CN106458985A - 6‑杂芳氧基‑和6‑芳氧基‑喹啉‑2‑甲酰胺及其用途 - Google Patents

6‑杂芳氧基‑和6‑芳氧基‑喹啉‑2‑甲酰胺及其用途 Download PDF

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Abstract

式（I）的化合物及其可药用盐、酯、酰胺或放射性标记形式，其中R1、R2和R3如说明书中所限定，可用于治疗通过电压门控钠通道例如Nav1.7和/或Nav1.8来预防或减轻的病况或病症。公开了制造该化合物的方法。还公开了式（I）的化合物的药物组合物，以及使用此类化合物和组合物的方法。

Description

6-杂芳氧基-和6-芳氧基-喹啉-2-甲酰胺及其用途
相关申请的交叉参考
本申请要求2014年2月6日提交的美国临时专利申请系列号61/936,397的优先权，其经此引用以其全文并入本文。
发明背景。
技术领域
本发明涉及作为钠通道（例如Nav1.7和Nav1.8）阻滞剂的6-杂芳氧基-或6-芳氧基-喹啉-2-甲酰胺，其可用于治疗通过电压门控钠通道介导和调节的疾病和病况。此外，本发明涉及含有本发明化合物的组合物及其制备方法。
相关技术说明
电压门控钠通道（VGSC，Nav1.x）通过调节钠离子流入有助于动作电位在可兴奋组织如神经和肌肉中的启动和传播。Nav1.7，九种钠通道同种型之一，优先在周围神经系统中表达，在那里其充当用于神经元中的动作电位发放的阈值通道（Cummins TR等人, ExpertRev Neurother 2007;7:1597-1612。Rush AM等人, J Physiol 2007;579:1-14）。丰富的证据将周围神经系统中钠通道的异常活动与慢性疼痛的病理生理学联系在一起（Goldin AL等人, Neuron 2000;28:365-368。Dib-Hajj SD等人, Annu Rev Neurosci 2010;33:325-347）。SCN9A（编码Nav1.7的基因）中的多态性导致由该通道的功能获得型或功能丧失型突变引起的人类疼痛病症。在临床上，VGSC阻滞剂已经证实可用于管理疼痛，但是它们的效用常常受不完全疗效和不良耐受性的限制。局部麻醉药（例如利多卡因（lidocaine））、抗心律不齐药剂（例如美西律（mexilitene））和抗惊厥药物（例如拉莫三嗪（lamotrigine））是在没有它们的分子靶的先验知识的情况下确定的所有相对弱的（在高微摩尔范围内的IC50值）、非选择性（相对于Nav1.x亚型和其它离子通道）的VGSC阻滞剂。
VGSC是由大的（260 kDa）α-亚单位和一个或多个较小的β-亚单位组成的整合质膜蛋白（Hargus NJ等人, Expert Opin Invest Drugs 2007;16:635-646）。在哺乳动物中已经确定了九个α-亚单位（Nav1.1-Nav1.9）和四个β-亚单位（β1-β4）。各种VGSC亚型表现出多样的功能性质和不同的表达模式，表明了在特定信号传输方面不同的参与。Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9主要在人类和啮齿类动物的周围神经系统中表达（Waxman SG, Brain 2010;133:2515-2518）。Nav1.7的生物物理特性表明了在动作电位启动中的作用，而Nav1.8是导致在感觉神经元中动作电位上升（upstroke）的主要因素。Nav1.9产生参与设定静息膜电位的持续电流。
Nav1.7同种型在小直径和大直径的DRG神经元中以及在交感神经元中表达，并在处理疼痛的神经元的外周轴突末端中表达。Nav1.7在炎性和神经性疼痛（包括糖尿病性神经病）的临床前模型中上调（Dib-Hajj SD等人, Nat Rev Neurosci. 2013;14:49-62。HongS等人, Journal of Biological Chemistry. 2004;279:29341-29350。Persson AK等人,Exp Neurol. 2011;230:273-279）。Nav1.7已经显示在痛性神经瘤（如患有幻肢痛的截肢患者中的那些）中和在疼痛的牙髓中积聚（Beneng K等人, BMC Neurosci. 2010;11:71。Dib-Hajj SD等人, Nat Rev Neurosci. 2013;14:49-62）。涉及在SCN9A（编码Nav1.7的基因）中的单核苷酸多态性的罕见人类遗传症状凸显了其在疼痛途径中的重要性。双等位基因功能获得型突变（增强通道活性和提高DRG神经元的兴奋性）产生具有显性基因遗传的严重疼痛综合征。超极化激活电压依赖性的突变（即促进通道开放和提高DRG神经元的兴奋性）导致遗传性红斑性肢痛症（IEM）、以剧烈的烧灼疼痛为特征的病况、水肿侵袭、提高的皮肤温度和影响四肢远端的皮肤潮红。类似地，削弱通道的失活并增强持续电流的多态性导致阵发性剧痛症（PEPD），一种其中偶发的严重会阴、眼周和下颌旁（paramandibular）疼痛伴随着自主表现如通常在下半身的皮肤潮红的病况（Waxman SG, Nature 2011472:173-174。Dib-Hajj SD等人, Brain 2005;128:1847-1854）。相反，阻止产生功能Nav1.7通道的双等位基因功能丧失型突变产生了与离子通道病相关的先天性无痛症（CIP）。CIP患者甚至在面对极端疼痛刺激如骨折、外科手术、拔牙、烧伤和分娩时也不会察觉或理解疼痛。
已经在敲除研究中证实了Nav1.7在疼痛中的作用。敲除小鼠中Nav1.7的整体删除导致了嗅觉缺失造成的正常饮食行为的破坏，导致在出生后不久的致死性（Nassar MA等人, Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:12706-12711）。在Nav1.8-表达DRG神经元中条件性Nav1.7敲除消除了炎症引发的疼痛，并减弱了对机械性损伤的响应，但是神经性疼痛的发展不受影响（Nassar MA等人, Mol Pain 2005;1:24-31）。然而，在感觉神经元和交感神经元中切除Nav1.7重现了在CIB患者中存在的无疼痛表型，消除了炎性和神经性疼痛，而不会造成任何明显的自主神经功能障碍（Minett MS等人, Nat Commun 2012;3:791）。Nav1.7缺失的感觉神经元也未能响应坐骨神经的电刺激在脊髓中释放物质P或在脊髓背角中显示突触增强（synaptic potentiation）（Minett MS等人, Nat Commun 2012;3:791）。
作为疼痛目标的Nav1.8同种型的临床前验证水平也引人注目。在其生物物理和功能状况方面与Nav1.7互补，一种Nav1.8同种型在伤害性三叉神经元中、在绝大多数DRG神经元中和在周围游离神经末梢中表达（Shields SD等人, Pain 2012;32:10819-10832）。Nav1.8-缺失小鼠的评估表明，该通道携带大部分作为伤害性神经元中动作电位上升的基础的电流。敲除研究进一步涉及在内脏痛、冷痛和炎性痛中而非在神经性疼痛中的Nav1.8。但是，除了证实通道在炎性痛中的相关性之外，Nav1.8反义寡核苷酸的评估还表明Nav1.8参与了神经性疼痛的发展和保持（Momin A等人, Curr Opin Neurobiol 2008;18:383-388。Rush AM等人, J Physiol 2007;579:1-14。Liu M等人, Pain Med 12 Suppl 2011;3:S93-99）。近来对于在Nav1.7中的突变均为阴性的SFN患者中确定了在Nav1.8中的人类功能获得型突变（Faber CG等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:19444-19449）。
虽然文献提供了Nav1.7和Nav1.8作为疼痛目标的临床前验证，但是在发现和开发小分子阻滞剂方面还面临许多挑战。对疗效所需的效能、可接受的治疗指数所需的选择性水平对各种同种型、以及状态-和用途-依赖性活性的相关性还没有得到充分的理解。尽管存在临床上用于治疗疼痛的化合物和机理，但还需要能够有效治疗不同类型的疼痛的新化合物。各种类型的疼痛（例如炎性痛、术后疼痛、骨关节炎疼痛、膝关节痛、下背痛、神经性疼痛）在这样或那样的时刻使几乎所有人类和动物受到折磨，并且相当数量的医学病症和病况产生某种疼痛作为需要治疗的突出问题。因此，特别有益的是确定用于治疗多种类型的疼痛的新化合物。
发明概述
本发明涉及具有式（I）的结构的6-杂芳氧基-或6-芳氧基-喹啉-2-甲酰胺：
或其可药用盐、酯、酰胺、或放射性标记形式，其中：
R1选自苯基和单环5-或6-元杂芳基，其中所述苯基或者5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)R1a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2a)、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Ra)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)S(O)2(R2a)、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
R2选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和-G2；
R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4bR5b)n-NO2、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-OC(O)R1b、-(CR4bR5b)n-OC(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-SR1b、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(-(CR4bR5b)n-OR1b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G4)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-C(O)G4、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-N(Rb)S(O)2R2b、-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)O(R1b)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、-G2、-(CR4bR5b)n-G4、-G2-G6、-G1、-(CR4bR5b)n-G3、-CH[C(O)N(Rb)(R3b)][-(CR4bR5b)n-G3]、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2b在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd和-SO2N(Rc)2；
G2、G4和G6各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环；其中G2、G4和G6各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、芳基-C1-C6-烷基的芳基、环烷基、和环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；
Rd是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；或
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环、6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环、7-11-元螺环杂环或由与单环杂芳基稠合的单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述4-8-元单环杂环、所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环、所述7-11-元螺环杂环和所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-OC(O)R1c、-OC(O)N(Rb)(R3c)、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)R1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-SR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；
R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf和-SO2N(Re)2；
G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、芳基-C1-C6-烷基的芳基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和
Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
本发明的另一方面涉及包含本发明的化合物的药物组合物。此类组合物可以按照本发明的方法给药，通常作为治疗或预防与电压门控钠通道（特别是Nav1.7和Nav1.8）活性相关的病况和病症的治疗方案的一部分。
本发明的再一方面涉及选择性阻断电压门控钠通道（例如Nav1.7和Nav1.8通道）的方法。该方法可用于治疗或预防涉及在哺乳动物中阻断电压门控钠通道的病况和病症。更特别地，该方法可用于治疗或预防涉及疼痛、神经病、炎症、自身免疫性疾病、纤维变性、慢性肾病以及癌症的病况和病症。因此，本发明的化合物和组合物可以用作用于治疗或预防电压门控钠通道调节的疾病的药物。
在本文中进一步描述了该化合物、包含该化合物的组合物、制造该化合物的方法以及通过施用该化合物治疗或预防病况和病症的方法。
在下面的段落中描述这些和其它本发明的目标。这些目标不应被认为限制本发明的范围。
发明详述
在本发明中公开了式（I）的化合物
其中R1、R2和R3如上文在概述中所限定。还公开了包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病况和病症的方法。
在各种实施方案中，本发明提供了在任何取代基中或在本发明的化合物或本文中的任何其它公式中出现超过一次的至少一个变量。在每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。此外，取代基的组合仅在这样的组合产生稳定化合物的情况下才是允许的。稳定化合物是可以从反应混合物中分离的化合物。
术语定义
如下文详细描述的那样，说明书中使用的某些术语意在指以下定义。
如本文中所用的术语“烯基”指的是含有2至10个碳并含有至少一个碳碳双键的直链或支链的烃链。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”指的是衍生自含有至少一个双键的2至10个碳原子的直链或支链的链烃的二价基团。亚烯基的代表性实例包括但不限于-CH=CH-、-CH=CH2CH2-和-CH=C(CH3)CH2-。
如本文中所用的术语“烷氧基”指的是通过氧原子附加到母体分子部分上的如本文中所定义的烷基基团。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文中所用的术语“烷氧基烷基”指的是通过如本文中所定义的烷基基团附加到母体分子部分上的如本文中所定义的烷氧基基团。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
如本文中所用的术语“烷氧基亚氨基”指的是通过如本文中所定义的亚氨基基团附加到母体分子部分上的如本文中所定义的烷氧基基团。烷氧基亚氨基的代表性实例包括但不限于乙氧基(亚氨基)（即CH3CH2O-N=）和甲氧基(亚氨基)（即CH3O-N=）。
如本文中所用的术语“烷基”指的是含有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃链。术语“低级烷基”或“C1-C6-烷基”指的是含有1至6个碳原子的直链或支链的链烃。术语“C1-C 3-烷基”指的是含有 1至3个碳原子的直链或支链的链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”是指衍生自含有1至10个碳原子的直链或支链的链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文中所用的术语“炔基”指的是含有2至10个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的链烃基团。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
如本文中所用的术语“芳基”指的是苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或与单环环烷基稠合的苯基、或与单环环烯基稠合的苯基。芳基基团的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过该双环环体系中所含的任何碳原子与母体分子部分连接。本发明的芳基基团可以是未取代的或取代的。
如本文中所用的术语“芳基烷基”指的是通过如本文中所定义的亚烷基基团附加到母体分子部分上的如本文中所定义的芳基基团。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
如本文中所用的术语“氰基”指的是-CN基团。
如本文中所用的术语“氰基烷基”指的是通过如本文中所定义的亚烷基基团附加到母体分子部分上的如本文中所定义的氰基基团。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
如本文中所用的术语“环烯基”或“环烯烃”指的是单环或双环烃环体系。单环环烯基具有四、五、六、七或八个碳原子和零个杂原子。四元环体系具有一个双键，五元或六元环体系具有一个或两个双键，七元或八元环体系具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是与单环环烷基基团稠合的单环环烯基，或与单环环烯基基团稠合的单环环烯基，或其中单环环的两个非相邻的碳原子通过含有一个、两个、三个或四个碳原子的亚烷基桥基相连的桥连单环环体系。双环环烯基基团的代表性实例包括但不限于4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基可以通过该环体系中所含的任何可取代原子连接至母体分子部分，并可以是未取代的或取代的。
如本文中所用的术语“环烷基”或“环烷烃”指的是单环、双环、三环或螺环的环烷基。单环环烷基是含有三个至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环环体系。单环环体系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基，或其中单环环的两个非相邻的碳原子通过含有一个、两个、三个或四个碳原子的亚烷基桥基相连的桥连单环环体系。双环环体系的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。三环环烷基例如是与单环环烷基稠合的双环环烷基，或其中环体系的两个非相邻的碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥基相连的双环环烷基。三环环体系的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1.03,7]壬烷（八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯或降金刚烷）和三环[3.3.1.13,7]癸烷（金刚烷）。单环、双环和三环环烷基可以是未取代的或取代的，并且通过该环体系中所含的任何可取代原子连接至母体分子部分。螺环环烷基例如是单环或双环环烷基，其中在该环的同一碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起构成4-、5-或6-元单环环烷基。螺环环烷基的实例是螺[2.5]辛烷。本发明的螺环环烷基基团可以通过该基团的任何可取代碳原子附加到母体分子部分上。
如本文中所用的术语“环烷基烷基”指的是通过如本文中所定义的烷基基团附加到母体分子部分上的环烷基基团。
如本文中所用的术语“卤代”或“卤素”指的是Cl、Br、I或F。
如本文中所用的术语“卤代烷基”指的是其中一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个氢原子被卤素替代的如本文中所定义的烷基基团。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基和三氟丙基如3,3,3-三氟丙基。
如本文中所用的术语“杂芳基”指的是单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是五元或六元环。该五元环含有两个双键。该五元环可以含有一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子和任选一个氧或硫原子。该六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基基团的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基基团可以是取代的或未取代的，并且通过该环体系中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分上。
如本文中所用的术语“杂芳基烷基”指的是通过如本文中所定义的烷基基团附加到母体分子部分上的如本文中所定义的杂芳基。
如本文中所用的术语“杂环”或“杂环的”指的是单环杂环、双环杂环、三环杂环或螺环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三元、四元、五元、六元、七元或八元环。三元或四元环含有零个或一个双键，以及一个选自O、N和S的杂原子。五元环含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。六元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。七元和八元环含有零个、一个、两个或三个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于吖丁啶基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、1,2-噻嗪烷基（thiazinanyl）、1,3-噻嗪烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基（硫代吗啉砜）、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基基团稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环、或其中该环的两个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥基，或者2、3或4个碳原子的亚烯基桥基相连的桥连单环杂环环体系。双环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢异喹啉、氮杂双环[2.2.1]庚基（包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基）、2,3-二氢-1H-吲哚基、异吲哚啉基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、八氢吡咯并吡啶基和四氢异喹啉基。三环杂环例如是与苯基基团稠合的双环杂环、或与单环环烷基稠合的双环杂环、或与单环环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂环稠合的双环杂环、或其中该双环环的两个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥基，或者2、3或4个碳原子的亚烯基桥基相连的双环杂环。三环杂环的实例包括但不限于八氢-2,5-环氧并环戊二烯、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂金刚烷（1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷）、氧杂金刚烷（2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷）和八氢-1H-4,7-环亚氨基异吲哚。螺环杂环例如是本文中所定义的单环杂环，其中单环杂环的一个碳原子通过亚烷基链的两端桥连。在螺环杂环中，桥连亚烷基链中的一个或多个碳原子可以被杂原子替代。螺环杂环的实例包括但不限于4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、1-氮杂螺[4.4]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷、5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷、5,8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷和7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷。单环、双环、三环和螺环杂环通过该环中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分上，并可以是未取代的或取代的。
