CN106589072B - 一种戈舍瑞林的合成法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种戈舍瑞林的合成方法：该方法采用固相分别合成1‑5五肽片段再接入D‑Ser(tBu)形成1‑6六肽片段；用固相或者液相合成7‑9三肽片段；7‑9三肽在液相中接入氨基脲；在液相中，将1‑6六肽片段与7‑9三肽片段偶联为戈舍瑞林，得到戈舍瑞林粗品。本发明方法显著地提高了戈舍瑞林的收率与纯度，无需催化还原，工艺仅涉及氨基酸的缩合和脱保护，反应简单可控，适用于工业生产。

Description

一种戈舍瑞林的合成法
技术领域
本发明属于多肽药物制备方法技术领域，特别涉及戈舍瑞林的合成方法。
背景技术
戈舍瑞林外文名或通用名为Goserelin，具有以下结构：
Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NH-NHCONH2
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戈舍瑞林是一种具有九肽结构的GnRH结构类似物，通过竞争结合垂体LHRH的大部分受体，反馈性抑制LH和FSH的分泌，从而抑制卵巢雌激素的生成，达到药物性卵巢切除的治疗作用。男性病人在第一次注射此药后21天左右血清睾丸酮浓度下降至去势水平，并在以后的治疗中维持此浓度，这可使大多数病人的前列腺肿瘤消退，症状有所改善。
现有的戈舍瑞林的合成方法主要采用固相或液相的片段合成法，最后用钯碳做催化剂脱去不需要的保护基。催化剂钯碳价格较贵，而且对多肽有较强的吸附，造成收率较低，成本高昂，不利于工业化大生产。
因此研发一种收率高、反应简单可控，适于工业化生产的戈舍瑞林新的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术方案的不足，提供一种新的戈舍瑞林的固液相结合合成方法。该方法显著的提高了戈舍瑞林的收率与纯度，无需催化还原，仅涉及氨基酸的缩合和脱保护，反应简单可控，适用于工业生产。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种戈舍瑞林的合成方法，其特点是：该方法采用固相分别合成1-5五肽片段再接入D-Ser(tBu)形成1-6六肽片段；用固相或者液相合成7-9三肽片段；7-9三肽在液相中接入氨基脲；在液相中，将1-6六肽片段与7-9三肽片段偶联为戈舍瑞林，得到戈舍瑞林粗品。
本发明是一种戈舍瑞林的合成方法，其优选的具体步骤如下：
1，在缩合剂作用下，由Fmoc-Tyr(tBu)-OH和树脂缩合得到Fmoc-Tyr(tBu)-Resin；
2，脱去Fmoc，在缩合剂作用下，依次偶联下列氨基酸：Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,H-Pyr-OH,得到Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Resin五肽肽树脂（P-1）。
3，使用裂解试剂裂解五肽肽树脂得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr五肽片段(P-2)。
4，在缩合剂作用下，P-2与H-D-Ser(tBu)-OMe·HCl缩合，然后碱解得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)(P-3)
5，在碱作用下， Fmoc-Pro-OH和CTC Resin缩合得到Fmoc-Pro-CTC Resin
6，脱去Fmoc，在缩合剂作用下，依次偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH,Boc-Leu-OH得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro-CTC-Resin三肽肽树脂（P-4）。
7，使用切割试剂切割三肽肽树脂得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro三肽片段(P-5)。
8，在缩合剂作用下，P-5和盐酸氨基脲缩合得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro-NH-NHCONH2(P-6)。
9，使用裂解试剂裂解P-6得到Leu-Arg-Pro-NH-NHCONH2 (P-7)。
10，在缩合剂作用下，P-3和P-7缩合得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NH-NHCONH2。
所述步骤1中所述树脂可以采用现有技术中常规树脂，作为本发明的进一步改进，所述步骤1中所述树脂可以优选为Wang Resin和CTC Resin中的任意一种。为Wang Resin时缩合剂可以选自DIC、EDC·HCl中任意一种与HOBt、Cl-HOBt中任意一种的组合，以DMAP为催化剂；为CTC Resin时，缩合剂可以选自DIEA、DEA、NMM、Py中的任意一种。
