CN105820044B - 一种新型c22二萜化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型C22二萜的制备方法和应用,所述的新型C22二萜结构式为:所述新型C22二萜分子式为C22H26O4,该化合物命名为perovskiaol(1)。所述制备方法是以干燥分药花属植物全株为原料,经粉碎提取、有机溶剂萃取、硅胶柱层析、HPLC分离步骤。所述的应用为perovskiaol在制备抗癌药物中的应用。经细胞毒活性实验,perovskiaol对白血病急性早幼粒NB4细胞、肺腺癌A549细胞、人体肝癌细胞瘤HepG 2细胞具有较好的细胞毒活性,IC50值分别达2.35、1.47、0.81μM。本发明化合物结构简单活性好,可作为抗癌药物的先导性化合物,有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于植物有效成分提取技术领域,具体涉及一种新型C22二萜化合物一种及其制备方法和应用。
背景技术一种
分药花属(Perovskia)植物全球约7种,主要分布在伊朗、巴基斯坦、印度以及我国的西藏和新疆。我国西藏有2种。研究表明,分药花属植物富含松香烷型二萜和Icetexane型二萜。这类二萜类成分结构新颖多样,且具有广泛的药理活性,其中的丹参醌类结构具有广谱强效的抗肿瘤活性。关于分药花属植物的研究不多,本研究组是对该属植物研究相对深入的研究团队之一。在前期我们从天然产物中寻找抗肿瘤活性成分过程中,我们发现松香烷型二萜具有较好的抗肿瘤活性。随后选择从滨藜叶分药花中分离得到的部分松香烷型二萜进行了体外抗肿瘤活性筛选,结果显示,部分松香烷型二萜具有显著的细胞毒活性。本发明从滨藜叶分药花中分离得到1个新型C22二萜化合物,是从松香烷型二萜衍生而形成,具有显著的细胞毒作用。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种新型C22二萜化合物;第二目的在于提供所述新型C22二萜化合物的制备方法;第三目的在于提供所述新型C22二萜化合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的第一目的是这样实现的,所述的新型C22二萜化合物是以干燥的分药花属植物全株为原料,经粉碎提取、有机溶剂萃取、硅 胶柱层析、高压液相色谱分离得到的,其结构式为:
所述的新型C22二萜化合物的分子式为C22H26O4,该化合物命名为perovskiaol(1)
本发明的第二目的是这样实现的,所述的新型C22二萜化合物的制备方法,是以干燥的分药花属植物为原料,经粉碎提取、有机溶剂萃取、硅胶柱层析、高压液相色谱分离获得,具体为:
A、粉碎提取:将干燥的分药花属植物全株粗粉碎到20~40目,用有机溶剂超声提取2~4次,每次30~60min,提取液合并;提取液过滤,减压浓缩提取液至1/4~1/2体积时,静置,滤除沉淀物,浓缩成浸膏a;
B、有机溶剂萃取:浸膏a中加入重量比1~2倍量的水,用与水等体积的有机溶剂萃取3~5次,合并有机溶剂萃取相,减压浓缩成浸膏b;
C、硅胶柱层析:将浸膏b用重量比1.5~3倍量的氯仿溶解,然后用浸膏重0.8~1.2倍的80~100目硅胶拌样,然后上硅胶柱层析,装柱硅胶为160~200目,用量为浸膏b重量6~8倍量;用体积比为1:0~0:1的混合有机溶剂梯度洗脱,收集梯度洗脱液、浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;
D、反相柱层析:将以20:1配比的有机溶剂进行洗脱得到的洗脱 液上反相柱层析,反相柱是用反相材料C-18装柱;用体积含量为20~100%的甲醇水溶液进行梯度洗脱,收集各部分洗脱液并浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;
E、高效液相色谱分离:将以体积含量70~95%的甲醇/水溶液洗脱得到的洗脱液经高效液相色谱分离纯化,即得所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1);