如本文中所用的术语“杂原子”指的是氮、氧或硫原子。
如本文中所用的术语“羟基（hydroxyl）”或“羟（hydroxy）”指的是-OH基团。
如本文中所用的术语“羟基烷基”指的是至少一个如本文中所定义的羟基基团通过如本文中所定义的亚烷基基团附加到母体分子部分上。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基和2-乙基-4-羟庚基。
如本文中所定义的术语“亚氨基”指的是(=NH)-基团。
如本文中所用的术语“硝基”指的是-NO2基团。
如本文中所用的术语“氧代”指的是(=O)。
在一些情况下，烃基取代基（例如烷基、烯基、炔基或环烷基）中的碳原子的数量通过前缀“Cx-Cy-”来表示，其中x是该取代基中碳原子的最小数量，y是该取代基中碳原子的最大数量。由此，例如，“C1-C6-烷基”指的是含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C3-C6-环烷基指的是含有3至6个碳环原子的饱和烃环。
如本文中所用的术语“放射性标记”指的是本发明的化合物，其中该原子的至少一个是放射性原子或放射性同位素，其中放射性原子或同位素自发发射γ射线或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正电子。此类放射性原子的实例包括但不限于3H（氚）、14C、11C、15O、18F、35S、123I和125I。
本发明的化合物
本发明的化合物可以具有如概述中描述的式（I）。
式（I）的化合物中的可变基团的特定值如下。此类值在适当情况下与上下文中限定的任意的其它值、定义、权利要求或实施方案一起使用。
在一个实施方案中，R1选自苯基和单环5-或6-元杂芳基, 其中所述苯基或者5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)R1a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2a)、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Ra)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)S(O)2(R2a)、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；并且m在每次出现时独立地为1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，R1选自苯基和单环5-或6-元杂芳基，其中所述苯基或者5-或6-元杂芳基是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；并且m在每次出现时独立地为1或2。
在一个实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)R1a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2a)、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Ra)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)S(O)2(R2a)、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；并且m在每次出现时独立地为1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；并且m在每次出现时独立地为1或2。
在一个实施方案中，R1是单环5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)R1a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2a)、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Ra)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)S(O)2(R2a)、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；并且m在每次出现时独立地为1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，R1是单环5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；并且m在每次出现时独立地为1或2。
在一个实施方案中，R2选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和-G2，其中-G2如概述中所定义。
在一个实施方案中，R2是氢。
在一个实施方案中，R2是C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R2选自C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和-G2，其中-G2如概述中所定义。
在一个实施方案中，R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4bR5b)n-NO2、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-OC(O)R1b、-(CR4bR5b)n-OC(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-SR1b、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(-(CR4bR5b)n-OR1b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G4)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-C(O)G4、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-N(Rb)S(O)2R2b、-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)O(R1b)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、-G2、-(CR4bR5b)n-G4、-G2-G6、-G1、-(CR4bR5b)n-G3、-CH[C(O)N(Rb)(R3b)][-(CR4bR5b)n-G3]、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2b在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd和-SO2N(Rc)2；G2、G4和G6各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环；其中G2、G4和G6各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、芳基-C1-C6-烷基的芳基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和Rd是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(-(CR4bR5b)n-OR1b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G4)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-C(O)G4、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)R1b、-S(O)2R2b、-G2、-(CR4bR5b)n-G4、-G2-G6、-G1、-(CR4bR5b)n-G3、-CH[C(O)N(Rb)(R3b)][-(CR4bR5b)n-G3]、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2b在每次出现时为C1-C6-烷基；R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；n在每次出现时独立地为1、2、3或4；G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基和-ORc的取代基取代；G2、G4和G6各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环；其中G2、G4和G6各自独立地为未取代的或被1、2或3个选自C1-C6-烷基、苄基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-ORc和苯基的取代基取代，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个卤素或C1-C6-烷氧基取代；和Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代。
在一个实施方案中，R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环、6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环、7-11-元螺环杂环或由与单环杂芳基稠合的单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述4-8-元单环杂环、所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环、所述7-11-元螺环杂环和所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-OC(O)R1c、-OC(O)N(Rb)(R3c)、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)R1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-SR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf和-SO2N(Re)2；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、芳基-C1-C6-烷基的芳基、环烷基、和环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环、6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环、7-11-元螺环杂环或由与单环杂芳基稠合的单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述4-8-元单环杂环、所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环、所述7-11-元螺环杂环和所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-NO2、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-SR1c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1或2；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe的取代基取代；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、卤素、氧代和-N(Re)S(O)2Rf的取代基取代；Re在每次出现时独立地为氢或C1-C6-烷基；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环，其是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-OC(O)R1c、-OC(O)N(Rb)(R3c)、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)R1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-SR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf和-SO2N(Re)2；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、芳基-C1-C6-烷基的芳基、环烷基和环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环，其是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-SR1c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1或2；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe的取代基取代；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、卤素、氧代和-N(Re)S(O)2Rf的取代基取代；Re在每次出现时独立地为氢或C1-C6-烷基；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R2、R3和它们与之连接的氮原子构成6-11-元双环杂环，其中所述6-11-元双环杂环是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-OC(O)R1c、-OC(O)N(Rb)(R3c)、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)R1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-SR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf和-SO2N(Re)2；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、芳基-C1-C6-烷基的芳基、环烷基、和环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R2、R3和它们与之连接的氮原子构成6-11-元双环杂环，其中所述6-11-元双环杂环是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1或2；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe的取代基取代；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、卤素、氧代和-N(Re)S(O)2Rf的取代基取代；Re在每次出现时独立地为氢或C1-C6-烷基；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R2、R3和它们与之连接的氮原子构成10-12-元三环杂环或7-11-元螺环杂环，其中所述10-12-元三环杂环和所述7-11-元螺环杂环是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-OC(O)R1c、-OC(O)N(Rb)(R3c)、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)R1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-SR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf和-SO2N(Re)2；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、芳基-C1-C6-烷基的芳基、环烷基、和环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R2、R3和它们与之连接的氮原子构成10-12-元三环杂环或7-11-元螺环杂环，其中所述10-12-元三环杂环和所述7-11-元螺环杂环是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-SR1c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1或2；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe的取代基取代；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、卤素、氧代和-N(Re)S(O)2Rf的取代基取代；Re在每次出现时独立地为氢或C1-C6-烷基；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R2、R3和它们与之连接的氮原子构成由与单环杂芳基稠合的单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-OC(O)R1c、-OC(O)N(Rb)(R3c)、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)R1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-SR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf和-SO2N(Re)2；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、芳基-C1-C6-烷基的芳基、环烷基、和环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R2、R3和它们与之连接的氮原子构成由与单环杂芳基稠合的单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-SR1c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1或2；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe的取代基取代；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、卤素、氧代和-N(Re)S(O)2Rf的取代基取代；Re在每次出现时独立地为氢或C1-C6-烷基；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；并且m在每次出现时独立地为1、2或3。
在一个实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；并且m在每次出现时独立地为1、2或3；R2选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和-G2；R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-SR1b、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(-(CR4bR5b)n-OR1b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G4)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-C(O)G4、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-N(Rb)S(O)2R2b、-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)O(R1b)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、-G2、-(CR4bR5b)n-G4、-G2-G6、-G1、-(CR4bR5b)n-G3、-CH[C(O)N(Rb)(R3b)][-(CR4bR5b)n-G3]、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2b在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd和-SO2N(Rc)2；G2、G4和G6各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环；其中G2、G4和G6各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和Rd是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2选自氢和C1-C6-烷基；R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-SR1b、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-S(O)2R2b和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2b在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；并且n在每次出现时独立地为1、2、3或4。在一个实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2选自氢和C1-C6-烷基；R3选自-G1和-(CR4bR5b)n-G3；R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、卤素和-ORc；和Rc在每次出现时独立地为C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代。在一个实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2选自氢和C1-C6-烷基；R3选自-G2和-(CR4bR5b)n-G4；R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；n为1、2、3、4或5；G2和G4各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环；其中G2和G4各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-ORc和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；和Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环、6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环、7-11-元螺环杂环或由与5-6-元单环杂芳基稠合的5-7-元单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述4-8-元单环杂环、所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环、所述7-11-元螺环杂环和所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-SR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环，其中所述4-8-元单环杂环是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-S(O)2R2c、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-C(O)R1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氧代和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；和G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素和氧代。