所述步骤2、步骤6和步骤10中缩合剂可以采用现有技术中常规缩合剂，作为本发明的进一步改进，所述步骤2、步骤6和步骤10中缩合剂优选自DIC、EDC·HCl中任意一种与HOBt、Cl-HOBt中任意一种的组合；也可选自HBTU、HCTU、TBTU、PyBOP、HATU、PyAOP任意一种与DIEA、NMM其中之一的组合。
所述步骤3和步骤9中裂解试剂可以采用现有技术中常规裂解试剂，作为本发明的进一步改进，所述步骤3和步骤9中裂解试剂优选为TFA/苯甲硫醚/EDT/苯甲醚=90/5/3/2(体积比)。
所述步骤4和步骤8中缩合剂可以采用现有技术中常规缩合剂，作为本发明的进一步改进，所述步骤4和步骤8中缩合剂可以选自HBTU、HCTU、TBTU、PyBOP、HATU、PyAOP任意一种与DIEA、NMM其中之一的组合。
所述步骤5中的碱可以采用现有技术中常规的碱，比如NaOH、Ca（OH）2或KOH等等，作为本发明的进一步改进，所述步骤5中的碱优选为1N NaOH。
所述步骤7中的切割试剂可以采用现有技术中常规切割试剂，作为本发明的进一步改进，所述步骤7中的切割试剂选自20% TFE/DCM与1-2%TFA/DCM中的任意一种。
本发明提供的合成方法中，所用到的原料及试剂均可由市场够得。
本发明涉及的英文缩写所对应的中文名称见下表：
英文缩写 中文名称 英文缩写 中文名称
Pro 脯氨酸 CTC Resin 2-氯-三苯甲基氯树脂
Leu 亮氨酸 DCM 二氯甲烷
Arg 精氨酸 DMF N,N-二甲基甲酰胺
Tyr 酪氨酸 NMM N-甲基吗啉
Ser 丝氨酸 DIEA N,N-二异丙基乙胺
Trp 色氨酸 DIC 二异丙基碳二亚胺
His 组氨酸 HOBt 1-羟基苯并三氮唑
Pyr 焦谷氨酸 DMAP 对二甲氨基吡啶
Fmoc 9-芴甲氧羰基 TFE 三氟乙醇
tBu 叔丁基 TFA 三氟乙酸
pbf (2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-5-基)磺酰基 HOAt 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
Boc 叔丁氧羰基 Py 吡啶
Trt 三苯甲基 PIP 六氢吡啶
HBTU 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐 EDC·HCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HCTU 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯 PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
PyAOP (3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐 HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
与现有技术相比，本发明方法显著的提高了戈舍瑞林的收率与纯度，无需催化还原。该工艺仅涉及氨基酸的缩合和脱保护，反应简单可控，适用于工业生产。
附图说明
图1为本发明方法制得的产品的色谱图。
具体实施方式
下面结合实验例，进一步阐述本发明技术方，以使本领域技术人员进一步地理解本发明，而不构成对本发明的权利的限制。
实施例1，一种戈舍瑞林的合成方法：该方法采用固相分别合成1-5五肽片段再接入D-Ser(tBu)形成1-6六肽片段；用固相或者液相合成7-9三肽片段；7-9三肽在液相中接入氨基脲；在液相中，将1-6六肽片段与7-9三肽片段偶联为戈舍瑞林，得到戈舍瑞林粗品。
实施例2，一种戈舍瑞林的合成方法，具体步骤如下：
（1）在缩合剂作用下，由Fmoc-Tyr(tBu)-OH和树脂缩合得到Fmoc-Tyr(tBu)-Resin；
（2）脱去Fmoc，在缩合剂作用下，依次偶联下列氨基酸：Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，H-Pyr-OH，得到Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Resin五肽肽树脂P-1；
（3）使用裂解试剂裂解五肽肽树脂得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr五肽片段P-2；
（4）在缩合剂作用下，P-2与H-D-Ser(tBu)-OMe·HCl缩合，然后碱解得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)，即P-3；
（5）在碱作用下，Fmoc-Pro-OH和CTC Resin缩合得到Fmoc-Pro-CTC Resin；
（6）脱去Fmoc，在缩合剂作用下，依次偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH,Boc-Leu-OH得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro-CTC-Resin三肽肽树脂P-4；
