CN106581175B - 一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物，由如下重量份数的成分制备而成：黄芪12～18份、女贞子8～12份、西洋参1～2份以及甘草1～2份。本发明还提供了该中药组合物在抑制与肿瘤相关的细胞因子中的应用，所述细胞因子包括PD‑L1、IL‑13、IL‑1以及TNF。同时，本发明还提供了所述中药组合物的制备方法。本发明提供的中药组合物，在传统扶正中药黄芪和女贞子的基础上又添加了甘草和西洋参两味药，可以直接抑制PD‑L1在肿瘤细胞内的表达，还可以从上游调节IL‑13、IL‑1以及TNF等细胞因子的表达，从而同时在细胞水平和体液水平上对肌体免疫系统进行调节、恢复免疫功能，由此抑制肿瘤的发展、延长患者的生存时间，并且较现有的单克隆抗体成本更低、更安全。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域，特别涉及一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物及应用。
背景技术
PD-L1即“程序性死亡受体-配体1，英文名称programmed cell death-Ligand 1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1(PD-1)与细胞程式死亡-配体1(PD-L1)结合，可以传导抑制性的信号，降低T细胞的增殖。
肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在其表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制性信号。这样T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号，因而可以逃避免疫系统攻击。PD-1抑制剂的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。
在抗肿瘤免疫中，近年来最热门的研究是研制能有效抑制局部肿瘤生长的PD-L1单抗；阻断PD-1/PD-L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增值，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。目前国内外研制的这种单抗已经有近20种在进行临床试验，其中有2种已经美国FDA批准上市。目前研究结果显示对该抗体黑色素瘤、肺癌具有一定疗效。但单克隆抗体研制比较困难，成本较高导致价格昂贵，同时又会产生一定的不良反应。
授权公告号为CN102225183B的发明专利公开了一种治疗癌症的中药组合物及其制备方法，该组合物包括黄芪、女贞子、西洋参、甘草等21味中药，可有效抑制小鼠肿瘤的生长、延长荷瘤小鼠的存活时间。但包括该组合物在内的现有研究中，关于中药组合物用于抑制PD-L1，特别是采用黄芪为主要原料对PD-L1抑制的研究，尚未见报道。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物及应用。
本发明具体技术方案如下：
本发明一方面提供了一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物，所述中药组合物由如下重量份数的原料制备而成：黄芪12～18份、女贞子8～12份、西洋参1～2份以及甘草1～2份。经过与对照组比较，本发明提供的中药组合物表现出了四味药材间的协同作用。
进一步地，所述中药组合物由如下重量份数的原料制备而成：黄芪15份、女贞子10份、西洋参1.5份以及甘草1.5份。经过与对照组比较，该配比的中药组合物表现出最佳的抑制效果。
进一步地，每克所述中药组合物含有如下成分：齐墩果酸25～30mg、黄芪甲苷3～3.8mg、人参皂苷Rb125～28mg、人参皂苷Rg12～15mg以及人参皂苷Re 4～5mg。严格控制中药组合物的上述指标，令人意外的是，可以提高本中药组合物的质量可控性，特别是制成中成药时的质量可控性。通过试验例表明，添加单一组分后，证明某一个单一组分对抑制效果没有显著影响，进一步证明了该中药组合物为4种原料经过制备后产生了协同作用。
本发明另一方面提供了所述中药组合物在制备抑制PD-L1的药物中的应用。本发明提供的中药组合物可以抑制肿瘤细胞产生PD-L1蛋白，从而避免T细胞表面的PD-1受体与PD-L1结合，阻碍抑制性信号的传导，由此维持T细胞的免疫活性，抑制肿瘤的发展。
本发明揭示，中药组合物的人体有效给药剂量为：每千克体重给予0.39～1.11mg。该剂量水平能表现出令普通技术人员意料不到的对PD-L1的抑制作用。
本发明进一步地揭示，所述中药组合物的人体有效给药剂量为每千克体重给予0.55～1.11mg。通过试验例表明，本发明组合物在该剂量范围内具有最优的抑制效果，且这种抑制效果与剂量并不呈完全的正相关性，其药学效果具有非显而易见性。
