CN105796861A - 连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备提高免疫功能的药物中的应用 - Google Patents

连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备提高免疫功能的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种连翘苷、连翘苷其衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备提高免疫功能药物中的新应用。试验证明连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物提高免疫功能的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的提高免疫功能药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为提高免疫功能提供了一种新的药物来源。

Description

连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备提高免疫功能的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，涉及一种治疗提高免疫功能的药物或保健食品，特别涉及一种中药连翘及连翘叶提取成分在缓解和/或治疗提高免疫功能药物或保健食品中的应用。
背景技术
上个世纪70年代以来,科学家们发现多糖及糖复合物参与了细胞的各种生命现象的调节,如免疫细胞间信息的传递和感受,这与细胞表面的多糖体的介导有密切关系。大量的药理和临床研究表明,多糖类化合物是一种免疫调节剂,它能激活免疫细胞,提高机体的免疫功能,而对正常细胞没有毒副作用,10多年来己逐渐发展为一种免疫疗法"到目前为止,己有300多种多糖类化合物从天然产物中被分离提取出来,其中从植物,尤其是从中药中提取的水溶性多糖最为重要,己发现有100多种中药中的多糖类化合物具有免疫促进作用,这类多糖没有细胞毒性而且药物质量通过化学手段容易控制,己经成为当今新药的发展方向之一。由于巨噬细胞在抵御各种感染和抗肿瘤方面具有主要作用,因而激活巨噬细胞可提高机体抗病菌和抗肿瘤的能力。如从紫松果菊中分离出来的多糖与小鼠骨髓中的巨噬细胞共同孵育,则巨噬细胞对肿瘤细胞的毒性被大大激活。进一步的实验证明,由这种植物的细胞培养物中分离提取得到的一种由阿拉伯糖和半乳糖所组成的多糖可促进巨噬细胞产生肿瘤细胞坏死因子a和干扰素B,从而增强对肿瘤的毒性。不同浓度的巴西蘑菇多糖能够明显地促进小鼠脑组织表达粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),这种因子能够刺激粒细胞和巨噬细胞在体内的形成。经研究表明,许多藻类多糖具有明显的抗肿瘤作用,如从海带中提取出的多糖能够使巨噬细胞的吞噬指数和吞噬率增高,诱导产生IL-I,并对小鼠植瘤有抑制的作用。薏苡仁多糖对环磷酰胺所致小鼠免疫抑制模型有较好的拮抗作用,可明显提高腹腔巨噬细胞的吞噬百分率及吞噬指数、促进溶血素及溶血空斑的形成,并可促进淋巴细胞转化,提示其具有较好的免疫兴奋作用。此外,从人参、柴胡、黄芪、灵芝、银耳中分离提取的多糖都能显著增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能。
生物体中的网状内皮系统具有吞噬、排除老化细胞和异物及病原体的作用,常用碳廓清法测定其活性。从三七根中分离提取出来的由阿拉伯糖和半乳糖组成的多糖可以显著地增强网状内皮系统在碳廓清试验中的活性，并增加小鼠、绵羊红细胞抗体的生成,恢复由环磷酰胺导致的抑制而延迟的过敏反应。又如从中药防风中分离出来的酸性多糖A,由阿拉伯糖和半乳糖及半乳糖醛酸(摩尔比为6:15:10)组成,糖醛酸的35％作为甲酯存在,其骨架由部分甲酯化的a-1,4连接的聚半乳糖醛酸链构成,其2位和3位的一部分侧链为a-阿拉伯糖-β-3,6半乳糖聚糖的结构,以50mkg/g剂量给药,有显著的RES激活活性。此外,如甘草多糖、杜仲多糖和竹节人参多糖以及刺五加多糖和虫草多糖等也都能激活网状内皮系统。
连翘为中医常用的清热解毒药,近年来随着对连翘及其同属植物化学成分分析的增多,对连翘药理作用的报道也随之增多。连翘具有抗菌、抗病毒、强心利尿、保肝降压、镇吐镇痛、抗糖尿病、抗流感病毒等作用。民间调查显示连翘叶有消、除便秘、预防感冒、降血脂、降血压等作用。除此之外，连翘还可用于食品保鲜、清除异味、水土保持等作用。
连翘传统以果实入药,综合近年来对连翘属植物的研究结果得知,同属植物的叶子与果实的化学成分有很好的一致性,并且连翘叶中有效成分如连翘贰、连翘酷素、齐墩果酸等在叶中的含量高于果实。为了开发利用这一天然资源，发明人对连翘叶中的连翘苷进行了大量的研究，研究了连翘苷的工业化制备工艺，并对其药理作用进行实验研究,为连翘资源的综合开发利用提供科学依据。
研究表明：连翘苷可提高小鼠吞噬碳粒的能力，吞噬指数和吞噬百分率增加，减轻小鼠迟发超敏反应时两耳重量之差，说明连翘苷可调节小鼠非特异性免疫功能。连翘苷可延长小鼠在常压缺氧条件下的存活时间，表明连翘苷茶具有一定的抗应激能力。
本发明人通过大量的现代科学研究，采用先进的分离纯化技术从连翘及连翘叶中提取其治疗提高免疫功能的有效成分连翘苷、连翘脂素，并经进一步研究合成制备了连翘苷衍生物。可以为免疫力低的患者提供一种高效低毒的药物。
发明内容
本发明的首要目的是提供连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物提高机体免疫功能的性能和功效，并提供连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物(连翘苷/连翘脂素)新的药用用途，即在提高免疫功能的药物或保健食品中的新应用。
为实现上述目的，本发明一方面提供一种连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷/连翘脂素在制备提高免疫功能药物或保健品中的应用。
在筛选具有提高免疫功能作用的天然活性成分的过程中，发明人发现连翘的化学成分中连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素具有强烈的提高免疫功能的作用。
其中，所述药物由连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷/连翘脂素和药学上可接受的载体组成。
特别是，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。
特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(33-Hydroxyphillygenin-8-O-β-D-glucuronide)、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(9-Hydroxyphillygenin-8-O-β-D-glucuronide)、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(33,34-Methylenedioxyphillygenin-8-O-β-D-glucuronide)、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯((2R,3R,4R,5S)-methyl6-(5-((1R,4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3,4-c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylate)、连翘脂素葡萄糖醛酸钠(sodium(2R,3R,4R,5S)-6-(5-((1R,4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3,4-c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylate)、连翘脂素葡萄糖醛酸钾(potassium(2R,3R,4R,5S)-6-(5-((1R,4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3,4-c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylate)、连翘脂素葡萄糖醛酸((2R,3R,4R,5S)-6-(5-((1R,4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3,4-c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylicacid)；优选为33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖醛酸钾。
