CN106551913A - 一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本文涉及一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，属于宠物医药技术领域，本发明的片剂包括：盐酸特比萘芬8～25％、填充剂30-80％、崩解剂4～20％、润滑剂0.3～6％、助溶剂0.5-1％、粘合剂2-4％、复合维生素0.01％-0.03％、矫味剂5～20％；本发明对由各种真菌引起的宠物皮肤感染有很好的疗效，具有使用方便、适口性好，生物利用率高的特点。

Description

一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法

技术领域

本发明属于宠物医药技术领域，具体涉及一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法。

背景技术

随着我国社会经济的发展和城市化进程的加速，人民生活模式发生改变，生活水平显著提高。随之而来的城乡居民家庭的独立性、封闭性、个性化和老年化问题日益突出，居民的休闲、消费和情感寄托方式也有所改变。饲养宠物已经成为越来越多人生活的一部分，宠物作为人类的伴侣动物，其数量不断增加，尤其在各大中型城市更为普遍。

犬真菌性皮肤病是临床常见的犬传染性皮肤病之一，指多种动物被毛、表皮、趾爪角质蛋白组织中的各种致病性皮肤真菌大量繁殖，粘附并侵入浅表的皮肤组织，从而引发一系列的浅表器质性病变，引起的各种皮肤疾病，或称表面真菌病。临床可见躯干、四肢等部位有拇指盖大小的圆形、椭圆形或不规则状的脱毛区，故俗称脱毛癣、钱癣，外观似梅花鹿斑纹，脱毛区内残留毛根和糠麸样皮屑，但是痒感和皮损不明显。犬皮肤真菌病主要是通过直接接触传播，犬之间以及人和犬之间都可通过接触而相互传染，也可以通过接触污染的刷子、梳子、剪刀、垫料等而传播。在养犬数量较多且较密集的情况下，也可通过空气传播。该病发病率高，约占皮肤病的16.86％，且为人兽共患真菌病，复发率也高，因此，急需开发安全有效的药物进行治疗。

盐酸特比萘芬是第二代丙烯胺类的抗真菌药物，其突出的特点在于它具有杀菌及抑菌双重作用，主要通过抑制真菌角鲨烯环氧化酶，导致角鲨烯聚集，脂滴沉积于细胞壁及细胞浆内，引起细胞膜破裂，达到杀菌作用；其次可导致麦角固醇缺乏，真菌细胞膜生长受于扰，真菌停止生长，达到抑菌作用。抗菌作用与细胞色素P-450酶无关，因此不影响人体和动物内分泌功能，肝脏损害极少，与其他药物的相互作用也相当低。盐酸特比萘芬抗菌谱广，在低浓度时，对皮肤真菌，霉菌和某些双相真菌有杀菌作用，对酵母菌，根据菌种的不同，可为杀菌或抑菌作用。且具有良好的药理学特性，高度亲脂性和亲角质性。盐酸特比萘芬吸收、分布和聚集迅速，代谢和排除缓慢，具有后效应，是目前公认的安全有效的抗皮肤真菌病新药。

复合维生素具有重要的生理功能，在蛋白质、脂肪以及糖代谢中起重要作用，如维生素A是健康的皮肤所必需的，能够维持上皮组织结构的完整和健全，促进新细胞的形成；维生素B₁与能量代谢息息相关，被称为活力维生素，能为受损皮肤的生长提供能量保证；维生素B₂在维持皮肤和黏膜的完整性中不可或缺；维生素B₆是重要的辅酶，生物体内多种酶都需要维生素B₆来催化以完成细胞增殖、磷脂代谢、免疫等多种生理功能。当机体受损后，体内代谢活动增强，维生素的需求量也随之升高，因此，我们在宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方中加入复合维生素，提高机体对受损组织的修复功能，缩短动物的恢复时间。

专利CN102198111A(公开日：2011年9月28日)公布了以盐酸特比萘芬为主药的一种抗真菌药物片剂的制备方法；专利CN101548958B(公开日：2009年10月7日)公布了一种含有盐酸特比萘芬的分散片的制作方法；专利CN102641252B(公开日：2012年8月28日)公布了盐酸特比萘芬固体分散剂及其片剂的制备方法。这些专利都是针对人用临床的，由于人类用量与宠物的用量有很大的差异，其含量规格不适合与宠物使用，所以往往不能有效地治疗犬猫的疾病。另外，宠物的味觉与人不同，按照以上方法制作出来的片剂对宠物的适口性差，宠物往往会出现拒食、吞咽困难、吞咽后又将片剂呕吐出体外等现象，无法保证给药剂量，造成药物浪费、疗效差的现象，有时甚至会出现意外。

