250nm光照条件下，反应4.5h，反应溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂体积比例为1:1；
(2)步骤(1)中所得的反应产物，经薄层色谱鉴定，示有双黄酮化合物的生成；
(3)步骤(2)中所得的反应产物，经高效液相分离，210nm检测，流速为1mL/min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝90:10:0.1，得到双黄酮1(tR＝25.0min)(16％)，得到双黄酮2(tR＝31.0min)(17％)。
实施例10
(1)取反应底物(2″,2″-二甲基吡喃-[5″,6″:8,7]黄酮)15.0mg，在300nm光照条件下，反应6h，反应溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂体积比例为2:1；
(2)步骤(1)中所得的反应产物，经薄层色谱鉴定，示有双黄酮化合物的生成；
(3)步骤(2)中所得的反应产物，经高效液相分离，210nm检测，流速为1mL/min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝88:12:0.1，得到双黄酮1(tR＝23.0min)(14％)，得到双黄酮2(tR＝29.0min)(15％)。
实施例11
(1)取反应底物(2″,2″-二甲基吡喃-[5″,6″:8,7]黄酮)10.0mg，在290nm光照条件下，反应5h，反应溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂体积比例为5:1；
(2)步骤(1)中所得的反应产物，经薄层色谱鉴定，示有双黄酮化合物的生成；
(3)步骤(2)中所得的反应产物，经高效液相分离，210nm检测，流速为1mL/min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝82:18:0.1，得到双黄酮1(tR＝14.0min)(11％)，得到双黄酮2(tR＝18.0min)(12％)。
实施例12
(1)实验原理
鼠肝癌细胞系Hepa lclc7细胞可用于简单测NQO1的诱导活性。当存在NADP时，葡萄糖-6-磷酸可以被葡萄糖-6-磷酸脱氢酶分解，产生NADPH，NADPH可以作为电子供体，使甲萘醌变为甲萘氢醌。甲萘氢醌可以使MTT转变为甲臜(formazan)，在550nm下用于定量测定。
(2)实验方法
将Hepa lclc7细胞养于96孔板中，当细胞长满80％时给药。给药培养24h后，弃去培养基，每孔加入50μL细胞裂解液(0.8％w/v洋地黄皂苷，含2mM EDTA)。振摇裂解10min后加入200μL现配的“完全反应液”(40mL反应液组成：2mL 0.5M Tris-HCL(PH 7.4)，0.27mL1.5％Tween-20，0.027mL 7.5mL flavin adenine dinucletide，0.27mL150Mm 6-磷酸葡萄糖，0.024mL 50mM NADP，26.7mg牛血清白蛋白，12mg的MTT，0.04mL of 50mM甲苯醌，80units葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，加去离子水补充至40mL)。摇匀，5min后，酶标仪550nm下测定吸光值。
将样品储备液溶于DMSO中，给药时DMSO浓度保持在0.5％(v/v)。4'-溴黄酮(终浓度4μM)与DMSO分别作为阳性与阴性对照，两者DMSO浓度均保持为0.5％(v/v)。计算IR值(相对于阴性水平的NQO1诱导倍数)与CD值(NQO1诱导活性二倍于阴性水平时的给药浓度)作为NQO1诱导活性。CD值通过线性回归得到。
(3)实验结果
表2化合物1和2的细胞毒活性和NQO1诱导活性(at 20μM)
a:每一个IR数值为三次实验数据统计分析所得，表示为平均值加减标准误差；
b:4′-溴黄酮作为阳性对照药使用，实验用浓度为20μM。
Claims (12)
1.双黄酮1和2，其特征在于：具有如下结构：
2.一种权利要求1所述双黄酮的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
(1)疏叶崖豆(Millettia pulchra Kurz var-laxior(Dunn)Z.Wei)用50％～95％乙醇提取，回收提取液得粗提物；
(2)上述步骤(1)所得粗提物经大孔吸附树脂色谱分离，以不同体积比例的乙醇-水或甲醇-水的混合溶剂进行梯度洗脱，得到不同极性部位的乙醇或甲醇洗脱物；
(3)上述步骤(2)所得乙醇或甲醇洗脱物经硅胶柱色谱法分离，以石油醚/乙酸乙酯，石油醚/丙酮，二氯甲烷/丙酮，二氯甲烷/甲醇，氯仿/丙酮或氯仿/甲醇混合溶剂梯度洗脱；
(4)上述步骤(3)中所得流分经多次重结晶得到1和2的混合物，重结晶溶剂为丙酮/石油醚，乙酸乙酯/石油醚，氯仿/丙酮，二氯甲烷/丙酮，氯仿/乙酸乙酯，二氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂；
(5)上述步骤(4)中所得混合物，经高效液相色谱法分离，以正己烷、乙醇和三氟乙酸混合溶剂为流动相，得到双黄酮1和2。
3.一种权利要求1所述双黄酮的合成方法，其特征在于：以2″,2″-二甲基吡喃-[5″,6″:8,7]黄酮为底物，溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，在光照200～300nm下反应，反应时长为1～6小时，反应溶剂二氯甲烷/甲醇的混合溶剂的体积比例为5:1～1:5，得到双黄酮1和2。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：在光照200～260nm下反应。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，反应时长为2～4小时。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，反应溶剂二氯甲烷/甲醇的混合溶剂的体积比例为2:1～1:2。
7.按照权利要求2所述的双黄酮的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的提取方法为加热回流提取或加热超声提取1～3次，所用溶剂为50％～95％乙醇，药材：溶剂的重量体积比为1:6～1:12g/mL。
8.按照权利2所述的双黄酮的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的乙醇-水或甲醇-水的混合溶剂的体积比例为0:100～95:5。
9.按照权利2所述的双黄酮的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述洗脱溶剂石油醚/乙酸乙酯混合溶剂、石油醚/丙酮混合溶剂的体积比例为100:1～1:1，二氯甲烷/丙酮、氯仿/丙酮混合溶剂的比例为100:0～3:2，二氯甲烷/甲醇、氯仿/甲醇混合溶剂的比例为100:0～2:1。
10.按照权利要求2所述的双黄酮的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述丙酮/石油醚，乙酸乙酯/石油醚，氯仿/丙酮，二氯甲烷/丙酮，氯仿/乙酸乙酯，二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂的体积比例为100:1～1:1。
11.按照权利要求2所述的双黄酮的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述正己烷、乙醇和三氟乙酸混合溶剂的体积比例为60:40：0.1～95:5:0.1。
12.权利要求1所述的双黄酮在制备抗肿瘤药物、肿瘤预防药物中的应用。
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| 崖豆藤属植物化学成分和药理活性的研究进展;王雯丽，等;《现代药物与临床》;20130730;第28卷(第4期);第633-641页 * |
| 白花油麻藤和香花崖豆藤化学成分及生物活性研究;巩婷;《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20101015(第10期);E057-20页 * |
| 香花崖豆藤中异黄酮类化合物的研究;巩婷，等;《中国中药杂志》;20071031;第32卷(第20期);第2138-2140页 * |
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