特别是，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2～98：2～98；优选为2-10:90-98；进一步优选为80:20或20:80，进一步优选为90:10或10:90，更进一步优选为98:2或2:98；再进一步优选为98:2。
其中，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％；连翘苷与连翘脂素组合物含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。
特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物含量为1％～98％；优选为30～80％；连翘苷与连翘脂素组合物含量为1％～98％；优选为30～80％。
特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》(HandbookofPharmaceuticalexcipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；AmericanPharmaceuticalAssociation出版，WashingtonandThePharmaceuticalPress,London,1994)等工具书中找到。
尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；
其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂形式存在。
特别是，所述连翘苷、连翘苷衍生物含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％；连翘苷与连翘脂素组合物含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。
本发明另一方面提供一种含有连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物的用于提高免疫功能的药物或保健品，用于治疗免疫功能低下的疾病的药物或保健品。
其中，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。
特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸；优选为33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖醛酸钾。
其中，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％；连翘苷与连翘脂素的组合物含量≥1％，优选为≥30％，进一步优选为≥60％，更进一步优选为≥80％，再更进一步优选为≥98％。
特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量≥1％，优选为1％～98％；优选为30～80％，更进一步优选为60％；连翘苷与连翘脂素的组合物含量≥1％，优选为1％～98％；优选为30～80％，更进一步优选为60％。
其中，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2～98：2～98；优选为2-10:90-98；进一步优选为80:20或20:80，进一步优选为90:10或10:90，更进一步优选为98:2或2:98；再进一步优选为98:2。
特别是，所述连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物的重量与所述药物或保健品的总重量之比为0.01-10：100，优选为0.1～10：100，进一步优选为1～10：100。
其中，所述连翘苷/连翘脂素组合物以连翘苷、连翘脂素、单体组成、或采用溶剂加热提取方法制备而成的连翘脂素-连翘苷提取组合物，或连翘脂素和连翘苷与环糊精或环糊精的衍生物组合而成连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物。
特别是，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物选择连翘脂素和连翘苷与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或连翘脂素和连翘苷与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物经物理、化学方法处理形成的复合物。
其中，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物中连翘苷和连翘脂素的重量之和与环糊精或环糊精的衍生物的重量之比为1：1-50。
特别是，所述环糊精为α-或β-、γ-环糊精；所述环糊精衍生物为羟乙基-环糊精、2,6-二甲基-环糊精、2,3,6-三甲基-环糊精、2,6-二乙基-环糊精、2,3,6-三乙基-环糊精、麦芽糖基-环糊精或磺丁醚β-环糊精、对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)取代的β-环糊精、6-位取代的β-CD对甲基苯磺酸酯(β-环糊精-6-OTs)、2-氧羟丙基-β-环糊精、2-位单取代的对甲基苯磺酸酯(β-环糊精-2-OTs)、β-环糊精对甲基苯磺酸酯(Tosyl-β-CD)、β-环糊精的星形大分子PCL-(Tos)7-β-CD。
特别是，所述药物或保健品中还包括人参提取物、黄芪提取物、党参提取物、白术提取物、甘草提取物、百合提取物、大蒜提取物、灵芝提取物、石榴子提取物、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：
1、本发明对已知化合物连翘苷、连翘脂素发掘了新的药用价值，将其用于提高机体免疫功能，并可制备提高免疫功能的药物或保健食品，从而为连翘及连翘叶药材的应用开拓了一个新的领域。
2、本发明的系列试验研究证明连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物具有显著提高机体免疫功能的功效。
3、本发明的连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物药理作用强，用于提高免疫功能的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具有良好的药用前景。
4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。
5、本发明既可采用连翘苷、连翘苷衍生物活性、连翘苷与连翘脂素的组合物成分制备提高免疫功能的药物，又可采用连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素的组合物与其它活性成分(例如与人参提取物、黄芪提取物、党参提取物、白术提取物、甘草提取物、百合提取物、大蒜提取物、灵芝提取物、石榴子提取物、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物)共同组方，制备提高免疫功能的复方药物。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步描述本发明所述配方的有益效果，这些实施例包括了本发明的连翘苷、连翘苷衍生物的胶囊、片剂、软胶囊剂的药效学试验。这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的配方思路、用途范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明中所述连翘苷衍生物33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷与专利申请(申请号：201510319303.4，优先权号：201510164294.6)中所述连翘苷衍生物相同；连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸与专利申请(申请号：201510320579.4，优先权号：201410825547.5)中的相同。