发明内容

基于上述原因，本发明提供一种宠物专用速溶咀嚼片。

速溶咀嚼片，将片剂置于舌面，不需要水或只需少量水，轻微咀嚼，遇唾沫迅速崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂，是近年来在药剂领域迅速崛起的一种新型剂型。速溶咀嚼片既有口腔崩解片的优点如服用简便、吸收快，生物利用率高、消化道粘膜刺激性小、可以避免肝脏的首过效应；又克服了口腔崩解片的缺点如片剂硬度低、口感不好等。速溶咀嚼片突破了传统片剂适口性差的缺点，使宠物能够充分咀嚼吸收，提高其服药的顺应性。

目前，尚未见专门在宠物临床上使用的盐酸特比萘芬片剂以及速溶咀嚼片的组方及制备方面的专利以及文献报道，本发明根据宠物用药的特点，提供了盐酸特比萘芬速溶咀嚼片利用湿法制备的方法，开发一种宠物专用的口崩片，本发明组方科学，在口中迅速崩解，部分药物可通过口腔粘膜转运，避免了肝脏的“首过效应”，减小了胃肠道消化液的破坏，进而提高了生物利用度；另外，组方中增加矫味剂，对宠物适口性好，同时还增加了复合维生素，缩短了宠物病后恢复时间。

本发明的所要解决的问题在于克服现有的宠物专用的盐酸特比萘芬片剂的制备方法缺乏以及宠物对片剂的服药的顺应性差的问题，提供一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，该制剂崩解迅速，适口性好，对各种宠物真菌病如皮肤丝状菌、念珠菌、组织胞浆菌、放线菌等引起的感染均有良好的治疗效果，使用安全方便。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，其重量百分比组成为：盐酸特比萘芬8～25％、填充剂30-80％、崩解剂4～20％、润滑剂0.3～6％、助溶剂0.5-1％、粘合剂2-4％、复合维生素0.01％-0.03％、矫味剂5～20％。

所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、乳糖中的一种或几种组合；优选乳糖和甘露醇，比例为1:1。填充剂分为内加和外加部分，内加和外加部分的比例为1～4：1。

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种组合；优选交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，比例为3:1。崩解剂分为内加和外加部分，内加和外加部分的比例为1～4：1。

所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种组合；优选微粉硅胶和硬脂酸镁，比例为2:1。

所述助溶剂为十二烷基硫酸钠。

所述粘合剂为PVPK-30、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或几种组合；优选PVPK-30无水乙醇溶液。

所述复合维生素为维生素A、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆中的一种或几种组合；

所述矫味剂为甜菊糖、阿巴斯甜、蛋白糖、动物及其内脏粉末、酵母粉、牛肉香精、薄荷香精、柠檬酸香精、香橙香精中的一种或几种的组合物。优选牛肉粉、鸡肝粉、猪肝粉、鸭肝粉中的一种或几种的组合物，最优选为牛肉粉。

其制备方法包括以下步骤：

(1)原辅料的处理和称量：将盐酸特比萘芬、复合维生素以及所有的辅料分别过100目筛备用；按照处方量称取所有原料和辅料，其中崩解剂和填充剂分别称量内加和外加部分，内加和外加部分分别称量，并做好标记。

(2)混合与制粒：按照等量递加原则，将处方量的盐酸特比萘芬以及剩余的所有内加辅料，加入混合机中混合60min，混合均匀后，加入50％乙醇制成软材，过24目筛制粒，制得的颗粒应少细粉；

(3)干燥和整粒：在60℃鼓风干燥箱中干燥30min，过20目筛整粒；

(4)总混：将步骤(3)所得的颗粒与剩余的外加崩解剂混合均匀，然后再加上剩余的填充剂，置于混合机中进行总混，混合均匀后，取样检测合格后压片。

(5)压片：根据检测结果，确定片重，调节压片机压片，完成后检验合格后包装入库。

本发明的有益效果：

1、本发明的盐酸特比萘芬速溶咀嚼片使用方便，宠物服药的顺应性好。

2、本发明的盐酸特比萘芬速溶咀嚼片崩解速度快，生物利用度高，血药浓度高，生物利用率高，疗效持久稳定，适合于临床的推广使用。

3、本发明的盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方中加入复合维生素，能够提高机体对受损组织的修复功能，缩短动物感染真菌病的后期恢复时间。

4、本发明通过加入矫味剂掩盖盐酸特比萘芬的不良气味和刺激性，增加宠物给药过程中的顺应性，方便了宠物主人的给药。

具体实施方式

实施例1每片含盐酸特比萘芬约为40mg，其处方为：

制作步骤如下：

(1)原辅料的处理和称量：将盐酸特比萘芬、复合维生素以及所有的辅料分别过100目筛备用；按照处方量称取所有原料和辅料，其中乳糖和微晶纤维素分别称量内加和外加部分，内加和外加部分的比例为1：1，内加和外加部分分别称量，并做好标记；