F、E步骤所述的高效液相色谱分离纯化是以35~45%的乙腈为流动相,流速2~3ml/min,10.0×250mm,5μm的Zorbax PrepHT GF反相制备柱为固定相,紫外检测器检测波长为254nm,每次进样45~60μL,收集12~15min的色谱峰,多次累加后蒸干。即得所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)。
本发明的第三目的是这样实现的,所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)在制备抗癌药物中的应用。
本发明新型C22二萜化合物perovskiaol(1)是首次被分离出来的,通过核磁共振和质谱测定方法确定其结构,并表征其具体结构为:
以perovskiaol(1)为原料,经对白血病急性早幼粒NB4细胞、肺腺癌A549细胞、人体肝癌细胞HepG 2细胞、人前列腺癌PC3细胞、人乳腺癌MCF7细胞的细胞毒活性实验,perovskiaol(1)对NB4,A549和HepG 2细胞株具有较好的细胞毒活性,IC50值分别达2.35、1.47、 0.81μM。
本发明化合物结构简单活性好,可作为抗癌药物的先导性化合物,有良好的应用前景。
附图说明
图1为化合物perovskiaol(1)的核磁共振碳谱(1H NMR);
图2为化合物perovskiaol(1)的核磁共振氢谱(13C NMR);
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步的说明,但不以任何方式对本发明加以限制,基于本发明教导所作的任何变换或改进,均落入本发明的保护范围。
本发明所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)是以干燥的分药花属植物全株为原料,经粉碎提取、有机溶剂萃取、硅胶柱层析、高压液相色谱分离得到的,其结构式为:
所述的新型C22二萜化合物的分子式为C22H26O4,该化合物命名为perovskiaol(1)。
本发明所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)的制备方法,是以干燥的分药花属植物全株为原料,经浸膏提取、有机溶剂萃取、硅胶柱层析、高压液相色谱分离获得,具体为:
A、粉碎提取:将干燥的分药花属植物全株粗粉碎到20~40目,用有机溶剂超声提取2~4次,每次30~60min,提取液合并;提取液过滤,减压浓缩提取液至1/4~1/2体积时,静置,滤除沉淀物,浓缩成浸膏a;
B、有机溶剂萃取:浸膏a中加入重量比1~2倍量的水,用与水等体积的有机溶剂萃取3~5次,合并有机溶剂萃取相,减压浓缩成浸膏b;
C、硅胶柱层析:将浸膏b用重量比1.5~3倍量的氯仿溶解,然后用浸膏重0.8~1.2倍的80~100目硅胶拌样,然后上硅胶柱层析,装柱硅胶为160~200目,用量为浸膏b重量6~8倍量;用体积比为1:0~0:1的混合有机溶剂梯度洗脱,收集梯度洗脱液、浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;
D、反相柱层析:将以20:1配比的有机溶剂进行洗脱得到的洗脱液上反相柱层析,反相柱是用反相材料C-18装柱;用体积含量为20~100%的甲醇水溶液进行梯度洗脱,收集各部分洗脱液并浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;
E、高效液相色谱分离:将以体积含量70~95%的甲醇/水溶液洗脱得到的洗脱液经高效液相色谱分离纯化,即得所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1);
F、E步骤所述的高效液相色谱分离纯化是以35~45%的乙腈为流 动相,流速2~3ml/min,10.0×250mm,5μm的Zorbax PrepHT GF反相制备柱为固定相,紫外检测器检测波长为254nm,每次进样45~60μL,收集12~15min的色谱峰,多次累加后蒸干。即得所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)。
A步骤所述的有机溶剂为80~100%的乙醇或甲醇。
B步骤所述的有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚、石油醚或苯。
C步骤所述的混合有机溶剂为正己烷-丙酮、氯仿-丙酮、氯仿-甲醇、石油醚-丙酮或石油醚-乙酸乙酯。