（7）使用切割试剂切割三肽肽树脂得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro三肽片段P-5；
（8）在缩合剂作用下，P-5和盐酸氨基脲缩合得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro-NH-NHCONH2，即P-6；
（9）使用裂解试剂裂解P-6得到Leu-Arg-Pro-NH-NHCONH2，即P-7；
（10）在缩合剂作用下，P-3和P-7缩合得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NH-NHCONH2。
所述步骤（1）中所述树脂选自Wang Resin或者CTC Resin；当树脂为Wang Resin时，缩合剂选自DIC、EDC·HCl中任意一种与HOBt、Cl-HOBt中任意一种的组合，以DMAP为催化剂；当树脂为CTC Resin时，缩合剂选自DIEA、DEA、NMM、Py中的任意一种。
所述步骤（2）、步骤（6）和步骤（10）中缩合剂选自DIC、EDC·HCl中任意一种与HOBt、Cl-HOBt中任意一种的组合；或者选自HBTU、HCTU、TBTU、PyBOP、HATU、PyAOP中任意一种与DIEA、NMM其中之一的组合。
所述步骤（3）和步骤（9）中裂解试剂为体积比是90：5：3：2的TFA：苯甲硫醚：EDT：苯甲醚。
所述步骤（4）和步骤（8）中缩合剂选自HBTU、HCTU、TBTU、PyBOP、HATU、PyAOP任意一种与DIEA、NMM其中之一的组合。
所述步骤（5）中的碱选自NaOH、Ca（OH）2或KOH。
所述步骤（5）中的碱优选为1N NaOH。
所述步骤（7）中的切割试剂选自20% TFE/DCM或者1-2%TFA/DCM。
实验例1， Fmoc-Pro-CTC Resin的制备
取CTC Resin(1.2mmol/g) 50.00g置于多肽反应器中，加入DCM 400mL氮气吹拂搅拌30分钟，使树脂充分溶胀后抽干DCM。称取Fmoc-Pro-OH 60.75g,加入DMF 340mL搅拌溶解，加入DIEA 94.5mL，冰浴15分钟后加入多肽反应器中，氮气吹拂搅拌反应2小时后抽干反应液，DMF洗涤3次，每次400mL，1分钟。加入封闭试剂（无水甲醇/DIEA/DCM=1/2/17(体积比)）封闭两次每次400mL，10分钟。DCM洗涤4次，每次400mL，10分钟。取出树脂，烘干。得Fmoc-Pro-CTC Resin 82.35g。取代度为0.73mmol/g。
实验例2， P-4肽树脂的制备
取Fmoc-Pro-CTC Resin 13.70g(10mmol) 置于多肽反应器中，加入DCM 100mL氮气吹拂搅拌30分钟，使树脂充分溶胀后抽干DCM。加入DBLK 80mL脱Fmoc保护2次，5+15分钟，每次80mL。DMF洗涤5次，每次80mL，1分钟。称取Fmoc-Arg(pbf)-OH 19.46g(30mmol),HOBt4.86g(36mmol),加入DMF 80mL搅拌溶解，冰浴5分钟，加入DIC 5.6mL(36mmol)，冰浴活化15分钟后加入多肽反应器中，氮气吹拂搅拌反应2小时后抽干反应液，DMF洗涤3次，每次100mL，1分钟。按此方法接入Boc-Leu-OH。得到P-4肽树脂19.9g。
实验例3， P-4肽树脂的制备
取Fmoc-Pro-CTC Resin 13.70g(10mmol) 置于多肽反应器中，加入DCM 100mL氮气吹拂搅拌30分钟，使树脂充分溶胀后抽干DCM。加入DBLK 80mL脱Fmoc保护2次，5+15分钟，每次80mL。DMF洗涤5次，每次80mL，1分钟。称取Fmoc -Arg(pbf)-OH 19.46g(30mmol),HBTU10.24g(27mmol)，HOBt 4.05g(30mmol),加入DMF 80mL搅拌溶解，冰浴5分钟，加入DIEA7.8mL(45mmol)，冰浴活化15分钟后加入多肽反应器中，氮气吹拂搅拌反应2小时后抽干反应液，DMF洗涤3次，每次100mL，1分钟。按此方法接入Boc-Leu-OH。得到P-4肽树脂19.3g。
实验例4 ，Fmoc-Tyr(tBu)-CTC Resin的制备
取CTC Resin(1.2mmol/g) 50.00g置于多肽反应器中，加入DCM 400mL氮气吹拂搅拌30分钟，使树脂充分溶胀后抽干DCM。称取Fmoc-Tyr(tBu)-OH 82.71g,加入DMF 340mL搅拌溶解，加入DIEA 94.5mL，冰浴15分钟后加入多肽反应器中，氮气吹拂搅拌反应2小时后抽干反应液，DMF洗涤3次，每次400mL，1分钟。加入封闭试剂（无水甲醇/DIEA/DCM=1/2/17(体积比)）封闭两次每次400mL，10分钟。DCM洗涤4次，每次400mL，10分钟。取出树脂，烘干。得Fmoc-Pro-CTC Resin 89.54g。取代度为0.67mmol/g。