实施例1连翘苷片剂
1、按照如下配比准备原料
2、将连翘苷和淀粉混合均匀，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例2连翘苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
连翘苷(纯度98％)200g
淀粉1000g
2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例3连翘苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
连翘苷(纯度60％)500g
淀粉1000g
2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例4连翘苷片剂
1、按照如下配比准备原料
2、将连翘苷、党参提取物、维生素C和淀粉混合均匀后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
实施例5连翘苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
2、将连翘苷、白术提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例6连翘苷颗粒剂
1、按照如下配比准备原料
2、将连翘苷、人参提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
实施例7连翘苷口服液
1、按照如下配比准备原料
2、取连翘苷、百合提取物、甘草提取物，用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆至100％，即得。
实施例833-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
1、按照如下配比准备原料
2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例933-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度60％)200g
淀粉1000g
2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例1033-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度98％)500g
淀粉1000g
2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例1133-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
1、按照如下配比准备原料
2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、黄芪提取物、维生素C和淀粉混合均匀后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
实施例1233-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、党参提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例1333-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
1、按照如下配比准备原料
2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白术提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
实施例1433-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
1、按照如下配比准备原料
2、取33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白术提取物、黄芪提取物，用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至100ml，即得。
实施例159-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
1、按照如下配比准备原料
2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例169-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度97％)200g
淀粉1000g
2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例179-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度98％)500g
淀粉1000g
2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例189-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
1、按照如下配比准备原料
2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、黄芪提取物、维生素C和淀粉混合均匀后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
实施例199-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、党参提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例209-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
1、按照如下配比准备原料
2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白术提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
实施例219-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
1、按照如下配比准备原料
2、取9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白术提取物、百合提取物，用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至100ml，即得。
实施例2233，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
1、按照如下配比准备原料
2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例2333，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度97％)200g
淀粉1000g
2、将33,34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例2433，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度98％)500g