C步骤所述的混合有机溶剂的体积配比为1:0、20:1、9:1、8:2、3:2、1:1、1:2、0:1。
E步骤所述的高效液相色谱分离纯化是以35~45%的乙腈为流动相,流速2~3ml/min,10.0×250mm,5μm的Zorbax PrepHT GF反相制备柱为固定相,紫外检测器检测波长为254nm,每次进样45~60μL,收集12~15min的色谱峰,多次累加后蒸干。
本发明所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)在制备抗癌药物中的应用。
本发明所述的分药花属植物不受地区和品种限制,均可以实现本发明。
实施例1
取干燥的分药花属植物全株4.5kg,粗粉碎至40目,用80%的乙醇超声提取4次,每次60min,提取液合并;提取液过滤,减压浓缩至体积的1/4;静置,滤除沉淀物,浓缩成458g浸膏a;在浸膏a中加入458g水,用与水等体积的氯仿萃取5次,合并萃取相,减压浓缩成236g浸膏b;用200目硅胶1888g装柱,在浸膏b中加入708g的氯仿溶解,然后加入100目硅胶188.8g拌样,拌样后上柱;用体 积比分别为1:0、20:1、9:1、8:2、3:2、1:1、1:2、0:1的氯仿-甲醇混合有机溶剂梯度洗脱,收集梯度洗脱液、浓缩,经TLC监测,合并相同的部分,得到8个部分,体积比20:1的氯仿-甲醇混合有机溶剂的洗脱液c为78g;用反相材料C-18装柱,洗脱液c上反相柱,以体积含量为20~100%的甲醇水溶液进行梯度洗脱,收集各部分洗脱液并浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;取以体积含量70~95%甲醇水溶液洗脱得到的洗脱液,再以35%的乙腈为流动相,流速3ml/min,10×250mm,5μm的Zorbax PrepHT GF反相制备柱为固定相,紫外检测器检测波长为254nm,每次进样48μL,收集14.5min的色谱峰,多次累加后蒸干,即得所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)。
实施例2
取干燥的分药花属植物全株5kg,粗粉碎至20目,用100%的乙醇超声提取2次,每次50min,提取液合并;提取液过滤,减压浓缩至体积的1/3;静置,滤除沉淀物,浓缩成503g浸膏a;在浸膏a中加入503g的水,用与水等体积的氯仿萃取3次,合并萃取相,减压浓缩成269g浸膏b;用160目硅胶2152g装柱,在浸膏b中加入807g的氯仿溶解,然后加入80目硅胶215.2g拌样,拌样后上柱;用体积比分别为1:0、20:1、9:1、8:2、3:2、1:1、1:2、0:1的正己烷-丙酮混合有机溶剂梯度洗脱,收集梯度洗脱液、浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;用反相材料C-18装柱,洗脱液c上反相柱,以体积含量为20~100%的甲醇水溶液进行梯度洗脱,收集各部分洗脱液并浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;取以体积含量70~95%甲醇水溶液洗脱得到的洗脱液,再以40%的乙腈为流动相,流速3ml/min,10×250mm,5μm的ZorbaxPrepHT GF反相制备柱为固定相,紫外检测器检测波长为254nm,每次进样45μL,收集13.5min的色谱峰, 多次累加后蒸干,即得所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)。
实施例3
取干燥的分药花属植物全株6kg,粗粉碎至30目,用80%的甲醇超声提取4次,每次30min,提取液合并;提取液过滤,减压浓缩至体积的1/2;静置,滤除沉淀物,浓缩成612g浸膏a;在浸膏a中加入1224g的水,用与水等体积的乙醚萃取4次,合并萃取相,减压浓缩成354g浸膏b;用180目硅胶2478g装柱,在浸膏b中加入704g的丙酮溶解,然后加入90目硅胶424.8g拌样,拌样后上柱;用体积比分别为1:0、20:1、9:1、8:2、3:2、1:1、1:2、0:1的氯仿-丙酮混合有机溶剂梯度洗脱,收集梯度洗脱液、浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;用反相材料C-18装柱,洗脱液c上反相柱,以体积含量为20~100%的甲醇水溶液进行梯度洗脱,收集各部分洗脱液并浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;取以体积含量70~95%甲醇水溶液洗脱得到的洗脱液,再以45%的乙腈为流动相,流速3ml/min,10×250mm,5μm的ZorbaxPrepHT