在一个实施方案中，R1选自4-氰基苯基和4-乙酰基苯基；R2、R3和它们与之连接的氮原子构成吖丁啶、吡咯烷或哌嗪，其中所述吖丁啶、吡咯烷或哌嗪是未取代的或被1、2或3个选自C1-C6-烷基、卤素、-OR1c、-(CR4cR5c)p-OR1c、-G12和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代；R1c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2或3；和G12在每次出现时各自独立地为5-6-元杂环，其中G12各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、卤素或氧代的取代基取代。
在一个实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2、R3和它们与之连接的氮原子构成6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环或7-11-元螺环杂环，其中所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环和所述7-11-元螺环杂环是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Re)S(O)2Re和-ORe；和Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代。
在一个实施方案中，R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2、R3和它们与之连接的氮原子构成由与5-6-元单环杂芳基稠合的5-7-元单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Re)S(O)2Rf和-ORe；Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R1是5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；并且m在每次出现时独立地为1、2或3。在一个实施方案中，R1是5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和-G2；R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-SR1b、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(-(CR4bR5b)n-OR1b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G4)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-C(O)G4、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-N(Rb)S(O)2R2b、-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)O(R1b)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、-G2、-(CR4bR5b)n-G4、-G2-G6、-G1、-(CR4bR5b)n-G3、-CH[C(O)N(Rb)(R3b)][-(CR4bR5b)n-G3]、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2b在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd和-SO2N(Rc)2；G2、G4和G6各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环；其中G2、G4和G6各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和Rd是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。在一个实施方案中，R1是5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2选自氢、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-SR1b、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(-(CR4bR5b)n-OR1b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-N(Rb)S(O)2R2b、-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)O(R1b)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2b在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；并且n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，R1选自5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基和6-(三氟甲基)吡啶-3-基；R2是氢；R3选自-(CR4bR5b)n-OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)和卤代-C1-C6-烷基；Rb是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；并且n在每次出现时独立地为1、2、3或4。在一个实施方案中，R1是5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2选自氢和C1-C6-烷基；R3选自-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(G3)、-G1、-(CR4bR5b)n-G3和-CH[C(O)N(Rb)(R3b)][-(CR4bR5b)n-G3]；Rb是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R3b是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自C1-C6-烷基和-ORc的取代基取代；和Rc在每次出现时独立地为氢或C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R1是5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2选自氢、C1-C6-烷基和-G2；R3选自-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G4)、-(CR4bR5b)n-C(O)G4、-G2和-(CR4bR5b)n-G4、-G2-G6；Rb是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G2、G4和G6各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环；其中G2、G4和G6各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-ORc和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；和Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R1选自5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基和6-(三氟甲基)吡啶-3-基；R2选自氢和C1-C6-烷基；R3是-G2；和G2是4-6-元环烷基或4-6-元杂环；其中G2是未取代的或被1、2或3个选自C1-C6-烷基、卤素和氧代的取代基取代。
在一个实施方案中，R1是5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环、6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环、7-11-元螺环杂环或由与5-6-元单环杂芳基稠合的5-7-元单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述4-8-元单环杂环、所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环、所述7-11-元螺环杂环和所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-OC(O)R1c、-OC(O)N(Rb)(R3c)、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)R1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-SR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R1是5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环，其中所述4-8-元单环杂环是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe；G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2；Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；和Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
在一个实施方案中，R1选自5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基和6-(三氟甲基)吡啶-3-基；R2、R3和它们与之连接的氮原子构成吖丁啶、吡咯烷或哌嗪，其中所述吖丁啶、吡咯烷或哌嗪是未取代的或被1、2或3个选自C1-C6-烷基、卤素、-OR1c、-(CR4cR5c)p-OR1c、-G12和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代；R1c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；p在每次出现时独立地为1、2或3；和G12在每次出现时各自独立地为5-6-元杂环，其中G12各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、卤素或氧代的取代基取代。
在一个实施方案中，R1是5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2、R3和它们与之连接的氮原子构成6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环或7-11-元螺环杂环，其中所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环或所述7-11-元螺环杂环是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、-OR1c、-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-OR1c、氧代和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；并且p在每次出现时独立地为1、2、3或4。
在一个实施方案中，R1是5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；m在每次出现时独立地为1、2或3；R2、R3和它们与之连接的氮原子构成由与5-6-元单环杂芳基稠合的5-7-元单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2或3个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-OR1c、氧代和卤代-C1-C6-烷基；R1c在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢和C1-C6-烷基；并且p在每次出现时独立地为1、2、3或4。
预期作为本发明的一部分的特定实施方案还包括但不限于如所定义的式（I）的化合物，例如：
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-(吗啉-4-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1-(4-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苯基)乙酮；
(3-氨基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
吡咯烷-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3-羟基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3R,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(8aS)-2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮；
[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(甲基磺酰基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(顺式-3-羟基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(3-氟吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
内消旋-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2R)-2-羟基丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-氧代哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(顺式-3-甲氧基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮；
N-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
(4-环丁基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
内消旋-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2S,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(8aS)-7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[1-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基]甲酮；
N-(2-甲氧基乙基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
N-[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-乙基-N-(1-乙基-2-氧代哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[3-(甲基磺酰基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(3-氨基吖丁啶-1-基)(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]甲酮；
{3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吖丁啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]甲酮；
[(2S*)-2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3R*)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3S*)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
吗啉-4-基[6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮；
(4-甲基哌嗪-1-基)[6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮；
[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基][6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮；
N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(吡啶-2-基氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹啉-2-甲酰胺；
4-({2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
4-{[2-(吗啉-4-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1H-吲唑-6-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,3-噻唑-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-噻吩基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-呋喃基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(4-甲基苄基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-(4-氰基苯氧基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2,3-二甲氧基苄基)喹啉-2-甲酰胺；
4-{[2-(氮杂环庚烷-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-乙氧基乙基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(4-氰基苯氧基)喹啉-2-甲酰胺；
4-[(2-{[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}喹啉-6-基)氧基]苄腈；
4-{[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈；
4-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(甲基磺酰基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[1-(羟甲基)环丙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(反式-4-羟基环己基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-羟基丙基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,3R)-3-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,3R)-3-羟基环戊基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,3S)-3-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(顺式-4-羟基环己基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(3-羟基丁-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
4-({2-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈；
4-[(2-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]羰基}喹啉-6-基)氧基]苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]喹啉-2-甲酰胺；
4-({2-[(4-叔丁基哌嗪-1-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]喹啉-2-甲酰胺；
4-[(2-{[(3S)-3-异丙基哌嗪-1-基]羰基}喹啉-6-基)氧基]苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,3-噁唑-2-基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(4-氰基苯氧基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-氨磺酰基乙基)喹啉-2-甲酰胺；
4-({2-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈；
N-(四氢呋喃-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(吡啶-2-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
哌嗪-1-基(6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3R)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]喹啉-2-甲酰胺；
6-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]喹啉-2-甲酰胺；
(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-[(6-氯哒嗪-3-基)氧基]-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
(3aR,6aR)-5-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,4R,7S,7aS)-八氢-1H-4,7-环亚氨基异吲哚-8-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
8-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮；
5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
8-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]四氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1,4(3H,6H)-二酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮；
5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(哌啶-1-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吗啉-4-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸甲酯；
N,N-二甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-甲基-8-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-6-酮；
2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
(3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-3-氟-4-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-4-氟-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4,4-二氟-3-羟基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-3-乙基-2-(羟甲基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-3-氟-4-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-4-氟-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(2R)-2,3,3-三甲基吖丁啶-1-基]甲酮；