(2)混合与制粒：按照等量递加原则，将处方量的盐酸特比萘芬以及剩余的所有内加辅料，加入混合机中混合60min，混合均匀后，加入50％乙醇制成软材，过24目筛制粒；：在60℃鼓风干燥箱中干燥30min后，过20目筛整粒；

(3)总混：将步骤(3)所得的颗粒与剩余的外加崩解剂混合均匀，然后再加上剩余的填充剂，置于混合机中进行总混，混合均匀后放入干燥器待检测合格后压片；

(4)压片：调节压片机压片，压1000片，每片片重约0.5g，其中盐酸特比萘芬约40mg，完成后检验合格后包装入库。

实施例2每片含盐酸特比萘芬约62.5mg，其处方为：

制作步骤如下：

(1)原辅料的处理和称量：将盐酸特比萘芬、复合维生素以及所有的辅料分别过100目筛备用；按照处方量称取所有原料和辅料，其中甘露醇和交联羧甲基纤维素钠分别称量内加和外加部分，内加和外加部分的比例为2：1，内加和外加部分分别称量，并做好标记；

(2)混合与制粒：按照等量递加原则，将处方量的盐酸特比萘芬以及剩余的所有内加辅料，加入混合机中混合60min，混合均匀后，加入50％乙醇制成软材，过24目筛制粒，在60℃鼓风干燥箱中干燥30min后，过20目筛整粒；

(3)总混：将步骤(3)所得的颗粒与剩余的外加崩解剂混合均匀，然后再加上剩余的填充剂，置于混合机中进行总混，混合均匀后放入干燥器待检测合格后压片。

(4)压片：调节压片机压片，压2000片，每片片重0.25g，其中盐酸特比萘芬约62.5mg，完成后检验合格后包装入库。

实施例3每片含盐酸特比萘芬约为60mg，其处方为：

制作步骤如下：

(1)原辅料的处理和称量：将盐酸特比萘芬、复合维生素以及所有的辅料分别过100目筛备用；按照处方量称取所有原料和辅料，其中山梨醇和交联羧甲基纤维素钠分别称量内加和外加部分，内加和外加部分的比例为3：1，内加和外加部分分别称量，并做好标记。

(2)混合与制粒：按照等量递加原则，将处方量的盐酸特比萘芬以及剩余的所有内加辅料，加入混合机中混合60min，混合均匀后，加入50％乙醇制成软材，过24目筛制粒，：在60℃鼓风干燥箱中干燥30min后，过20目筛整粒；

(3)总混：将步骤(3)所得的颗粒与剩余的外加崩解剂混合均匀，然后再加上剩余的填充剂，置于混合机中进行总混，混合均匀后放入干燥器待检测合格后压片。

(4)压片：调节压片机压片，压1250片，每片片重0.4g，其中盐酸特比萘芬约60mg，完成后检验合格后包装入库。

实施例4每片含盐酸特比萘芬约为40mg，其处方为：

制作步骤如下：

(1)原辅料的处理和称量：将盐酸特比萘芬、复合维生素以及所有的辅料分别过100目筛备用；按照处方量称取所有原料和辅料，其中甘露醇和交联聚乙烯吡咯烷酮分别称量内加和外加部分，内加和外加部分的比例为4：1，内加和外加部分分别称量，并做好标记。

(2)混合与制粒：按照等量递加原则，将处方量的盐酸特比萘芬以及剩余的所有内加辅料，加入混合机中混合60min，混合均匀后，加入50％乙醇制成软材，过24目筛制粒，在60℃鼓风干燥箱中干燥30min后，过20目筛整粒；

(3)总混：将步骤(3)所得的颗粒与剩余的外加崩解剂混合均匀，然后再加上剩余的填充剂，置于混合机中进行总混，混合均匀后放入干燥器待检测合格后压片。

(4)压片：调节压片机压片，压2500片，每片片重0.2g，其中盐酸特比萘芬约40mg，完成后检验合格后包装入库。

实施例5：质量评价

(1)外观检查：应为淡黄色片，完整光洁，色泽均匀。

(2)片重差异：每批次取盐酸特比萘芬速溶咀嚼片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别称定各片的偏重，每片重量与平均片重比重，不得有多于两片的重量差异超过±5％。

(3)硬度：每批次取6片，放入片四用测定仪中个，考察片剂硬度。

(4)崩解时限：采用药典规定的升降式崩解仪，烧杯内的水温控制为37±1℃，调节烧杯内水位高度，并调节吊篮位置，使吊篮筛网位于液面下0.5cm处，取供试品6片，分别置于崩解仪吊篮的玻璃管中，静置，以用秒表记录片剂全部通过筛网所用时间，求平均值为崩解时间。