淀粉1000g
2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例2533，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
1、按照如下配比准备原料
2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、百合提取物、维生素C和淀粉混合均匀后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
实施例2633，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
1、按照如下配比准备原料
2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、党参提取物、维生素C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例2733，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
1、按照如下配比准备原料
2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白术提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
实施例2833，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
1、按照如下配比准备原料
2、将33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白术提取物、维生素C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
实施例2933，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
1、按照如下配比准备原料
2、取33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白术提取物、百合提取物，用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至100ml，即得。
实施例30连翘苷和连翘脂素组合物片剂制备
1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
2、取连翘苷490g、连翘脂素10g与淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例31连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2)100g
微晶纤维素10000g
2、取连翘苷98g、连翘脂素2g与微晶纤维素混合均匀后，制成颗粒装袋，制成10000袋。
实施例32连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2)250g
淀粉2500g
2、取连翘苷245g、连翘脂素5g与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例33-36连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
实施例33-36中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与淀粉混合均匀后装胶囊，各制成10000粒胶囊。
实施例:37-40连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
实施例37-30中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与微晶纤维素混合均匀后，制成颗粒装袋，制成10000袋。
实施例41连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备
1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
2、称取连翘苷490g、连翘脂素10g与大蒜提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
实施例42连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
2、取连翘苷245g、连翘脂素5g与灵芝提取物、大蒜提取物粉末混合均匀，再与微晶纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。
实施例43连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
2、连翘苷245g、连翘脂素5g与石榴子提取物、甘草提取物、白术提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
实施例44连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备
1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
2、取连翘苷490g、连翘脂素10g与甘草提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压，制成10000片。
实施例45连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
2、取连翘苷900g、连翘脂素100g与上述提取物(百合、党参)粉末混合均匀，再与微晶纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。
实施例46连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
2、连翘苷1880g、连翘脂素120g与上述提取物(百合、人参、甘草)粉末混合均匀，再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
试验例1连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物对小鼠提高免疫功能作用的探讨1实验材料
1.1药物与试剂
连翘苷，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，经高效液相色谱两种检测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为99.5％，并用中国药品生物制品含量测定用连翘苷对照品标定和确认其含量为99.5％。批号：20130303。
33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(连翘苷衍生物A，含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130301。经高效液相色谱两种检测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98.5％。
9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(连翘苷衍生物B，含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130302。经高效液相色谱两种检测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为99.2％。
33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(连翘苷衍生物C，含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130301。经高效液相色谱两种检测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98.7％。