GF反相制备柱为固定相,紫外检测器检测波长为254nm,每次进样50μL,收集12.0min的色谱峰,多次累加后蒸干,即得所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)。
实施例4。
取干燥的分药花属植物全株5.5kg,粗粉碎至40目,用90%的乙醇超声提取3次,每次45min,提取液合并;提取液过滤,减压浓缩至体积的1/4;静置,滤除沉淀物,浓缩成548g浸膏a;在浸膏a中加入822g的水,用与水等体积的石油醚萃取4次,合并萃取相,减压浓缩成275g浸膏b;用160目硅胶1650g装柱,在浸膏b中加入412.5g的丙酮溶解,然后加入80目硅胶275g拌样,拌样后上柱;用体积比分别为1:0、20:1、9:1、8:2、3:2、1:1、1:2、0:1的石油醚-丙酮混合有机溶剂梯度洗脱,收集梯度洗脱液、浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;用反相材料C-18装柱,洗脱液c上反相柱,以体积含量为20~100%的甲醇水溶液进行梯度洗脱,收集各部分洗脱液并浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;取以体积含量70~95%甲醇水溶液洗脱得到的洗脱液,再以40%的乙腈为流动相,流速2ml/min,10×250mm,5μm的ZorbaxPrepHT GF反相制备柱为固定相,紫外检测器检测波长为254nm,收集15min的色谱峰,多次累加后蒸干,即得所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)。
实施例5
取干燥的分药花属植物全株5kg,粗粉碎至20目,用100%的甲醇超声提取4次,每次35min,提取液合并;提取液过滤,减压浓缩至体积的1/2;静置,滤除沉淀物,浓缩成523g浸膏a;在浸膏a中加入1046g的水,用与水等体积的苯萃取5次,合并萃取相,减压浓缩成246g浸膏b;用200目硅胶1722g装柱,在浸膏b中加入738g的丙酮溶解,然后加入100目硅胶196.8g拌样,拌样后上柱;用体积比分别为1:0、20:1、9:1、8:2、3:2、1:1、1:2、0:1的石油醚-乙酸乙酯混合有机溶剂梯度洗脱,收集梯度洗脱液、浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;用反相材料C-18装柱,洗脱液c上反相柱,以体积含量为20~100%的甲醇水溶液进行梯度洗脱,收集各部分洗脱液并浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;取以体积含量70~95%甲醇水溶液洗脱得到的洗脱液,再以45%的乙腈为流动相,流速2ml/min,10×250mm,5μm的ZorbaxPrepHT GF反相制备柱为固定相,紫外检测器检测波长为254nm,收集14.5min的色谱峰,多次累加后蒸干,即得所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)。
实施例6
取实施例1制备的化合物perovskiaol(1),为淡黄色胶状物;测定方法为:用核磁共振,结合其它波谱技术鉴定结构。
(1)旋光为[α]D 13.3+0.23(c 0.29,MeOH/CHCl31:1);
(2)紫外光谱(溶剂为甲醇),UV(MeOH)λmax(logε)248(3.49),345(2.35)nm;
(3)红外光谱(溴化钾压片)νmax 3449,1743,1695,1603,1498,1454,1260,1128,1069,993,865cm–;