(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(甲氧基甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3-甲基-3-苯氧基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3-苯氧基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(1H-咪唑-1-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(4-氯苯氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(2S)-2,3,3-三甲基吖丁啶-1-基]甲酮；
[3-(4-溴苯氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(羟甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
3-苯基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮；
{6-[4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮；
6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(4-甲基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(8S,9aS)-8-羟基-2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂䓬-5-酮；
(1S,6R)-3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛-3-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(吖丁啶-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-(吡啶-3-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}乙酮；
1,4-二氮杂环庚烷-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
2,5-二氢-1H-吡咯-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
硫代吗啉-4-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{2-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-{(2R,3S)-2-苯基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
1-(6-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}吡啶-3-基)乙酮；
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-叔丁基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{6-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮；
N-[(3aS,4R,6aR)-2-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(4-异丙基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
四氢嘧啶-1(2H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-磺酰胺；
N-乙基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-磺酰胺；
[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
氮杂环庚烷-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-甲基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-L-脯氨酰胺；
1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基[6-(嘧啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮；
[(2R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{6-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3aR,4S,6aS)-4-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基{6-[4-(三氟甲基)苯氧基]喹啉-2-基}甲酮；
(6-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-羟基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(1R,4R,6R)-6-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(1R,4R,6S)-6-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3aR,4R,6aS)-2-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-环丙基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-苯基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-异丙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(羟甲基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-异丙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{6-[4-(1-羟乙基)苯氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮；
[(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸异丙酯；
(1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1,6-二氮杂螺[3.3]庚-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(吗啉-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-羟基氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸乙酯；
环丙基{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲酮；
(4-环己基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸异丁酯；
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
吗啉-4-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌啶-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
吗啉-4-基{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲酮；
[(2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(反式-3-羟基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[反式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R,3S)-3-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-3,5-双(羟甲基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
3,3-二甲基-1-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}丁-1-酮；
[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]甲酮；
(3,3-二氟哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(5S,7S)-7-羟基-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(吖丁啶-1-基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(1,3-噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-氨磺酰基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(4-氟哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-异丙基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲酰胺；
N-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲酰胺；
外消旋-[(3R,4S)-3,4-二羟基-2,5-二甲基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-3,4-二甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3S)-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-3-甲酰胺；
N-(2-羟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}烟腈；
7-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮；
(4,4-二氟哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基){4-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}甲酮；
(8aR)-7-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮；
N-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(1-羟基环丁基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[2-(羟甲基)吗啉-4-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[2-(氟甲基)吗啉-4-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(1-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
N-(2,2,2-三氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2,2-二氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3S,4S)-3-羟基-4-(甲硫基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[顺式-3,4-二羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-3-羟基-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(3,3,3-三氟丙基)喹啉-2-甲酰胺；
[(7S,8aR)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R,7S,8aR)-7-氟-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R,8aR)-7,7-二氟-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(4-苄基吗啉-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3,3-二甲基吖丁啶-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-烯丙基-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-甲腈；
[顺式-3-羟基-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(1-羟基环丙基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-酮；
N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
5-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}吡嗪-2-甲腈；
[顺式-2,2-二甲基四氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯-5-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-4-酮；
N,N-二(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
{4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]哌啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{4-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]哌啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N,N-双(2-甲氧基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[1-(羟甲基)环丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(四氢呋喃-3-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
({4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}磺酰基)乙酸甲酯；
[4-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{4-[(四氢呋喃-3-基甲基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{4-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[4-甲基-5-({4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺；
N-[5-({4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺；
{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R,5R)-3,5-二羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3-甲氧基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(反式-3-甲氧基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(氧杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲酰胺；
(4-氨基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-{1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲磺酰胺；
N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2S)-2-羟基丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
(3,4-二氟吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(6-氧代哌啶-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6,6-二氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(吖丁啶-2-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R,4R)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3-羟基-3-甲基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-(2-甲氧基乙氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-{1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}甲磺酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[3-(吗啉-4-基)吖丁啶-1-基]甲酮；
[2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3-氧代环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基)环丁基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{(3R)-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{(3R)-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}环丙烷甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]甲酮；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
1-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮；
N,N-二甲基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-L-脯氨酰胺；
N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
1-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-N-甲基-L-脯氨酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺；
4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
1-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-N,N-二甲基-L-脯氨酰胺；
N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(吖丁啶-3-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
4-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}丁腈；
3-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}丙腈；
1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-4-甲腈；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
5,8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[(3S,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
四氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯-5-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[3-(甲基磺酰基)吖丁啶-1-基]甲酮；
N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-氧代哌啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环戊基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环戊基)-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(乙氧基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{3-氟-3-[(吡啶-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{3-氟-3-[(吡啶-3-基氧基)甲基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-氟-3-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
({4-氟-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸苄酯；
{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R)-4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2S)-4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1-(3-甲氧基苯基)-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮；
N-(硫杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{3-[(2-甲基苯基)氨基]-3-氧代丙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2S)-1-(二甲基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-氧化硫杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1-{1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}乙酮；
(3-氟吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3,3-二氟吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4R)-4-氟-N,N-二甲基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-L-脯氨酰胺；