连翘苷/连翘脂素组合物A，连翘苷(含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130303；连翘脂素(含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130301；连翘苷与连翘脂素的重量之比为98：2。
连翘苷/连翘脂素组合物B，连翘苷(含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130303；连翘脂素(含量＞98％)，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：20130301；连翘苷与连翘脂素的重量之比为90：10。
阳性对照药：匹多莫德口服溶液(江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，规格：10ml：400mg，批号2014091211)；
1.2实验动物
昆明种小鼠，6-8W龄，体重18-22g，购自大连医科大学实验动物中心，质量合格证号：SCXK(13)2013-0003。
2实验方法
2.1分组及给药
取上述健康雄性小鼠168只，适应环境4d后按体重随机分成21组：阴性对照组，阳性药对照组，连翘脂素组，连翘苷高、中、低剂量组，连翘苷衍生物A高、中、低剂量组，连翘苷衍生物B高、中、低剂量组；连翘苷衍生物C高、中、低剂量组；连翘苷/连翘脂素组合物A高、中、低剂量组；连翘苷/连翘脂素组合物B高、中、低剂量组。阳性对照组给匹多莫德(50mg/kg)，连翘苷三个组分别给予连翘苷低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组(144mg/kg)，连翘苷衍生物A低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组(144mg/kg)，连翘苷衍生物B低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组(144mg/kg)，连翘苷衍生物C低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组(144mg/kg)，连翘苷/连翘脂素组合物A低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组(144mg/kg)，连翘苷/连翘脂素组合物B低剂量组(36mg/kg)，中剂量组(72mg/kg)，高剂量组(144mg/kg)，连翘脂素组(144mg/kg)，灌胃，各组每日给药1次，连续给药30d，阴性对照组给予同体积水。
2.2实验及实验结果
2.2.1ConA诱导小鼠脾淋巴细胞转化试验
末次给药后1h，各组动物无菌取脾，制备脾细胞悬液。将脾细胞悬液稀释到3×106个/mL的浓度后，将分成2份，将每一份脾细胞悬液分别置两个24孔培养板中，每孔1mL，一孔加入75μLConA液(a)，另一孔作为对照(b)，37℃培养72h。培养结束前4h加入噻唑兰(MTT)。培养结束后加入酸性异丙醇，充分混匀后在570nm处测定各溶液的吸光度值(ABS)。计算增殖力(增殖力＝ABSa-ABSb)。受试样品各剂量组与阴性对照组进行比较。实验结果见表1。
2.2.2NK细胞活性测定
末次给药后1h，各组动物无菌取脾，制备脾细胞悬液。用灭菌注射用水裂解红细胞后，加入1％冰醋酸稀释细胞悬液。调整脾细胞悬液的浓度为2×107个/mL后，加入96孔板中培养。每个动物分成：反应孔(脾细胞悬液和YAC-1细胞悬液100μL，效靶比为50∶1)；自然释放孔(YAC-1细胞悬液和培养液各100μL)；最大释放孔(YAC-1细胞悬液和1％NP40各100μL)。以上各项均做3个平行管。96孔板在37℃，5％CO2培养箱中培养4h，加入LDH基质液和1moL/LHCl后，合并各平行孔的溶液，在490nm处测定吸光度(ABS)。计算NK细胞活性。NK细胞活性(％)＝(ABS反应孔-ABS自然释放孔)/(ABS最大释放孔-ABS自然释放孔)。实验结果见表1。表1连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素对NK细胞活性以及ConA诱导淋巴细胞增殖
能力的影响(x±s)
3试验结果
ConA刺激T淋巴细胞后使得母细胞发生增殖反应，其活细胞特别是增殖细胞中的线粒体水解酶将MTT分解为兰紫色结晶后，光密度值增大则表示细胞增强作用。由表1中可以看出，连翘苷高、中、低剂量组，连翘苷衍生物A高、中、低剂量组，连翘苷衍生物B高、中、低剂量组；连翘苷衍生物C高、中、低剂量组；连翘苷/连翘脂素组合物A高、中、低剂量组；连翘苷/连翘脂素组合物B高、中、低剂量组的光密度差值均高于阴性对照组的光密度差值，表明该样品具有促进脾细胞增殖的作用。
NK细胞对细胞进行杀伤后，活细胞胞浆内的LDH释放到细胞外时，LDH可使乳酸锂脱氢，进而使NAD还原成NADH，NADH经递氢体吩嗪二甲酯硫酸盐(PMS)还原碘硝基氯化四氮唑(INT)，INT接受H+被还原成紫红色甲臜类化合物，经酶标仪测定光密度值。由表1中可以看出，连翘苷高、中、低剂量组，连翘苷衍生物A高、中、低剂量组，连翘苷衍生物B高、中、低剂量组；连翘苷衍生物C高、中、低剂量组；连翘苷/连翘脂素组合物A高、中、低剂量组；连翘苷/连翘脂素组合物B高、中、低剂量组的NK细胞活性均明显高于阴性对照组，表明该样品具有提高NK细胞活性的作用。
上述试验结果表明：连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素组合物不同剂量均具有促进脾细胞增殖的作用和提高NK细胞活性的作用；而且连翘苷与连翘脂素组合使用，具有协同增效作用，具有显著促进脾细胞增殖的作用和显著提高NK细胞活性的作用，能显著提高免疫功能。

Claims (10)

1.连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物在制备用于提高免疫功能的药物或保健品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物和药学上可接受的载体组成。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂形式存在。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物的纯度为≥1％；连翘苷与连翘脂素组合物的含量≥1％。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物的纯度为1％～98％；连翘苷与连翘脂素组合物的含量为1％～98％。
6.一种提高免疫功能的药物或保健品，其特征是含有连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物。
7.根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物的纯度为≥1％；连翘苷与连翘脂素的组合物的含量≥1％。
8.根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物的重量与所述药物或保健品的总重量之比为0.01-10：100。
9.根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述连翘苷与连翘脂素的组合物选择连翘脂素和连翘苷与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或连翘脂素和连翘苷与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物经物理、化学方法处理形成的复合物。
10.根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是还包括人参提取物、黄芪提取物、党参提取物、白术提取物、甘草提取物、百合提取物、大蒜提取物、灵芝提取物、石榴子提取物、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物中的一种或多种。
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