(4)HRESIMS显示本发明化合物准分子离子峰m/z 377.1738[M+Na]+(计算值为377.1728),结合1H和13C NMR谱(图1和图2,碳谱氢谱数据归属见表1)给出其分子式为C22H26O4。1H NMR(C5D5N,500MHz)和13C NMR(C5D5N,125MHz)数据,见表1。
表1化合物perovskiaol(1)的1H和13C NMR数据(溶剂为CDCl3)(400/100MHz)
实施例7
取实施例2制备的化合物perovskiaol(1)按实施例6中的方法进行结构测定,结果为:其结构同实施例6,分子式为C22H26O4。
实施例8
取实施例3制备的化合物perovskiaol(1)按实施例6中的方法进行结构测定,结果为:其其结构同实施例6,分子式为C22H26O4。
实施例9
取实施例4制备的的化合物perovskiaol(1)按实施例6中的方法进行结构测定,结果为:其其结构同实施例6,分子式为C22H26O4。
实施例10
取实施例5制备的化合物的化合物perovskiaol(1)按实施例6中的方法进行结构测定,结果为:其其结构同实施例6,分子式为C22H26O4。
实施例11
取实施例1~5所制备的任一新型C22二萜化合物perovskiaol(1)进行细胞毒活性检测试验,试验情况如下:
细胞株:白血病细胞(NB4)、肺癌细胞(A549)、人体肝癌细胞(HepG2)、前列腺癌细胞(PC3)、乳腺癌细胞(MCF7)由中国科学院上海药物研究所和昆明动物研究所提供。
实验设计:以上细胞与不同浓度化合物温育72小时,每株细胞的实验均重复一次,用两次实验的结果进行数据处理,采用改良MTT法及SRB法评价化合物对细胞增殖的抑制程度,计算抑制率,根据抑制率采用Logit方法计算IC50,比较化合物的体外抗肿瘤活性。
细胞的增殖抑制率=(空白对照OD值-加药孔的OD值)/空白对照OD值×100%。
(a)改良MTT法
取处于对数生长期的悬浮细胞,将细胞浓度调整为4×104/ml,加入96孔培养板,90μL/孔。阳性对照为顺铂,用生理盐水溶解。每孔分别加入10μl不同浓度的样品(1号试液-5号试液)。加样组及对照组均设4个复孔,加样组、阳性对照组的高浓度组还设培养基的加药平行孔,每块板均设有4个空白对照孔(仅加培养基)。样品的终浓度分别为10-2、10-1、1、10及102μg/mL,相应DMSO的终浓度分别为0.1%、0.01%、0.001%、0.0001%、0.00001%。样品在终浓度102μg/mL时,用0.1%DMSO作为溶剂对照,其余浓度均用生理盐水作阴性对 照。阳性对照药顺铂的终浓度为10-1、1、10μg/mL。细胞在37℃,5%CO2培养箱中分别孵育48h后,加入MTT(5mg/ml,Sigma),10μL/孔。继续培养4h后,加入三联液[10%SDS–5%异丁醇–0.012mol/L HCL(w/v/v)],100μL/孔,放置过夜后用酶标仪在570nm、630nm双波长下测定各孔的OD值。
(b)SRB法
取处于对数生长期的贴壁细胞株,用25%胰酶常规消化后,再用15%小牛血清完全RPMI-1640培养基将细胞浓度调整为5×104/mL,加入96孔培养板,90μL/孔。细胞在37℃,5%CO2培养箱中分别孵育24h后加入阳性对照、阴性对照以及受试样品(各受试浓度同上MTT法,10μL/孔),样品的终浓度分别为10-2、10-1、1、10、102μg/mL,相应DMSO的终浓度分别为0.1%、0.01%、0.001%、0.0001%、0.00001%。样品在终浓度102μg/mL时用0.1%DMSO作为溶剂对照,其余浓度均用生理盐水作阴性对照。阳性对照药顺铂的终浓度为10-1、1、10μg/mL,阴性对照为等体积的生理盐水。加样组及对照组均设4复孔,加样组、阳性对照组的高浓度组还设培养基的加药平行孔,每块板均设有4个空白对照孔(仅加培养基)。将96孔培养板置于37℃,5%CO2培养箱中孵育(细胞与样品作用)48h后,加入4℃、50%的TCA(三氯乙酸)50μL/孔。加完TCA后,将96孔培养板置于4℃孵育1小时,取出培养板,轻轻倾去板内液体。用自来水轻轻冲洗5遍(将自来水由烧杯中轻轻倒入板中,轻晃后再将水倒去),置于空气中风干至不见水痕。然后加入配制好的0.4%SRB(用1%乙酸稀释),50μL/孔,于室温下静置染色30分钟后倾去SRB溶液,用1%乙酸冲洗4遍,以除去未与蛋白质结合的染料。置于空气中风干至无水痕后,加入10mM未缓冲Tris(缓血氨酸)溶液150μL/孔(PH10,用三蒸水 配制),将染料溶解后,于振荡器上振荡5分钟,用酶标仪在570nm波长下读取各孔OD值。