[4-(1,3-噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(4,4-二氟环己基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(4S)-2-氧代哌啶-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(4R)-2-氧代哌啶-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
内消旋-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-甲基-N-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
{4-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(甲基磺酰基)吖丁啶-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(氧杂环丁烷-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
2,5-二氢-1H-吡咯-1-基(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(8aS)-7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(3,5-二甲基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(吗啉-4-基)吖丁啶-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3,3-二氟环丁基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3-氧代环丁基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-(哌嗪-1-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3-羟基吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(1,1-二氧化-1,3-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-氧代-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基)环丁基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲酮；
N-(甲基磺酰基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3-羟基-3-甲基环丁基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]甲酮；
{3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]吖丁啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-甲氧基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(1-甲氧基环丁基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(3-氧代环丁基)喹啉-2-甲酰胺；
[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3-氰基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-环丁基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
吖丁啶-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[2-(三氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3-甲氧基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(硫杂环丁烷-3-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(1-氧化硫杂环丁烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(2R)-2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3-氟环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(吡啶-2-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3-乙酰胺基-2-甲基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[4-(甲基磺酰基)丁基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3-乙酰胺基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6(2H)-酮；
N-[2-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(3-氟环丁基)喹啉-2-甲酰胺；
[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(2,2-二氟乙氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1,1-二甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-鎓碘化物；
{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]吖丁啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；和
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮。
化合物名称通过使用Advanced Chemical Development的Name 2012命名算法或作为CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076的一部分的Struct=Name命名算法来指定。
本发明的化合物可以以其中存在不对称或手性中心的立体异构体形式存在。这些立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型是“R”或“S”。如本文中所用的术语“R”和“S”是在Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中的IUPAC 1974 Recommendations forSection E, Fundamental Stereochemistry中所定义的构型。本发明预期了各种立体异构体及其混合物，这些特别包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明的化合物的个别立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原材料合成制备，或通过制备外消旋混合物，接着本领域普通技术人员公知的拆分方法来制备。这些拆分方法例如是（1）如Furniss, Hannaford,Smith, and Tatchell, “Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry“, 第5版(1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England中所述，使对映异构体的混合物附着到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体的混合物以及从该助剂中任选释放光学纯产物，或（2）在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或（3）分级重结晶方法。
有时，对映异构体对的相对立体化学是已知的，但是绝对构型是未知的。在这种情况下，使用相对立体化学描述符术语“R*”和“S*”。在Eliel, E. L.; Wilen, S. H.Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons, Inc.: New York,1994; 第119-120和1206页中定义了如本文中所用的术语“R*”和“S*”。
本发明的化合物可以以顺式或反式异构体形式存在，其中在环上的取代基可以以使得它们相对于彼此在环的相同侧上（顺式）或相对于彼此在环的相反侧上（反式）的方式连接。例如，环丁烷可以以顺式或反式构型存在，并可以以单一异构体或顺式与反式异构体的混合物的形式存在。本发明的化合物的单独顺式或反式异构体可以使用选择性有机转化由市售原材料合成制备，或通过提纯顺式与反式异构体的混合物以单一异构体形式制备。此类方法是本领域普通技术人员公知的，并可以包括通过重结晶或色谱法分离异构体。
应当理解，本发明的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，它们也构成本发明的方面。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式（I）中所列举的那些相同，但是事实上一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代。适于包含在本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，分别例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。用更重的同位素如氘（即2H）取代可以提供源于更大的代谢稳定性的某些治疗优势，例如提高的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在某些情况下是优选的。掺入正电子发射同位素的化合物可用于医疗成像和正电子发射断层显像（PET）研究以确定受体分布。可以掺入式（I）的化合物的合适的正电子发射同位素是11C、13N、15O和18F。同位素标记的式（I）的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或通过类似于所述实施例中描述的那些的方法使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
制备本发明的化合物的方法
结合下列合成方案和方法可以更好地理解本发明的化合物，所述合成方案和方法说明了可以由此制备该化合物的手段。
本发明的化合物可以通过多种合成程序来制备。代表性程序显示在方案1-2中但不限于此。
方案1
如方案1中所示，式（1-6）的化合物可以以5步骤顺序由喹啉-2,6-二醇（1-1）开始来制备。在加热的N,N-二甲基甲酰胺中用磷酰氯处理喹啉-2,6-二醇（1-1）获得2-氯喹啉-6-醇（1-2）。2-氯喹啉-6-醇（1-2）可以随后用一氧化碳（40-70 psi）在加热（90-110℃）的甲醇中在例如但不限于[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)（Pd(dppf)Cl2）的钯催化剂和叔胺碱如三乙胺的存在下羰基化以提供6-羟基喹啉-2-甲酸甲酯（1-3）。6-羟基喹啉-2-甲酸甲酯（1-3）可以随后与X1-R1（其中X1是卤素或磺酸基团（sulfonate），并且R1如概述中所述那样）在碱如碳酸铯或碳酸钾的存在下在加热（60-140℃）的非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中反应以获得式（1-4）的化合物。式（1-4）的化合物的酯可以用碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在水和四氢呋喃的混合物中水解以获得式（1-5）的化合物。式（1-5）的化合物可以与胺或杂环HNR2R3（其中R2和R3如概述中所述那样）在酰胺键形成条件下反应以获得式（1-6）的化合物。已知由羧酸和胺的混合物生成酰胺的条件的实例包括但不限于加入偶联试剂，例如但不限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC、EDAC或EDCI）、1,3-二环己基碳二亚胺（DCC）、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯（BOPCl）、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐（HATU）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU）、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)（HBTU）和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦杂环己烷（trioxatriphosphinane）2,4,6-三氧化物（T3P®）。该偶联试剂可以以固体、溶液或结合到固体载体树脂上的试剂形式加入。除了偶联试剂外，辅助偶联试剂可以促进该偶联反应。通常用于偶联反应的辅助偶联试剂包括但不限于(二甲基氨基)吡啶（DMAP）、1-羟基-7-氮杂苯并三唑（HOAT）和1-羟基苯并三唑（HOBT）。该反应可以任选在碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。该偶联反应可以在溶剂中进行，所述溶剂例如但不限于四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷和乙酸乙酯。式（1-6）的化合物是式（I）的化合物的代表。式（1-6）的化合物可以使用实施例中描述的方法进一步转化以获得附加的式（I）的化合物。
方案2
如方案2中所示，式（1-6）的化合物还可以以替代的顺序由6-羟基喹啉-2-甲酸甲酯（1-3）开始来制备。6-羟基喹啉-2-甲酸甲酯（1-3）可以在环境温度或接近环境温度下用碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在水和四氢呋喃的混合物中水解以获得6-羟基喹啉-2-甲酸（2-1）。6-羟基喹啉-2-甲酸（2-1）可以与胺或杂环HNR2R3（其中R2和R3如概述中所述那样）在酰胺键形成条件下反应以获得式（2-2）的化合物。已知由羧酸和胺的混合物生成酰胺的条件的实例描述在用于将式（1-5）的化合物转化成式（1-6）的化合物的方案1中。式（2-2）的化合物可以随后与X1-R1（其中X1是卤素或磺酸基团，并且R1如概述中所述那样）在碱如碳酸铯或碳酸钾的存在下在加热（60-140℃）的非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中反应以获得式（1-6）的化合物。式（1-6）的化合物是式（I）的化合物的代表。式（1-6）的化合物可以使用实施例中所述的方法进一步转化以获得附加的式（I）的化合物。
本发明的化合物和中间体可以通过有机合成领域中技术人员公知的方法分离和提纯。用于分离和提纯化合物的常规方法的实例可以包括但不限于在添加或不添加缓冲液或其它添加剂如三氟乙酸或乙酸铵的情况下在固体载体（如硅胶、反相C8-或C18-键合二氧化硅、氧化铝或用烷基硅烷基团衍生化的二氧化硅）上用水、有机溶剂或溶剂组合洗脱的色谱法，在任选用活性炭预处理的情况下通过在高或低温度下的重结晶、薄层色谱法、在不同压力下蒸馏、在真空下升华和研制（trituration），如例如在Longman Scientific &Technical, Essex CM20 2JE, England出版的Furniss, Hannaford, Smith和Tatchell的“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry”, 第5版 (1989)中所述。在添加剂如三氟乙酸的存在下使用色谱法提纯的含碱性胺的化合物可以以盐形式分离。
许多本发明的化合物具有至少一个碱性氮，由此该化合物可以用酸处理以形成所需的盐。例如，化合物可以在室温下或在高于室温下与酸反应以提供所需的盐，其沉积并在冷却后通过过滤收集。适于该反应的酸的实例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸以及扁桃酸、阿卓乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯基乙酸、天冬氨酸、三氟乙酸或谷氨酸等等。
各单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所采用的特定反应物和所用反应物中存在的取代基而不同。除非另行规定，溶剂、温度和其它反应条件可以由本领域普通技术人员容易地选择。在实施例部分中提供了具体程序。反应可以以常规方式进行后处理，例如通过从残余物中除去溶剂并根据本领域通常已知的方法（例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研制和色谱法）进一步提纯。除非另行描述，原材料和试剂是市售的或可以由本领域技术人员使用化学文献中描述的方法由市售材料制备。
常规实验，包括反应条件的适当操作、试剂和合成路线的顺序、与反应条件不相容的任何化学官能的保护、以及在该方法的反应顺序中合适时间点处的脱保护均包括在本发明的范围内。合适的保护基团和使用此类合适的保护基团将不同取代基保护和脱保护的方法是本领域技术人员公知的；其实例可以在PGM Wuts和TW Greene, 在Greene的题为Protective Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)的书中找到，其经此引用以其全文并入本文。本发明的化合物的合成可以通过类似于上文中描述的合成方案中和具体实施例中描述的那些的方法来实现。
原材料，如果无法商购，可以通过选自标准有机化学技术，类似于已知的、结构类似的化合物的合成的技术或类似于上述方案或合成实施例部分中描述的程序的技术的程序来制备。
当需要本发明的化合物的光学活性形式时，其可以通过使用光学活性原材料（例如通过合适的反应步骤的不对称诱导来制备）进行本文中所述程序之一来获得，或通过使用标准程序（如色谱分离、重结晶或酶拆分）拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。
类似地，当需要本发明的化合物的纯几何异构体时，其可以通过使用纯几何异构体作为原材料进行上述程序之一来获得，或通过使用标准程序（如色谱分离）拆分该化合物或中间体的几何异构体混合物来获得。
可以理解的是，如实施例部分中说明的合成方案和具体实施例是说明性的，不应解读为限制如所附权利要求书中限定的本发明的范围。合成方法与具体实例的所有替代、修改和等效方案包括在权利要求的范围内。
本发明的组合物
本发明还提供了包含治疗有效量的式（I）的化合物以及可药用载体的药物组合物。该组合物包含与一种或多种无毒的可药用载体一起配制的本发明的化合物。该药物组合物可以经配制用于以固体或液体形式口服给药，用于肠胃外注射，用于局部给药，或用于直肠给药。
如本文中所用的术语“可药用载体”指的是无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包封材料或任何类型的配制助剂。可以充当可药用载体的材料的一些实例是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂用蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据制剂领域技术人员的判断，在该组合物中还可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部（如通过粉剂、软膏剂或滴剂）、含服或作为经口或经鼻喷雾给药至人类和其它哺乳动物。如本发明中所用的术语“肠胃外”指的是给药方式，其包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注。
用于肠胃外注射的药物组合物包含可药用的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重组成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等等，以及其合适的混合物）、植物油（如橄榄油）和可注射的有机酯如油酸乙酯，或其合适的混合物。该组合物的合适的流动性可以例如通过使用包衣如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持所需粒度，以及通过使用表面活性剂来保持。
这些组合物还可以含有佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来确保防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等等。还可能合意的是包括等渗剂，例如糖、氯化钠等等。可以通过使用延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的效果，通常合意的是减缓来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率由此取决于其溶解速率，其又可取决于晶体尺寸和晶型。或者，肠胃外给药剂型的延迟吸收通过在油媒介物中溶解或悬浮该药物来实现。
除了活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。
如果需要的话，并且为了更有效地分布，本发明的化合物可以掺入缓释或靶向递送系统如聚合物基质、脂质体和微球。它们可以是无菌的，例如通过经细菌截留过滤器（bacteria-retaining filter）过滤或通过以无菌固体组合物形式掺入灭菌剂，其可以在即将使用前溶解在无菌水或某些其它无菌可注射介质中。
通过在可生物降解聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中形成药物的微囊化基质来制造可注射的储库（depot）形式。取决于药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库可注射制剂通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
该可注射制剂可以通过经细菌截留过滤器过滤或通过以无菌固体组合物形式掺入灭菌剂来灭菌，其可以在即将使用前溶解或分散在无菌水或某些其它无菌可注射介质中。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油质悬浮液可以根据现有技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。该无菌可注射制剂还可以是在无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受媒介物与溶剂尤其是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发油常规地用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，一种或多种本发明的化合物与至少一种惰性可药用载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下成分混合：a）填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b）结合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c）保湿剂，如甘油；d）崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；e）阻溶剂（solution retarding agent），如石蜡；f）吸收促进剂，如季铵化合物；g）润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h）吸收剂，如高岭土和膨润土；以及i）润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以用作在使用乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇的软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳如肠溶包衣和药物配制领域公知的其它包衣来制备。它们可以任选含有遮光剂，并还可以具有使它们以延迟的方式仅仅或优先在肠道的特定部位中释放（一种或多种）活性成分的组成。可用于延迟释放活性剂的材料的实例可以包括聚合物质和蜡。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备的栓剂，其在环境温度下为固体，但在体温下为液体，并因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物。