本发明还提供了所述中药组合物在制备同时抑制PD-L1及其他细胞因子的药物中的应用，所述细胞因子包括IL-13、IL-1以及TNF中的至少一种。令人振奋的是，目前尚未有能够同时抑制PD-L1与IL-13、IL-1、TNF的中药组合物被报道。
IL-13(白细胞介素-13)由TH2细胞产生，可以诱导单核细胞分化、调控细胞免疫、控制炎症反应，过量分泌可能会引起支气管哮喘。IL-1(白细胞介素-1)由巨噬细胞产生，局部低浓度时可刺激APC和T细胞活化、促进B细胞增殖和分泌抗体，进行免疫调节；大量产生时可诱导肝脏急性期蛋白合成，引起发热和恶病质。TNF(肿瘤坏死因子)主要由活化的巨噬细胞、NK细胞及T淋巴细胞产生，可以对免疫系统功能进行调节，具有杀伤肿瘤细胞、抑制病毒复制等作用；但分泌过量时可能导致弥漫性血管内凝血、中毒性休克等症状。本发明提供的中药组合物能抑制以上细胞因子的表达水平，使其维持在较低浓度。既能发挥免疫活性，又能避免过量分泌导致的各种不良症状，使肌体免疫功能达到较好状态。
本发明进一步地揭示，所述中药组合物的人体有效给药剂量为每千克体重给予0.55～0.83mg时，本发明提供的中药组合物在该浓度水平能表现出同时抑制上述细胞因子的作用。
本发明还提供了所述中药组合物在制备抑制IL-13、IL-1以及TNF中任意一种细胞因子的药物中的应用。
本发明还提供了制备上述中药组合物的方法，包括如下步骤：
S1：按比例称取女贞子饮片、黄芪饮片、西洋参细粉以及甘草饮片，加入8倍重量的去离子水浸泡4h，加热煮沸1h，过滤，收集滤液；
S2：向滤渣中加入与步骤S1中重量相等的去离子水，再次加热煮沸1h，过滤，收集滤液；
S3：将两次滤液合并，减压浓缩至步骤S1中去离子水的1/4体积，加入浓缩液4倍体积的95％乙醇，放置过夜以使多糖充分沉降，过滤，收集滤液；
S4：将滤液减压浓缩至膏状，与滤饼分别减压干燥并粉碎，获得所述中药组合物。
该方法可以充分发挥4味药材的协同作用，回收率较高，制得的药物可以有效抑制机体内以PD-L1为主的多种肿瘤细胞因子的表达。
本发明的有益效果如下：本发明提供的中药组合物在传统扶正中药黄芪和女贞子的基础上又添加了甘草和西洋参两味药，不仅可以直接抑制PD-L1在肿瘤细胞内的表达，还可以从上游调节IL-13、IL-1以及TNF等细胞因子的表达，使IL-13、IL-1以及TNF维持在较低水平，从而同时在细胞水平和体液水平上对肌体免疫系统进行调节、恢复免疫功能，由此抑制肿瘤的发展、延长患者的生存时间。
附图说明
图1为试验例2中不同配比的中药组合物对小鼠TC-1肿瘤生长的抑制情况；
图2为试验例3中不同浓度的SY-1086在12h内对A549细胞增殖的抑制情况；
图3为试验例3中不同浓度的SY-1086在24h内对A549细胞增殖的抑制情况；
图4为试验例3中不同浓度的SY-1086在36h内对A549细胞增殖的抑制情况；
图5为试验例3中不同浓度的SY-1086对A549细胞活性的抑制情况；
图6为试验例4中不同浓度的SY-1086对A549细胞中PD-L1表达的抑制情况；
图7为试验例5中不同浓度的SY-1086对荷瘤小鼠体内PD-L1的抑制情况；
图8为试验例5中不同浓度的SY-1086对荷瘤小鼠体内IL-13的抑制情况；
图9为试验例6中不同浓度的SY-1086对荷瘤小鼠体内IL-1的抑制情况；
图10为试验例6中不同浓度的SY-1086对荷瘤小鼠体内TNF的抑制情况；
图11为试验例6中不同浓度的SY-1086对荷瘤小鼠体内TNFRSF9的抑制情况；
图12为试验例6中不同浓度的SY-1086对荷瘤小鼠体内TNFSF11的抑制情况。
具体实施方式
下面结合附图和以下实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪12份、女贞子12份、西洋参1份以及甘草2份。
实施例2
一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪18份、女贞子8份、西洋参2份以及甘草1份。
实施例3
一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪15份、女贞子10份、西洋参1.5份以及甘草1.5份。
实施例4
一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物，含有如下成分：齐墩果酸25mg/g、黄芪甲苷3mg/g、人参皂苷Rb125mg/g、人参皂苷Rg 12mg/g以及人参皂苷Re 4mg/g。所述中药组合物的制备方法如下：
S1：称取黄芪12g、女贞子8g、西洋参1.5g以及甘草1.5g，加入224g去离子水浸泡4h，加热煮沸1h，过滤，收集滤液；
S2：向滤渣中加入与224g去离子水，再次加热煮沸1h，过滤，收集滤液；
S3：将两次滤液合并，减压浓缩至56mL，加入224mL 95％乙醇，放置过夜以使多糖充分沉降，过滤，收集滤液；
S4：将滤液减压浓缩至膏状，与滤饼分别减压干燥并粉碎，获得SY-1086。
实施例5
一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物，包括如下成分：齐墩果酸30mg/g、黄芪甲苷3.8mg/g、人参皂苷Rb128mg/g、人参皂苷Rg 15mg/g以及人参皂苷Re 5mg/g。所述中药组合物的制备方法如下：