实验例5 ，Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin的制备
取Wang Resin(1.2mmol/g) 50.00g置于多肽反应器中，加入DCM 400mL氮气吹拂搅拌30分钟，使树脂充分溶胀后抽干DCM。称取Fmoc-Tyr(tBu)-OH 82.71g,HOBt 26.75g加入DMF 340mL搅拌溶解，冰浴5min，加入DIC 30.6mL，冰浴活化10分钟后加入多肽反应器中，氮气吹拂搅拌反应5小时后抽干反应液，DMF洗涤3次，DCM洗涤4次，每次400mL，10分钟。取出树脂，烘干。得Fmoc-Pro-CTC Resin 91.12g。取代度为0.68mmol/g。
实验例6 ，P-1肽树脂的制备
取Fmoc-Tyr(tBu)-CTC Resin 14.93g(10mmol) 置于多肽反应器中，加入DCM100mL氮气吹拂搅拌30分钟，使树脂充分溶胀后抽干DCM。加入DBLK 80mL脱Fmoc保护2次，5+15分钟，每次80mL。DMF洗涤5次，每次80mL，1分钟。称取Fmoc-Ser(tBu)-OH 11.50g(30mmol),HOBt 4.86g(36mmol),加入DMF 80mL搅拌溶解，冰浴5分钟，加入DIC 5.6mL(36mmol)，冰浴活化15分钟后加入多肽反应器中，氮气吹拂搅拌反应2小时后抽干反应液，DMF洗涤3次，每次100mL，1分钟。按此方法依次接入Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Pyr。得到P-1肽树脂22.17g。
实验例7，P-1肽树脂的制备
取Fmoc-Pro-Wang Resin 14.71g(10mmol) 置于多肽反应器中，加入DCM 100mL氮气吹拂搅拌30分钟，使树脂充分溶胀后抽干DCM。加入DBLK 80mL脱Fmoc保护2次，5+15分钟，每次80mL。DMF洗涤5次，每次80mL，1分钟。称取Fmoc-Ser(tBu)-OH 11.50g (30mmol),HBTU10.24g(27mmol)，HOBt 4.05g(30mmol),加入DMF 80mL搅拌溶解，冰浴5分钟，加入DIEA7.8mL(45mmol)，冰浴活化15分钟后加入多肽反应器中，氮气吹拂搅拌反应2小时后抽干反应液，DMF洗涤3次，每次100mL，1分钟。按此方法接入Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Pyr。得到P-1肽树脂22.83g。
实验例8 ，P-2的制备
配制TFA:苯甲硫醚:EDT:苯甲醚=90:5:3:2(体积比)的裂解液1000 mL冰浴至5℃。取实验例6所得P-1 22.17g加入上述裂解液200mL，室温裂解2h，加入1200mL冰乙醚中析晶。离心，所得固体乙醚研洗离心6次，真空减压干燥。所得粗肽C18提纯、脱盐，冻干得固体4.23g。
实验例9 ，P-3的制备
称取P-2 1.4g(2mmol),H-D-Ser(tBu)-OMe·HCl 0.45g(2.1mmol),HBTU 0.91g(2.4mmol)溶于10mL DMF，DIEA调整PH值8-9,10-15℃反应3小时。加入1N NaOH反应1小时，1N HCl调整PH值3-5。C18提取、富集，浓缩至固体。
实验例10， P-5的制备
称取P-4 5.8g(3mmol)加入20% TFE/DCM 40mL 室温切割2小时，滤除树脂，收集滤液。
实验例11， P-6的制备
称取盐酸氨基脲 0.33g(3mmol),HBTU 1.14g(3mmol)加入实验例10所得滤液中，DIEA维持PH值8-9，室温反应2小时，浓缩至干。
实验例12， P-7的制备
往实验例11所得P-6中加入实验例8所述裂解液50mL裂解2小时加入300mL冰乙醚中析晶。离心，所得固体乙醚研洗离心6次，真空减压干燥。所得粗肽C18提纯、富集，浓缩至固体。
实验例13，戈舍瑞林的制备
将实验例9所得P-3与实验例12所得P-7溶于20mL DMF，加入HBTU1.14g，DIEA维持PH值8-9，室温反应2小时，浓缩至干得到戈舍瑞林粗品4.2g。其色谱图参见图1。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实验例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来应用和实现本发明技术。

Claims (12)

1.一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：该方法采用固相分别合成1-5五肽片段再接入D-Ser(tBu)形成1-6六肽片段；用固相或者液相合成7-9三肽片段；7-9三肽片段在液相中接入氨基脲合成片段7-10；在液相中将1-6片段与7-10四肽片段偶联为戈舍瑞林，得到戈舍瑞林粗品；
采用固相分别合成1-5五肽片段再接入D-Ser(tBu)形成1-6六肽片段的方法如下：
(1)在缩合剂作用下，由Fmoc-Tyr(tBu)-OH和树脂缩合得到Fmoc-Tyr(tBu)-Resin；