用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类（特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
用于本发明的化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。所期望的本发明的化合物在无菌条件下与可药用载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂按需混合。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏、粉剂和溶液也预期在本发明的范围内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可以含有动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的推进剂如氯氟烃。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式给药。如本领域中已知的那样，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体通过分散在水性介质中的单层或多层水合液晶来形成。任何无毒、生理学上可接受和可代谢的能够形成脂质体的脂质均可以使用。除了本发明的化合物之外，脂质体形式的本发明的组合物可以含有稳定剂、防腐剂等等。优选的脂质是单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱（卵磷脂）。
形成脂质体的方法在本领域是已知的。参见例如Prescott, Ed., Methods inCell Biology, 第XIV卷, Academic Press, New York, N. Y., (1976), 第33页及以下。
用于本发明的化合物的局部给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与可药用载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂（其可能需要）混合。眼用制剂、眼用软膏、粉剂和溶液也预期在本发明的范围内。还可以预期包含本发明的化合物的水性液体组合物。
本发明的化合物可以以衍生自无机或有机酸的可药用盐或酯，或酰胺的形式使用。如本文中所用的术语“可药用盐和酯和酰胺”指的是式（I）的化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、两性离子、以及酯和酰胺，其在合理的医疗判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触，而不具有过度的毒性、刺激、过敏反应等等，与合理的收益/风险比相称，并有效用于它们的预期用途。
术语“可药用盐”指的是在合理的医疗判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而不具有过度的毒性、刺激、过敏反应等等的那些盐，并且与与合理的收益/风险比相称。可药用盐在本领域是公知的。盐可以在本发明的化合物的最终分离和提纯过程中原位制备，或通过使游离碱官能与合适的有机酸反应单独地制备。合适的盐的一个实例是盐酸盐。
代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐（羟乙基磺酸盐）、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。本发明的化合物的优选的盐是酒石酸盐和盐酸盐。
同样，碱性含氮基团可以用此类试剂来季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等等。由此获得水或油-可溶性或可分散性产物。
可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及此类有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱式加成盐可以在本发明的化合物的最终分离和提纯过程中通过使含有羧酸的部分与合适的碱如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应来原位制备。可药用盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等等，以及无毒季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵、乙基铵等等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
如本文中所用的术语“可药用酯”指的是本发明的化合物的酯，其在体内水解，并包括容易在人体中分解以留下母体化合物或其盐的那些。本发明的可药用的无毒酯的实例包括C1-至-C6-烷基酯和C5-至-C7-环烷基酯，尽管C1-至-C4-烷基酯是优选的。式（I）的化合物的酯可以按照常规方法制备。例如，此类酯可以通过含有羟基基团的化合物与酸和烷基羧酸如乙酸，或与酸和芳基羧酸如苯甲酸的反应附加到羟基基团上。在化合物含有羧酸基团的情况下，可药用酯由含有羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺和烷基卤化物、烷基三氟甲磺酸酯，例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘的反应来制备。它们还可以通过该化合物与酸如盐酸和醇如甲醇或乙醇的反应来制备。
如本文中所用的术语“可药用酰胺”指的是衍生自氨、C1-至-C6-烷基伯胺和C1-至-C6-二烷基仲胺的本发明的无毒酰胺。在仲胺的情况下，胺还可以为含有一个氮原子的5-或6-元杂环的形式。衍生自氨的酰胺、C1-至-C3-烷基伯酰胺和C1-至-C2-二烷基仲酰胺是优选的。式（I）的化合物的酰胺可以根据常规方法来制备。可药用酰胺由含有伯胺或仲胺基团的化合物通过含有氨基基团的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤或芳酰基卤的反应来制备。在含有羧酸基团的化合物的情况下，可药用酯由含有羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺、脱水剂如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑以及烷基胺、二烷基胺，例如与甲胺、二乙胺、哌啶的反应来制备。它们还可以通过该化合物与酸如硫酸和烷基羧酸如乙酸，或与酸和芳基羧酸如苯甲酸在脱水条件下（如添加分子筛）的反应来制备。该组合物可以含有可药用前药形式的本发明的化合物。
本发明预期化学合成或通过体内生物转化成式（I）的化合物来形成的药物活性化合物。
本发明的方法
本发明的化合物和组合物可用于在人类和动物中治疗和预防某些疾病和病症。作为本发明的化合物在细胞中调节电压门控钠通道（例如Nav1.7和Nav1.8）的作用的能力的重要结果，本发明中描述的化合物可以影响人类和动物体内的生理学过程。以这种方式，本发明中描述的化合物和组合物可用于治疗和预防通过电压门控钠通道（例如Nav1.7和Nav1.8）调节的疾病和病症。通常，可以通过单独或与作为治疗方案一部分的另一种活性试剂结合施用本发明的化合物或组合物以便在哺乳动物中选择性调节电压门控钠通道（例如Nav1.7和Nav1.8）来实现此类疾病和病症的治疗或预防。
术语“治疗（treat）”、“治疗（treating）”和“治疗（treatment）”可以容易地由本领域的普通医师理解，并且关于特定病况的治疗可以包括改善、抑制、消除、预防、降低所治疗的疾病的风险和/或延缓所治疗的疾病的发作。
术语“受试者”包括动物如哺乳动物，包括灵长类（例如人类）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等等。治疗方法特别适用于人类受试者，但是也可用于其它动物受试者，特别是哺乳动物。
本发明的一个实施方案提供了在有此需要的受试者中治疗疼痛的方法。该方法包括向受试者，包括哺乳动物，如人类施用治疗有效量的式（I）的化合物或其可药用盐。涉及疼痛的病况包括例如急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、触诱发痛、炎性痛、炎性痛觉过敏、带状疱疹后神经痛、术后疼痛、中风后疼痛、神经病、神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关神经病、神经损伤、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、烧伤、背痛、目痛、内脏痛、癌症疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、膝关节痛、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、盆腔超敏反应、骨盆痛、月经痛。
疼痛通常可以分类为急性或慢性的。急性疼痛突然开始并且是短暂的（通常12周或更短）。其通常与特定原因如特定损伤相关，并通常是尖锐和严重的。其是在手术、牙科工作、劳损或扭伤导致的特定损伤后发生的疼痛类型。急性疼痛通常不会导致任何持久的心理反应。相比之下，慢性疼痛是长期的疼痛，通常持续超过三个月，并导致显著的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见实例包括神经性疼痛（例如疼痛性糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛）、腕管综合征、背痛、头痛、癌症疼痛、关节炎疼痛和慢性术后疼痛。在一个实施方案中，涉及疼痛的病况是慢性疼痛。在另一实施方案中，涉及疼痛的病况是急性疼痛。
疼痛还可以根据不同的病理生理学分为多种不同的亚型，包括神经性疼痛、伤害性疼痛和炎性痛。一些类型的疼痛具有多种病因，并可以归类到超过一个领域，例如背痛和癌症疼痛兼具伤害性和神经性成分。
在一个实施方案中，涉及疼痛的病况选自神经性疼痛、伤害性疼痛和炎性痛。
在另一实施方案中，涉及疼痛的病况是神经性疼痛。神经性疼痛通常定义为由神经系统中的原发性损害或功能障碍引发或导致的疼痛，并可能源自于例如创伤或疾病。术语神经性疼痛涵盖了具有不同病因的许多病况，包括周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌症神经病、HIV-神经病、幻肢痛、腕管综合征、中枢中风后疼痛和与慢性酒精中毒、甲状腺功能减退、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫和维生素缺乏相关的疼痛。
在另一实施方案中，涉及疼痛的病况是伤害性疼痛。伤害性疼痛由组织损伤或由可能导致损伤的强烈刺激所引发。当通过创伤或疾病对身体组织造成严重伤害时，伤害感受器激活的特性改变，并且在外周存在敏化，导致受试者中提高的疼痛感觉。中度至重度急性伤害性疼痛是来自中枢神经系统创伤、劳损/扭伤、烧伤、心肌梗死和急性胰腺炎的疼痛、术后疼痛（任何类型的手术程序后的疼痛）、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛和背痛的突出特征。癌症疼痛可以是慢性疼痛，如肿瘤相关疼痛（例如骨痛、头痛、面部疼痛或内脏痛）或与癌症疗法相关的疼痛（例如化疗后综合征、慢性术后疼痛综合征或放疗后综合征）。癌症疼痛还可以响应化疗、免疫疗法、激素疗法或放疗而发生。背痛可能是由于突出或破裂的椎间盘或腰椎关节突关节、骶髂关节、脊旁肌或后纵韧带的异常。
在另一实施方案中，涉及疼痛的病况是炎性痛。炎性痛的常见类型是由类风湿疾病（如强直性脊柱炎）或症状性骨关节炎或退行性关节病引起的关节炎疼痛。另一类型的炎性痛是内脏痛。内脏痛是与内脏相关的疼痛，所述内脏涵盖了腹腔的器官，包括性器官、脾和消化系统的一部分。与内脏相关的疼痛可以分为消化道内脏痛和非消化道内脏痛。通常遭遇的导致疼痛的胃肠道病症包括功能性肠病症和炎性肠病。这些胃肠道病症包括广泛的目前仅适度控制的疾病状态，对于功能性肠病症包括胃食管反流、消化不良、肠易激综合征和功能性腹痛综合征，并且在炎性肠病方面包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些都会定期产生内脏痛。其它类型的内脏痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎相关的疼痛以及骨盆痛。
在另一实施方案中，涉及疼痛的病况源自于肌肉骨骼病况，如肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性（非风湿性）关节病、非关节性风湿病、抗肌萎缩蛋白病、糖原分解、多肌炎和脓性肌炎；心脏和血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗死、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、硬化病和骨骼肌缺血导致的疼痛；头疼，如偏头痛（包括有先兆的偏头痛和没有先兆的偏头痛）、丛集性头痛、紧张型头痛、混合型头痛和与血管疾病相关的头痛；以及口颌面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口综合征、颞下颌关节肌筋膜疼痛和阵发性剧痛症（PEPD）；以及遗传性红斑性肢痛症（IEM）。
在一些实施方案中，该方法包括组合疗法，其中本发明的（一种或多种）化合物和/或（一种或多种）盐与第二（或甚至第三、第四等等）化合物共同给药，所述第二化合物例如是用于治疗疼痛的另一种治疗剂。本发明的（一种或多种）化合物和/或（一种或多种）盐还可以与并非用于治疗疼痛的治疗剂的治疗剂一起共同给药。在这些共同给药实施方案中，本发明的（一种或多种）化合物和/或（一种或多种）盐和第二等等（一种或多种）治疗剂可以以几乎同时的方式（例如，或在彼此大约五分钟内）给药和/或以连续方式给药。可以预期，此类组合疗法可以包括在施用一种治疗剂之间多次施用另一种治疗剂。各试剂给药之间的时间段可以为几秒（或更短）至数小时或数天，并将取决于例如各组合物和活性成分的性质（例如效力、溶解度、生物利用度、半衰期和动力学状况），以及患者的情况。本发明的（一种或多种）化合物和/或（一种或多种）盐和第二等等治疗剂还可以在单一制剂中施用。
在某些实施方案中，该方法包括向受试者共同施用本发明的（一种或多种）化合物和/或（一种或多种）盐以及一种或多种选自以下的化合物：非甾体抗炎药（NSAID）、阿片类镇痛药、巴比妥酸盐、苯并二氮杂䓬类药物、组胺拮抗药、镇静剂、骨骼肌松弛剂、瞬时受体电位离子通道拮抗剂、α-肾上腺素能药、三环抗抑郁药、抗惊厥药、速激肽拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、环氧合酶-2选择性抑制剂、神经松驰剂、辣椒素受体激动剂、辣椒素受体拮抗剂、β-肾上腺素能药、局部麻醉药、皮质类固醇、5-HT受体激动剂、5-HT受体拮抗剂、5-HT2A受体拮抗剂、胆碱能镇痛药、α2δ配体（如加巴喷丁（gabapentin）或普瑞巴林（pregabalin））、大麻素受体配体、代谢型谷氨酸亚型1受体拮抗剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、Rho激酶抑制剂、诱导型一氧化氮合成酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、前列腺素E2亚型4拮抗剂、白三烯B4拮抗剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、钠通道阻滞剂、5-HT3拮抗剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、磷酸二酯酶V抑制剂、电压门控钙通道阻滞剂（例如N-型和T-型）和KCNQ开放剂（例如KCNQ2/3 (Kv7.2/3)）。
在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用与选自对乙酰氨基酚、NSAID、阿片类镇痛药及其组合的第二治疗剂组合的治疗有效量的本文中所述的化合物或可药用盐，含有或不含有可药用载体。
在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用与一种或多种用于治疗疼痛的附加治疗剂组合的治疗有效量的本文中所述的化合物或可药用盐，含有或不含有可药用载体。在一个实施方案中，该附加治疗剂选自对乙酰氨基酚、NSAID（如阿司匹林、布洛芬（ibuprofen）和萘普生（naproxen））和阿片类镇痛药。在另一实施方案中，该附加治疗剂是对乙酰氨基酚。在另一实施方案中，该附加治疗剂是NSAID。在另一实施方案中，该附加治疗剂是阿片类镇痛药。
本发明还部分涉及用于治疗电压门控钠通道介导的病况如疼痛的本发明的一种或多种化合物和/或盐。
本发明还部分涉及用作药物的本发明的一种或多种化合物和/或盐以及任选一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，该药物用于治疗疼痛。在另一实施方案中，该药物用于治疗神经性疼痛。在另一实施方案中，该药物用于治疗伤害性疼痛。在另一实施方案中，该药物用于治疗炎性痛。
本发明进一步部分涉及本发明的一种或多种化合物和/或盐以及任选一种或多种附加治疗剂用于制备药物的用途。在一些实施方案中，该药物用于与一种或多种附加治疗剂共同给药。在一些实施方案中，该药物用于治疗疼痛。在一些实施方案中，该药物用于治疗神经性疼痛。在一些实施方案中，该药物用于治疗伤害性疼痛。在一些实施方案中，该药物用于治疗炎性痛。
本发明的化合物特别可用于治疗和预防影响疼痛的病况或病症。
本发明的化合物（包括但不限于在实施例中规定的那些）治疗周围神经病的能力可以由Faber CG等人, Ann Neurol 2012;72:26-39；Faber CG等人, Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A. 2012;109:19444-19449来证明。
本发明的化合物（包括但不限于在实施例中规定的那些）治疗炎性和神经性疼痛的能力可以由McGowan E等人, Anesth. Analg. 2009;109:951-958来证明。
本发明的化合物（包括但不限于在实施例中规定的那些）治疗慢性炎性膝关节痛的能力可以由Strickland IT等人, European Journal of Pain 2008;12:564-572来证明。
本发明的化合物（包括但不限于在实施例中规定的那些）治疗骨关节炎的能力可以由Schuelert N等人, Arthritis Research & Therapy 2012;14:R5；Malfait, A-M等人, Nat. Rev. Rheumatol. 2013;9:654-664；和Staunton CA等人, Current Pain andHeadache Reports 2013;17:378来证明。
本发明的化合物（包括但不限于在实施例中规定的那些）治疗骨关节炎和坐骨神经痛的能力可以由Reimann F等人, Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America 2010;107:5148-5153来证明。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变以获得对于特定患者、组合物和给药方式有效实现所需治疗反应的（一种或多种）活性化合物的量。所选剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、所治疗的病况的严重程度以及所治疗的患者的情况和现有医疗史。但是，在本领域技术范围内的是以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始化合物的给药，并逐渐提高剂量，直到实现期望的效果。
当用于上述和其它治疗中时，治疗有效量的本发明的化合物之一可以以纯形式使用，或者当存在此类形式时，可以以可药用盐或酯或酰胺形式使用。或者，该化合物可以以药物组合物的形式给药，所述药物组合物含有相关化合物，以及一种或多种可药用载体。短语“治疗有效量”的本发明的化合物指的是足以以适于任何医学治疗的合理的收益/风险比来治疗病症的所述化合物的量。但是，要理解的是，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内来确定。对于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域公知的类似因素。例如，完全在本领域技术范围内的是，以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始化合物的给药，并逐渐提高剂量，直到实现期望的效果。
为了治疗或预防疾病，给药至人类或低等动物的本发明的化合物的每日总剂量可以为大约0.0003至大约100毫克/千克/天。出于口服给药的目的，更优选的剂量可以为大约0.0003至大约30毫克/千克/天。如果需要的话，有效的每日剂量可以分成多个用于给药的剂量；因此，单剂量组合物可以含有此量或其几分之一（submultiples）以构成每日剂量。
参照下列实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，其意在说明而非限制本发明的范围。
实施例
缩写：DCI为解吸化学电离；DMSO为二甲亚砜；ESI为电喷雾电离；HPLC为高效液相色谱法；LC/MS为液相色谱法/质谱法；psi为磅/平方英寸；SFC为超临界流体色谱法。
实施例1
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例1A
2-氯喹啉-6-醇
在室温下将磷酰氯（30.0毫升，322毫摩尔）缓慢添加到喹啉-2,6-二醇（10.2克，63.2毫摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（25毫升）的混合物中。将该反应混合物升温至70℃。在2.5小时后，使用冰浴将该反应混合物冷却至室温并随后冷却至0℃。将冰和水缓慢添加到该反应混合物中，其随后用氢氧化钠丸粒和NaOH水溶液（1M）缓慢中和。将该反应混合物的pH调节至>9。该混合物用乙酸乙酯（3×）萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。标题化合物在未经进一步提纯的情况下用于下一步骤。
实施例1B
6-羟基喹啉-2-甲酸甲酯
将甲醇（10毫升）中的来自实施例1A的产物（0.100克，0.557毫摩尔）添加到在50毫升耐压瓶中的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)（Pd(dppf)Cl2, Heraeus）（0.020克，0.028毫摩尔）和三乙胺（0.155毫升，1.114毫摩尔）。该混合物用一氧化碳加压（60psi），并在100℃下搅拌16小时。粗反应混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩，残余物通过柱色谱法在硅胶上使用0-100% 乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度提纯以获得0.110克（97%）的标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.43 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H),8.03-7.98 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, 2.7 Hz, 1H), 3.92(s, 3H); MS (ESI) m/z 204.0 [M+H]+。
实施例1C
6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酸甲酯
在室温下将2-氟-5-(三氟甲基)吡啶（26.7毫升，221毫摩尔）添加到来自实施例1B的产物（30.0克，148毫摩尔）、碳酸铯（40.6克，125毫摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（300毫升）的混合物中，并将该反应混合物加热至70℃。在6小时后，将该反应混合物冷却至室温，并加入水（400毫升）。该固体通过过滤收集并用额外部分的水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中并用盐水洗涤。收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物置于（taken up in）5体积的甲基叔丁基醚中并加热到50℃以几乎溶解所有材料。向其中加入10体积的庚烷。将该混合物从加热中移除并冷却至室温。固体通过过滤收集，用庚烷洗涤并干燥。该材料通过柱色谱法在硅胶上使用0-20% 乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度进一步提纯以获得46.6克（91%) 的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.58 – 8.51(m, 1H), 8.35 – 8.29 (m, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4,4.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 349.0 [M+H]+。
实施例1D
6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酸