表1质量评价结果

实施例6：临床试验效果

为了更好的说明本发明的优点所在，下面给出本发明的临床试验予以说明。

实验动物：随机挑选经临床和真菌精简确诊换了皮肤真菌病的犬、猫、征得宠物主人同意后，即可作为本研究对象。

实验药物：实施例4制得盐酸特比萘芬速溶咀嚼片，市售某公司生产的盐酸特比萘芬片，0.25g/片，市售某公司生产的复方酮康唑软膏。

实验分组：选择患皮肤真菌病犬、猫随机分为三组，一组和二组为试验组，一组为盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组，二组为市售盐酸特比萘芬片组，三组为对照组。

用药方法及疗程：试验组按照每次每公斤体重10mg的剂量给药，每日一次，连续给药14天，每周观察和记录病情，连续4周。对照组涂抹复方酮康唑软膏，每日3次，连续给药14天。

临床疗效评定：一般分为疫愈、显效、好转、无效4级。根据皮肤症状和真菌镜检结果进行评价。在2周末时判断其疗效。

皮肤真菌病按照症状来判定，具体计算方法如下：

痊愈：皮损完全消退或仅遗留色素斑，痒感消失，真菌镜检阴性；

显效：皮损消退60％，痒感明显减轻，真菌镜检阴性；

好转：皮损消退20％～60％，痒感较轻，真菌镜检阳性；

无效：皮损消退＜20％或继续加重，捧感同前或加剧，真菌镜检阳性。

作疗效评价时，将痊愈病例与显效病例合计为有效病例，计算出有效率。

有效率％＝(痊愈病例数+显效病例数)/治疗总数病例数×100

真菌学疗效判断标准：采用消除、未消除二级标准评定。消除即连续二次真菌镜检阴性，未消除即真菌镜检阳性。

试验结果：

表2临床疗效比较

表3真菌学疗效比较

从表中可以看出，本发明的盐酸特比萘芬片对犬猫真菌性皮肤病具有良好的疗效，具有广泛的应用前景。

Claims (9)

1.一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，其重量百分比组成为：盐酸特比萘芬8～25％、填充剂30-80％、崩解剂4～20％、润滑剂0.3～6％、助溶剂0.5-1％、粘合剂2-4％、复合维生素0.01％-0.03％、矫味剂5～20％。

2.根据权利要求1所述一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、乳糖中的一种或几种组合；优选乳糖和甘露醇，比例为1:1，填充剂分为内加和外加部分，内加和外加部分的比例为1～4：1。

3.根据权利要求1所述一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种组合；优选交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，比例为3:1，崩解剂分为内加和外加部分，内加和外加部分的比例为1～4：1。

4.根据权利要求1所述一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，其特征在于，所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种组合；优选微粉硅胶和硬脂酸镁，比例为2:1。

5.根据权利要求1所述一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，其特征在于，所述助溶剂为十二烷基硫酸钠。

6.根据权利要求1所述一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，其特征在于，所述粘合剂为PVPK-30、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或几种组合；优选PVPK-30无水乙醇溶液。

7.根据权利要求1所述一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，其特征在于，所述复合维生素为维生素A、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆中的一种或几种组合。

8.根据权利要求1所述一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，其特征在于，所述矫味剂为甜菊糖、阿巴斯甜、蛋白糖、动物及其内脏粉末、酵母粉、牛肉香精、薄荷香精、柠檬酸香精、香橙香精中的一种或几种的组合物。优选牛肉粉、鸡肝粉、猪肝粉、鸭肝粉中的一种或几种的组合物，最优选为牛肉粉。

9.根据权利要求1-8所述一种宠物用盐酸特比萘芬速溶咀嚼片组方及其制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：

(1)原辅料的处理和称量：将盐酸特比萘芬、复合维生素以及所有的辅料分别过100目筛备用；按照处方量称取所有原料和辅料，其中崩解剂和填充剂分别称量内加和外加部分，内加和外加部分分别称量，并做好标记；

(2)混合与制粒：按照等量递加原则，将处方量的盐酸特比萘芬以及剩余的所有内加辅料，加入混合机中混合60min，混合均匀后，加入50％乙醇制成软材，过24目筛制粒，

(3)在60℃鼓风干燥箱中干燥30min，过20目筛整粒；

(4)总混：将步骤(3)所得的颗粒与剩余的外加崩解剂混合均匀，然后再加上剩余的填充剂，置于混合机中进行总混，混合均匀后，取样检测合格后压片；

(5)压片：根据检测结果，确定片重，调节压片机压片，完成后检验合格后包装入库。