(2)脱去Fmoc，在缩合剂作用下，依次偶联下列氨基酸：Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，H-Pyr-OH，得到Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Resin五肽肽树脂P-1；
(3)使用裂解试剂裂解五肽肽树脂得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr五肽片段P-2；
(4)在缩合剂作用下，P-2与H-D-Ser(tBu)-OMe·HCl缩合，然后碱解得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)，即P-3。
2.根据权利要求1所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：具体步骤如下：
(a)在碱作用下，Fmoc-Pro-OH和CTC Resin缩合得到Fmoc-Pro-CTC Resin；
(b)脱去Fmoc，在缩合剂作用下，依次偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH,Boc-Leu-OH得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro-CTC-Resin三肽肽树脂P-4；
(c)使用切割试剂切割三肽肽树脂得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro三肽片段P-5；
(d)在缩合剂作用下，P-5和盐酸氨基脲缩合得到Boc-Leu-Arg(pbf)-Pro-NH-NHCONH2，即P-6；
(e)使用裂解试剂裂解P-6得到Leu-Arg-Pro-NH-NHCONH2，即P-7；
(f)在缩合剂作用下，P-3和P-7缩合得到Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NH-NHCONH2。
3.根据权利要求2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：
所述步骤(b)和步骤(f)中缩合剂选自DIC、EDC·HCl中任意一种与HOBt、Cl-HOBt中任意一种的组合；或者选自HBTU、HCTU、TBTU、PyBOP、HATU、PyAOP中任意一种与DIEA、NMM其中之一的组合。
4.根据权利要求2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(e)中裂解试剂为体积比是90：5：3：2的TFA：苯甲硫醚：EDT：苯甲醚。
5.根据权利要求2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(d)中缩合剂选自HBTU、HCTU、TBTU、PyBOP、HATU、PyAOP任意一种与DIEA、NMM其中之一的组合。
6.根据权利要求2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(a)中的碱选自NaOH、Ca(OH)2或KOH。
7.根据权利要求6所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(a)中的碱为1N NaOH。
8.根据权利要求2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(C)中的切割试剂选自20％TFE/DCM或者1-2％TFA/DCM。
9.根据权利要求1或2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述树脂选自Wang Resin或者CTC Resin；当树脂为Wang Resin时，缩合剂选自DIC、EDC·HCl中任意一种与HOBt、Cl-HOBt中任意一种的组合，以DMAP为催化剂；当树脂为CTC Resin时，缩合剂选自DIEA、DEA、NMM、Py中的任意一种。
10.根据权利要求1或2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中缩合剂选自DIC、EDC·HCl中任意一种与HOBt、Cl-HOBt中任意一种的组合；或者选自HBTU、HCTU、TBTU、PyBOP、HATU、PyAOP中任意一种与DIEA、NMM其中之一的组合。
11.根据权利要求1或2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中裂解试剂为体积比是90：5：3：2的TFA：苯甲硫醚：EDT：苯甲醚。
12.根据权利要求1或2所述的一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中缩合剂选自HBTU、HCTU、TBTU、PyBOP、HATU、PyAOP任意一种与DIEA、NMM其中之一的组合。
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