S1：称取黄芪饮片15g、女贞子饮片10g、西洋参细粉1.5g以及甘草饮片1.5g，加入224g去离子水浸泡4h，加热煮沸1h，过滤，收集滤液；
S2：向滤渣中加入与224g去离子水，再次加热煮沸1h，过滤，收集滤液；
S3：将两次滤液合并，减压浓缩至56mL，加入224mL 95％乙醇，放置过夜以使多糖充分沉降，过滤，收集滤液；
S4：将滤液减压浓缩至膏状，与滤饼分别减压干燥并粉碎，获得SY-1086，分装成胶囊备用，每粒胶囊填充量为0.5g。
对照例1
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪15份、女贞子10份。制备方法与实施例4相同。
对照例2
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：西洋参1.5份、甘草1.5份。制备方法与实施例4相同。
对照例3
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪15份、西洋参1.5份、柴胡2份。制备方法与实施例5相同。
对照例4
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪15份、甘草1.5份。制备方法与实施例5相同。
对照例5
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：女贞子10份、西洋参1.5份。制备方法与实施例5相同。
对照例6
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：女贞子10份、甘草1.5份、三七2份。制备方法与实施例5相同。
对照例7
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪15份、女贞子10份、西洋参1.5份。制备方法与实施例4相同。
对照例8
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪15份、女贞子10份、甘草1.5份、柴胡2.5份。制备方法与实施例4相同。
对照例9
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪15份、西洋参1.5份、甘草1.5份。制备方法与实施例4相同。
对照例10
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：女贞子10份、西洋参1.5份、甘草1.5份、三七2份、柴胡2份。制备方法与实施例5相同。
对照例11
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪10份、女贞子14份、西洋参2.5份以及甘草0.8份。制备方法与实施例5相同。
对照例12
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪20份、女贞子8份、西洋参3份以及甘草2.5份。制备方法与实施例4相同。
对照例13
一种中药组合物，由如下重量份数的原料制备而成：黄芪10份、女贞子8份、西洋参0.8份以及甘草3份。制备方法与实施例4相同。
为方便说明，下文试验例中本中药组合物将简称为SY-1086。
试验例1
不同成分的中药组合物对A549细胞中PD-L1蛋白表达的影响
对A549肿瘤细胞株进行体外培养，按照如下分组加入等量的不同中药组合物：1～4组分别单独提供黄芪、女贞子、西洋参和甘草，5～7组分别提供实施例1～3中的SY-1086，8～17组分别提供对照例1～10中的中药组合物；另外设置18～22组，分别单独提供齐墩果酸、黄芪甲苷、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg以及人参皂苷Re。分别提取PD-L1蛋白并进行电泳，同时以β-肌动蛋白作为阳性对照、PBS缓冲液作为阴性对照，比较加入不同浓度的SY-1086后PD-L1蛋白的表达情况。结果显示，5～7组中药组合物对PD-L1蛋白的表达具有明显的抑制作用，PD-L1的产生量显著低于其他各组，说明实施例1～3提供的SY-1086对小鼠TC-1肿瘤具有良好的抑制效果。表明SY-1086对PD-L1蛋白表达的抑制效果最好。
试验例2
不同配比的中药组合物对小鼠TC-1肿瘤生长的影响
选取70只Balb/c小鼠分为7组，分别以10mg/只/天的剂量提供1、2、3、4、5、6号药物以及水，其中第2、4、5组药物分别为实施例3、1、2中的SY-1086，第1、3、6组药物分别为对照例11～13中的中药组合物，连续灌胃15天，灌胃结束3天后接种CT-1肿瘤细胞，分别于第12、14、16、18、20天取样测定，比较各组小鼠瘤体大小变化情况。结果如图12所示，图中2、4、5组小鼠瘤体的大小增长较为缓慢，瘤体显著小于其他各组，说明2、4、5组药物对小鼠TC-1肿瘤具有良好的抑制效果，其中以第2组效果最好。表明该配比的中SY-1086对小鼠TC-1肿瘤生长的抑制效果最好。