(c)实验结果
实验结果表明:经对白血病急性早幼粒NB4细胞、肺腺癌A549细胞、人体肝癌细胞瘤HepG 2细胞、人前列腺癌PC3细胞、人乳腺癌MCF7细胞的细胞毒活性实验,化合物1对NB4,A549和Hep G 2细胞株具有较好的细胞毒活性,IC50值分别达2.35、1.47、0.81μM。
表2化合物的细胞毒活性(IC50,μM)
NB4,白血病急性早幼粒细胞;A549,肺腺癌细胞;Hep G 2,人体肝癌细胞株;PC3,人前列腺癌细胞;MCF7,人乳腺癌细胞。
Claims (7)
1.一种新型C22二萜化合物,其特征是:所述的新型C22二萜化合物是以干燥的分药花属植物全株为原料,经粉碎提取、有机溶剂萃取、硅胶柱层析、高压液相色谱分离步骤得到的,其结构式为:
2.一种权利要求1所述的新型C22二萜化合物的制备方法,其特征在于,包括:
A、粉碎提取:将干燥的分药花属植物全株粗粉碎到20~40目,用有机溶剂超声提取2~4次,每次30~60min,提取液合并;提取液过滤,减压浓缩提取液至1/4~1/2体积时,静置,滤除沉淀物,浓缩成浸膏a;
B、有机溶剂萃取:浸膏a中加入重量比1~2倍量的水,用与水等体积的有机溶剂萃取3~5次,合并有机溶剂萃取相,减压浓缩成浸膏b;
C、硅胶柱层析:将浸膏b用重量比1.5~3倍量的氯仿溶解,然后用浸膏重0.8~1.2倍的80~100目硅胶拌样,然后上硅胶柱层析,装柱硅胶为160~200目,用量为浸膏b重量6~8倍量;用体积比为1:0~0:1的混合有机溶剂梯度洗脱,收集梯度洗脱液、浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;
D、反相柱层析:将以20:1配比的有机溶剂进行洗脱得到的洗脱液上反相柱层析,反相柱是用反相材料C-18装柱;用体积含量为20~100%的甲醇水溶液进行梯度洗脱,收集各部分洗脱液并浓缩,经TLC监测,合并相同的部分;
E、高效液相色谱分离:将以体积含量70~95%的甲醇/水溶液洗脱得到的洗脱液经高效液相色谱分离纯化,即得所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1);
F、E步骤所述的高效液相色谱分离纯化是以35~45%的乙腈为流动相,流速2~3ml/min,10.0×250mm,5μm的Zorbax PrepHT GF反相制备柱为固定相,紫外检测器检测波长为254nm,每次进样45~60μL,收集12~15min的色谱峰,多次累加后蒸干,即得所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)。
3.根据权利要求2所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)的制备方法,其特征是:A步骤所述的有机溶剂为80~100%的乙醇或甲醇。
4.根据权利要求2所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)的制备方法,其特征是:B步骤所述的有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚、石油醚或苯。
5.根据权利要求2所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)的制备方法,其特征是:C步骤所述的混合有机溶剂为正己烷-丙酮、氯仿-丙酮、氯仿-甲醇、石油醚-丙酮或石油醚-乙酸乙酯。
6.根据权利要求2所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)的制备方法,其特征是:C步骤所述的混合有机溶剂的体积配比为1:0、20:1、9:1、8:2、3:2、1:1、1:2、0:1。
7.一种权利要求1所述的新型C22二萜化合物perovskiaol(1)在制备抗白血病、肺腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌药物中的应用。
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