在室温下将氢氧化锂（9.61克，401毫摩尔）添加到来自实施例1C的产物（46.6克，134毫摩尔）、四氢呋喃（600毫升）和水（200毫升）的混合物中。反应变得浓稠，需要顶置式搅拌。在30分钟后，该反应混合物用1 M HCl（500毫升）酸化，转移到含有水（500毫升）的分液漏斗中并用乙酸乙酯（2×500毫升）萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。固体在真空下在50℃下干燥整夜以获得44.55克（100%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 13.49 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 335.1 [M+H]+。
实施例1E
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下向来自实施例1D的产物（44.55克，133毫摩尔）和哌嗪-1-甲酸叔丁酯（27.3克，147毫摩尔）在四氢呋喃（500毫升）中的混合物中添加三乙胺（74.3毫升，533毫摩尔），接着经15分钟加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦杂环己烷2,4,6-三氧化物（117毫升，200毫摩尔）。在15分钟后加入水（500毫升），将该混合物搅拌5分钟。随后将该混合物转移到含有附加的水（500毫升）和乙酸乙酯（1升）的分液漏斗中。有机相用水（500毫升）、1 MHCl（200毫升）、饱和NaHCO3水溶液（200毫升）和盐水（200毫升）洗涤。收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物由二乙醚（2×）浓缩以提供63.6克（95%）的标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75– 7.69 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 – 3.66 (m, 2H), 3.54 – 3.45(m, 4H), 3.42 – 3.35 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 502.9 [M+H]+。
实施例1F
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
在室温下向来自实施例1E的产物（63.6克，127毫摩尔）在二氯甲烷（300毫升）中的溶液中加入三氟乙酸（200毫升）。将该反应混合物搅拌30分钟，浓缩，置于二氯甲烷中并用2.5 MNaOH洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物由二乙醚浓缩以提供固体。该固体在真空烘箱中在50℃下干燥以获得50.65克（99%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.60 – 8.56 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 – 7.60 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 – 3.55 (m, 2H), 3.44 – 3.31 (m, 2H), 2.86 –2.74 (m, 2H), 2.73 – 2.61 (m, 2H); MS (ESI) m/z 403.1 [M+H]+。
实施例2
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
将来自实施例1D的产物（1克，2.99毫摩尔）、3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐（0.514克，2.99毫摩尔）、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐（HATU, 1.706克，4.49毫摩尔）、N,N-二异丙基乙胺（1.568毫升，8.98毫摩尔）和二甲亚砜（14.96毫升）的混合物在室温下搅拌4小时。加入水，接着加入饱和的碳酸氢钠水溶液。该混合物用二氯甲烷（3×）萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上使用0-100% 乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度提纯以获得1.00克（73%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 – 8.60 (m,1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 – 4.76 (m, 1H), 3.51 (dd,J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 3.46 – 3.37 (m, 1H), 3.37 – 3.33 (m, 1H), 3.28 – 3.18(m, 1H), 2.53 – 2.44 (m, 1H), 2.43 – 2.30 (m, 1H); MS (ESI) m/z 452.1 [M+H]+。
实施例3
(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例3A
5-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸-(1S,4S)-叔丁酯
对来自实施例1D的产物（800毫克，2.39毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸-(1S,4S)-叔丁酯取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得标题化合物。
实施例3B
(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
随后对来自实施例3A的产物施以实施例1F中所述的条件以获得855毫克（85%，两步骤合计）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 8.61 – 8.58 (m,1H), 8.50 – 8.45 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 2H), 7.74 – 7.69 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H),4.91 – 4.77 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 0.5H), 3.68 – 3.59 (m,1.5H), 3.52 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 3.11(d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.98 – 2.89 (m, 1H), 1.82 – 1.74 (m, 1H), 1.69 – 1.59(m, 1H); MS (ESI) m/z 415.2 [M+H]+。
实施例4
N-[(3S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例2的产物（5.0克，11.07毫摩尔）施以制备型超临界流体色谱法（SFC）以获得2.17克单一对映异构体形式的标题化合物（第一个洗脱，tR 4.17分钟，>99% ee）。在SuperChrom™软件控制下运行的THAR/Waters SFC 80系统上实施制备型SFC。该制备型SFC系统装备有8-通路制备柱切换器（switcher）、CO2泵、改性剂泵、自动背压调节器（ABPR）、UV检测器和6-位置级分收集器。流动相由加压至350 psi的绝干未经检验的CO2的通过Dewar供应的超临界CO2与80克/分钟流速下的甲醇改性剂组成。UV检测经设定以在220纳米的波长下收集，柱在环境温度下，背压调节器经设定以保持100巴。样品以50毫克/毫升的浓度溶解在甲醇/二氯甲烷的2:1混合物中。样品装载到以1毫升（50毫克）注射的改性剂物流中。流动相等度保持为40%甲醇:二氧化碳。级分收集是时间触发的。该仪器配有Chiralcel® OJ-H柱，尺寸为30毫米内径×250毫米长度，具有5微米的粒子。
在Aurora SFC Fusion A5™和在Agilent ChemStation软件控制下运行的Agilent 1100系统上实施分析型SFC。该SFC系统包括10-通路柱切换器、CO2泵、改性剂泵、烘箱和背压调节器。流动相由饮料级CO2气罐所供应的超临界CO2与流速为3毫升/分钟的甲醇的改性剂混合物组成。烘箱温度在35℃下，出口压力在150巴下。流动相梯度由5%改性剂开始并以1毫升/分钟的流速将其保持0.1分钟，随后流速升高至3毫升/分钟并保持0.4分钟。改性剂再经8分钟以3毫升/分钟由5%升高至50%，随后在50%改性剂下保持1分钟（3毫升/分钟）。该梯度经0.5分钟由50%降低至5%改性剂（3毫升/分钟）。该仪器配有Chiralcel ®OJ-H柱，尺寸为4.6毫米内径×150毫米长度，具有5微米的粒子。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 – 8.60(m, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 – 4.76 (m, 1H), 3.51(dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 3.46 – 3.37 (m, 1H), 3.37 – 3.33 (m, 1H), 3.28 –3.18 (m, 1H), 2.53 – 2.44 (m, 1H), 2.43 – 2.30 (m, 1H); MS (ESI) m/z 452.1 [M+H]+。
实施例5
N-[(3R)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例2的产物（5.0克，11.07毫摩尔）施以制备型SFC以获得2.14克的单一对映异构体形式的标题化合物（第二个洗脱，tR 6.78分钟, >99% ee）。制备型SFC在SuperChrom™软件控制下运行的THAR/Waters SFC 80系统上实施。该制备型SFC系统装备有8-通路制备柱切换器、CO2泵、改性剂泵、自动背压调节器（ABPR）、UV检测器和6-位置级分收集器。流动相由加压至350 psi的绝干未经检验的CO2的通过Dewar供应的超临界CO2与80克/分钟流速下的甲醇改性剂组成。UV检测经设定以在220纳米的波长下收集，柱在环境温度下，背压调节器经设定以保持100巴。将样品以50毫克/毫升的浓度溶解在甲醇/二氯甲烷的2:1混合物中。样品装载到以1毫升（50毫克）进样的改性剂物流中。流动相等度保持为40%甲醇:二氧化碳。级分收集是时间触发的。该仪器配有Chiralcel® OJ-H柱，尺寸为30毫米内径×250毫米长度，具有5微米的粒子。
在Aurora SFC Fusion A5™和在Agilent ChemStation软件控制下运行的Agilent 1100系统上实施分析型SFC。该SFC系统包括10-通路柱切换器、CO2泵、改性剂泵、烘箱和背压调节器。流动相由饮料级CO2气罐所供应的超临界CO2与流速为3毫升/分钟的甲醇的改性剂混合物组成。烘箱温度在35℃下，出口压力在150巴下。流动相梯度由5%改性剂开始并以1毫升/分钟的流速将其保持0.1分钟，随后流速升高至3毫升/分钟并保持0.4分钟。改性剂再经8分钟以3毫升/分钟由5%升高至50%，随后在50%改性剂下保持1分钟（3毫升/分钟）。该梯度经0.5分钟由50%降低至5%改性剂（3毫升/分钟）。该仪器配有Chiralcel ®OJ-H柱，尺寸为4.6毫米内径×150毫米长度，具有5微米的粒子。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 – 8.60(m, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 – 4.76 (m, 1H), 3.51(dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 3.46 – 3.37 (m, 1H), 3.37 – 3.33 (m, 1H), 3.28 –3.18 (m, 1H), 2.53 – 2.44 (m, 1H), 2.43 – 2.30 (m, 1H). MS (ESI) m/z 452.1 [M+H]+。
实施例6
[3-(吗啉-4-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例1D的产物（1.00克，2.99毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用4-(吖丁啶-3-基)吗啉盐酸盐取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐，并通过柱色谱法在硅胶上使用0-5% 甲醇/乙酸乙酯的梯度提纯材料以获得720毫克（53%）的标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 – 8.57 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J =8.7 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz,1H), 4.15 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 3.65 –3.58 (m, 4H), 3.24 – 3.16 (m, 1H), 2.37 (br s, 4H); MS (ESI) m/z 459.0 [M+H]+。
实施例7
1-(4-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苯基)乙酮
实施例7A
6-羟基喹啉-2-甲酸
在室温下将氢氧化锂（3.61克，151毫摩尔）添加到来自实施例1B的产物（10.2克，50.2毫摩尔）、四氢呋喃（200毫升）和水（70毫升）的混合物中。在30分钟后，蒸馏出四氢呋喃，该反应混合物用1 M HCl酸化至pH ~1。通过过滤收集黄色固体沉淀物并用水洗涤。固体在真空下在50℃下干燥整夜以获得标题化合物（9.4克，99%）。
实施例7B
4-(6-羟基喹啉-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将来自实施例7A的产物（4克，21.15毫摩尔）、哌嗪-1-甲酸叔丁酯（3.94克，21.15毫摩尔）, O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（8.15克，25.4毫摩尔）、N,N-二异丙基乙胺（9.41毫升，52.9毫摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）的混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾入盐水中，通过过滤收集所得白色沉淀物并用水洗涤。固体在真空下在50℃下干燥整夜以获得标题化合物（6克，79%）。
实施例7C
4-{[6-(4-乙酰基苯氧基)喹啉-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(6-羟基喹啉-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（1克，2.80毫摩尔）、1-(4-氟苯基)乙酮（0.42毫升，4.20毫摩尔）和K2CO3（0.77克，5.60毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（15毫升）中的混合物在120℃下加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，倾入盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水（3×100毫升）洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。粗材料通过柱色谱法在硅胶上使用0-100% 庚烷/乙酸乙酯的梯度提纯以获得标题化合物（0.93毫克，70%）。
实施例7D
1-(4-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苯基)乙酮
对来自实施例7C的产物（100毫克，0.210毫摩尔）施以实施例1F中所述的条件，用4-{[6-(4-乙酰基苯氧基)喹啉-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯取代4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯以获得标题化合物（74.2毫克，94%）。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.57 (s, 3H), 2.61 – 2.72 (m, 2H), 2.78(dd, J = 14.2, 9.4 Hz, 2H), 3.33 – 3.41 (m, 2H), 3.53 – 3.72 (m, 2H), 7.13 –7.25 (m, 2H), 7.52 – 7.74 (m, 3H), 7.94 – 8.17 (m, 3H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz,1H); MS (DCI) m/z 376.0 [M+H]+。
实施例8
(3-氨基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例8A
{1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
对来自实施例1D的产物（1.10克，3.29毫摩尔） 施以实施例2中所述的条件，用吖丁啶-3-基氨基甲酸叔丁酯取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐。
实施例8B
(3-氨基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
随后对来自实施例8A的产物施以实施例1F中所述的条件以获得434毫克（32%，两步骤合计）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 – 8.58 (m, 1H), 8.48(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz,1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.1,2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 – 4.84 (m, 1H), 4.36 – 4.25 (m,2H), 3.83 – 3.71 (m, 2H), 2.21 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 389.1 [M+H]+。
实施例9
[顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例9A
2,5-二氢-1H-吡咯-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
将来自实施例1D的化合物（75毫克，0.224毫摩尔）、2,5-二氢-1H-吡咯（16毫克，0.224毫摩尔）、二异丙基乙胺（0.2毫升，1.122毫摩尔）和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU, 87毫克，0.269毫摩尔）在N,N-二甲基乙酰胺（1.5毫升）中的混合物在室温下搅拌整夜。随后，该混合物用乙酸乙酯（20毫升）稀释并用水（3×5毫升）洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法（0至5% 甲醇-乙酸乙酯，洗脱剂）提纯以提供标题化合物，64毫克（74%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (m, 1H),8.49 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.90-7.93 (m,2H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.93-6.01 (m, 2H), 4.66-4.69 (m,2H), 4.38-4.41 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 386.1 [M+H]+。
实施例9B
[顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
来自实施例9A的产物（38毫克，0.099毫摩尔）在乙腈（4毫升）和叔丁醇（1毫升）中的混合物用N-甲基吗啉-N-氧化物（在水中的50重量%溶液；0.03毫升，0.145毫摩尔）处理并随后用四氧化锇（在叔丁醇中的2.5重量%溶液；0.06毫升，4.78微摩尔）处理。该混合物在室温下搅拌整夜。随后，该反应混合物用固体亚硫酸钠（230毫克）处理并在室温下剧烈搅拌1小时。该混合物随后经亚硫酸钠垫层过滤，将滤液在真空中浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离（0至10%甲醇-乙酸乙酯，洗脱剂）以提供标题化合物（26毫克，63%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (m, 1H), 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.13 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.96-5.01 (m, 2H), 4.05-4.14 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.45 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 420.1 [M+H]+。
实施例10
吡咯烷-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例1D的产物（500毫克，1.496毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用吡咯烷取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得552毫克（93%）的标题化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 – 8.57 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J =8.7 Hz, 1H), 3.76 – 3.69 (m, 2H), 3.61 – 3.54 (m, 2H), 1.93 – 1.85 (m, 4H);MS (ESI) m/z 388.1 [M+H]+。
实施例11
[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
将来自实施例1D的产物（0.1克，0.299毫摩尔）、4-(哌啶-4-基)吗啉（0.05克，0.299毫摩尔）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（0.144克，0.23毫摩尔）、N,N-二异丙基乙胺（0.16毫升，0.89毫摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（1毫升）的混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾入盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水（3×100毫升）洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。粗材料通过柱色谱法在硅胶上使用乙酸乙酯中10%的乙醇作为洗脱剂提纯以获得标题化合物（0.122克，84%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44(qd, J = 12.2, 4.2 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz,1H), 2.48 – 2.56 (m, 4H), 2.90 (td, J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J =18.4, 7.0 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.53(d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 – 7.78 (m, 2H), 7.89 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 – 8.64 (m, 1H); MS (DCI) m/z 487.0 [M+H]+。