试验例3
SY-1086对A549细胞生长的抑制情况
以添加有10％胎牛血清的F-12K培养液，在37度温箱中对A549肿瘤细胞株进行体外培养，向各组中加入如下剂量的SY-1086：1～9组的剂量分别为0.005mg/ml、0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.05mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml，10～13组的剂量分别为3.5mg/ml、5mg/ml、7.5mg/ml、10mg/ml(已根据人体剂量换算为小鼠剂量)。分别于12h、24h、36h取样检测A549细胞的数量，并分别于24h、48h取样检测A549细胞的活力。结果如图1～4所示，A549细胞的数量和活力均与SY-1086浓度呈负相关关系，而与抑制效力的持续时间呈正相关关系，并且这种抑制作用在J1代细胞即显现出来，其中3.5～10mg/ml时的抑制效果显著高于其他剂量。表明该中药组合物SY-1086能够抑制A549细胞的增殖。
试验例4
SY-1086对A549细胞中PD-L1蛋白表达的影响
对A549肿瘤细胞株进行体外培养，按照如下剂量加入不同浓度的SY-1086：3.5mg/ml、5mg/ml、7.5mg/ml、10mg/ml(已根据人体剂量换算为小鼠剂量)。分别提取PD-L1蛋白并进行电泳，同时以β-肌动蛋白作为阳性对照、PBS缓冲液作为阴性对照，比较加入不同浓度的SY-1086后PD-L1蛋白的表达情况。结果如图4～5所示，PD-L1的表达水平与药物的浓度和作用时间呈负相关，表明该中药组合物SY-1086能够抑制A549细胞中PD-L1蛋白的表达。
试验例5
SY-1086对PD-L1和IL-13同时抑制的情况
选取Balb/c小鼠，接种CT-1肿瘤细胞，分别加入5mg/ml和7.5mg/ml的SY-1086(已根据人体剂量换算为小鼠剂量)，分别于第12、24、36h取样，对PD-L1和IL-13的表达情况进行测定。结果如图6～7所示，PD-L1和IL-13表达均受到抑制，并且抑制水平与药物的浓度和作用时间呈正相关，表明该中药组合物SY-1086能够同时抑制PD-L1和IL-13的表达。
试验例6
SY-1086对IL-1和TNF同时抑制的情况
选取Balb/c小鼠，接种CT-1肿瘤细胞，分别加入5mg/ml和7.5mg/ml的SY-1086(已根据人体剂量换算为小鼠剂量)，分别于第12、24、36h取样，对IL-1和TNF的表达情况进行测定。结果如图8～11所示，IL-1和TNF表达均受到抑制，并且抑制水平与药物的浓度呈正相关，其中对TNFRSF9的抑制作用较为显著，在5mg、36h和7.5mg、12h时能够抑制TNFSF11，表明该中药组合物SY-1086能够同时抑制IL-1和TNF的表达。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (5)
1.一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下重量份数的原料制备而成：黄芪12～18份、女贞子8～12份、西洋参1～2份以及甘草1～2份；
所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：
S1：按比例称取女贞子饮片、黄芪饮片、西洋参细粉以及甘草饮片，加入8倍重量的去离子水浸泡4h，加热煮沸1h，过滤，收集滤液；
S2：向滤渣中加入与步骤S1中重量相等的去离子水，再次加热煮沸1h，过滤，收集滤液；
S3：将两次滤液合并，减压浓缩至步骤S1中去离子水的1/4体积，加入浓缩液4倍体积的95％乙醇，放置过夜以使多糖充分沉降，过滤，收集滤液；
S4：将滤液减压浓缩至膏状，与滤饼分别减压干燥并粉碎，获得所述中药组合物。
2.如权利要求1所述的能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由如下重量份数的成分制备而成：黄芪15份、女贞子10份、西洋参1.5份以及甘草1.5份。
3.如权利要求2所述的能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物，其特征在于，每克所述中药组合物含有如下成分：齐墩果酸25～30mg、黄芪甲苷3～3.8mg、人参皂苷Rb1 25～28mg、人参皂苷Rg 12～15mg以及人参皂苷Re 4～5mg。
4.如权利要求1～3中任一项所述的能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物在制备抑制PD-L1的药物中的应用。
5.如权利要求1～3中任一项所述的能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物在制备同时抑制PD-L1及其他细胞因子的药物中的应用，所述细胞因子包括IL-13、IL-1以及TNF中的至少一种。
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