实施例12
[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例12A
(2R)-2-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对来自实施例1D的产物（200毫克，0.56毫摩尔）施以实施例11中所述的条件，用2-甲基哌嗪-1-甲酸-(R)-叔丁酯取代4-(哌啶-4-基)吗啉以获得标题化合物（242毫克，74%）。
实施例12B
[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例12A的产物（200毫克，0.38毫摩尔）施以实施例1F中所述的条件以获得标题化合物（104毫克，64.5%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.78 – 1.11 (m, 3H),2.57 – 2.91 (m, 4H), 2.93 – 3.14 (m, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 7.63 – 7.78 (m, 2H), 7.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H); MS (DCI) m/z417.0 [M+H]+。
实施例13
[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例13A
(2S)-2-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对来自实施例1D的产物（200毫克，0.59毫摩尔）施以实施例11中所述的条件，用2-甲基哌嗪-1-甲酸-(S)-叔丁酯取代4-(哌啶-4-基)吗啉以获得标题化合物（232毫克，75%）。
实施例13B
[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例13A的产物（200毫克，0.38毫摩尔）施以实施例1F中所述的条件，用(2S)-2-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯取代4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯以获得标题化合物（106毫克，73%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.78 – 1.11 (m, 3H),2.57 – 2.91 (m, 4H), 2.93 – 3.14 (m, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 7.63 – 7.78 (m, 2H), 7.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H); MS (DCI) m/z417.0 [M+H]+。
实施例14
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮
实施例14A
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酸
在室温下向来自实施例1B的产物（72.1克，355毫摩尔）和碳酸铯（127克，390毫摩尔）在N-甲基-2-吡咯烷酮（1000毫升）中的混合物中添加2-氯-5-(二氟甲基)吡啶（42.3毫升，355毫摩尔）。将该反应混合物加热至130℃下62小时。粗产物为酯和相应羧酸的1:1混合物。将该反应混合物冷却至室温并加入四氢呋喃（400毫升），接着加入在水中的氢氧化锂水合物（14克，334毫摩尔）。在1小时后，该混合物用1 M HCl酸化（pH ~1），并且该混合物用乙酸乙酯（总计4000毫升）萃取。将有机相合并并浓缩。残余物与二乙醚（800毫升）一起研制。固体通过搅拌粉化，通过过滤收集并干燥以获得65.1克的标题化合物。从母液中收集第二批材料。将第二批置于四氢呋喃（300毫升）和水（200毫升）中并用LiOH（8.0克）处理。在30分钟后，该反应混合物以类似于上文所述的方式处理以获得11.7克的标题化合物。将所有残留的酸性含水层合并，并用1:1的四氢呋喃/二乙醚（3×400毫升）萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物以类似于上文所述的方式处理以获得5.91克的标题化合物。获得合并的总计82.7克（74%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.27 (s,1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz,1H), 8.14 (dd, J = 8.5, 3.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J =9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 55.3 Hz, 1H)。
实施例14B
4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下向来自实施例14A的产物（20.52克，64.9毫摩尔）和哌嗪-1-甲酸叔丁酯（13.29克，71.4毫摩尔）在四氢呋喃（400毫升）中的混合物中添加三乙胺（36.2毫升，260毫摩尔），接着添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦杂环己烷2,4,6-三氧化物[T3P®]（56.8毫升，97毫摩尔）。在15分钟后，加入水并继续搅拌15分钟。粗产物用乙酸乙酯（3×300毫升）萃取。将有机相合并，用饱和NaHCO3水溶液（1×200毫升）和盐水（1×200毫升）洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物置于300毫升二乙醚中并搅拌整夜以粉化。通过过滤收集固体并干燥以获得26.0克（83%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 – 8.08 (m, 2H), 7.85(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz,1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 3.74 – 3.66 (m,2H), 3.54 – 3.44 (m, 4H), 3.42 – 3.36 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI) m/z 484.9 [M+H]+。
实施例14C
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮
在室温下将三氟乙酸（30毫升）添加到来自实施例14B的产物（26.0克，53.6毫摩尔）在二氯甲烷（30毫升）中的溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟并浓缩。加入水（100毫升），接着加入2.5 M NaOH（100毫升）。该含水混合物用乙酸乙酯（2×200毫升）萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。固体在真空烘箱中在50℃下干燥以获得18.3克（89%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.17 – 8.04 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =8.9, 2.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 3.68 –3.58 (m, 2H), 3.39 – 3.30 (m, 2H), 2.84 – 2.75 (m, 2H), 2.70 – 2.62 (m, 2H);MS (ESI) m/z 385.1 [M+H]+。
实施例15
N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
使用对于实施例9A所述的反应条件，用4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物取代2,5-二氢-1H-吡咯来制备该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.03 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.23 (d, J=9.1Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.41(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 466.1 [M+H]+。
实施例16
[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例16A
(2R)-2-乙基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对来自实施例1D的产物（200毫克，0.59毫摩尔）施以实施例11中所述的条件，用2-乙基哌嗪-1-甲酸-(R)-叔丁酯取代4-(哌啶-4-基)吗啉以获得标题化合物（238毫克，67.5%）。
实施例16B
[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例16A的产物（200毫克，0.38毫摩尔）施以实施例1F中所述的条件，用(2R)-2-乙基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯取代4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯以获得标题化合物（145毫克，85%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 0.74 (t, J =7.5 Hz, 1.5H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 1.5H), 1.08 – 1.33 (m, 1H), 1.35 – 1.49(m, 1H), 2.52 – 2.95 (m, 4H), 2.95 – 3.12 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.1 Hz,0.56H), 3.73 (d, J = 12.1 Hz, 0.54 H), 4.41 (dt, J = 24.4, 10.6 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 7.63 – 7.77 (m, 2H), 7.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H),8.10 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.59 (s, 1H); MS (DCI) m/z 431 [M+H]+。
实施例17
[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例17A
(2R)-2-(羟甲基)-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对来自实施例1D的产物（400毫克，1.19毫摩尔）施以实施例11中所述的条件，用2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸-(R)-叔丁酯取代4-(哌啶-4-基)吗啉以获得标题化合物（285毫克，44.7%）。
实施例17B
[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例17A的产物（250毫克，0.46毫摩尔）施以实施例1F中所述的条件，用(2R)-2-(羟甲基)-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯取代4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯以获得标题化合物（163毫克，80%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 2.53 –3.18 (m, 8H), 3.65 (dd, J = 41.9, 12.3 Hz, 1H), 4.27 – 4.61 (m, 1.5H), 4.76(t, J = 5.1 Hz, 0.5H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 10.4, 6.3,1.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 17.7 Hz, 1H); MS(DCI) m/z 433 [M+H]+。
实施例18
(3-羟基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
使用对于实施例9A所述的反应条件，用吖丁啶-3-醇盐酸盐取代2,5-二氢-1H-吡咯来制备该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.16 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.91(m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.86 (m, 1H); MS (ESI+) m/ z 390.1 [M+H]+。
实施例19
哌嗪-1-基(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例19A
6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酸甲酯
在室温下将5-氟-2-(三氟甲基)吡啶（1.00克，6.06毫摩尔）添加到来自实施例1B的产物（1.119克，5.51毫摩尔）、碳酸铯（1.974克，6.06毫摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（25毫升）的混合物中，将该反应混合物加热至90℃。在90分钟后，将该反应混合物冷却至室温并加入水（150毫升）。通过过滤收集固体，用额外部分的水洗涤。固体在真空烘箱中在50℃下干燥整夜以获得1.726克（90%）的标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.73 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.78-7.84 (m, 3H),3.97 (s, 3H); MS (ESI) m/ z 349.0 [M+H]+。
实施例19B
6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酸
在室温下将氢氧化锂（202.6毫克，8.46毫摩尔）添加到来自实施例19A的产物（1.00克，2.87毫摩尔）、四氢呋喃（15毫升）和水（5毫升）的混合物中。在30分钟后，该反应用1 M HCl（10毫升）酸化，转移到含有水（25毫升）的分液漏斗中并用乙酸乙酯（2×50毫升）萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。固体在真空下在50℃下干燥整夜以获得956毫克（100%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 3H); MS (ESI) m/z 335.1 [M+H]+。
实施例19C
4-[(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下向来自实施例19B的产物（371毫克，1.00毫摩尔）和O-(苯并三唑-1-基)-N,N, N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU, 146.7毫克，1.49毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的混合物中添加三乙胺（0.3毫升，2.15毫摩尔），接着添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯（378.8毫克，2.03毫摩尔）。在3小时后，加入水（50毫升），将该混合物转移至分液漏斗并用乙酸乙酯（3×50毫升）萃取。有机相用盐水（35毫升）洗涤。收集有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法使用50% 乙酸乙酯/二氯甲烷的流动相（Rf = 0.40）提纯以获得489.3毫克（97%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.70 (d, J=2.8 Hz,1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H),7.71-7.78 (m, 4H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.47-3.49 (m, 4H), 3.37-3.40 (m, 2H),1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 503.1 [M+H]+。
实施例19D
哌嗪-1-基(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
在室温下向来自实施例19C的产物（486.2毫克，0.97毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中添加三氟乙酸（1毫升）。将该反应混合物搅拌2小时，浓缩，置于1 M NaOH（50毫升）中并用二氯甲烷（3×50毫升）萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得376.6毫克（97%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.33-3.36(m, 2H), 3.62-3.64 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 2H), 2.67-2.69 (m, 2H); MS (ESI) m/ z 403.1 [M+H]+。
实施例20
[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
在室温下向来自实施例1D的产物（107.9毫克，0.323毫摩尔）和O-(苯并三唑-1-基)-N, N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU, 156.4毫克，0.487毫摩尔）在二甲亚砜（1毫升）中的混合物中添加三乙胺（0.1毫升，0.72毫摩尔），接着添加2-(三氟甲基)哌嗪（79.5毫克，0.518毫摩尔）。在3小时后，该混合物用甲醇（1毫升）稀释并通过反相制备型HPLC在WatersNova-Pak® HR C18 6µm 60Å Prep-Pak®卡套柱（cartridge column）（40毫米×100毫米）上使用10 mM乙酸铵水溶液中的10%至100%乙腈的梯度经12分钟在70毫升/分钟的流速下提纯以获得104.3毫克（69%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1:1旋转异构体的混合物 8.57-5-61 (m, 1H), 8.50 (dd, J=8.5, 4.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5,2.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.90 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m,2H), 7.40 (dd, J=8.5, 3.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=12.5, 3.1 Hz, 0.5H), 4.11-4.14(m, 0.5H), 4.02 (dd, J=13.3, 2.3 Hz, 0.5H), 3.03-3.64 (m, 4H), 2.67-2.90 (m,1.5H); MS (ESI) m/z 471.1 [M+H]+。
实施例21
N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（106.2毫克，0.318毫摩尔）施以实施例20中所述的条件，用2-吗啉代乙胺（2-morpholinoethanamine）取代2-(三氟甲基)哌嗪以获得标题化合物（110.7毫克，78%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.60-8.61(m, 1H), 8.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m,2H), 7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz,1H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.51 (q, J=6.7 Hz, 2H), 2.55 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.45-2.47 (m, 4H); MS (ESI) m/z 447.1 [M+H]+。
实施例22
N-(2-甲氧基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（101.6毫克，0.304毫摩尔）施以实施例20中所述的条件，用2-甲氧基乙胺取代2-(三氟甲基)哌嗪以获得标题化合物（62.6毫克，53%）。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H), 8.53 (d, J=4.9 Hz,1H), 8.60-8.61 (m, 1H), 8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H),8.17-8.22 (m, 2H), 7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.53-3.58 (m, 4H), 3.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 392.1 [M+H]+。
实施例23
N-(4,4-二氟环己基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（200毫克，0.59毫摩尔）施以实施例1E中所述的条件，用4,4-二氟环己胺盐酸盐取代哌嗪-1-甲酸叔丁酯以获得标题化合物（72毫克，53.3%）。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.71 – 2.22 (m, 8H), 4.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19(dd, J = 23.9, 8.8 Hz, 2H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 452 [M+H]+。
实施例24
N-[(3S,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
使用对于实施例9A所述的反应条件，用(3S,4S)-3-氨基-4-羟基四氢噻吩1,1-二氧化物取代2,5-二氢-1H-吡咯来制备该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.39-3.59 (m, 4H); MS(ESI+) m/z 468.1 [M+H]+。
实施例25
[2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例25A
3-(二氟甲基)-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对来自实施例1D的产物（500毫克，1.496毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用3-(二氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐。
实施例25B
[2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
随后对来自实施例25A的产物施以实施例1F中所述的条件以获得350毫克（51%，两步骤合计）的标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 8.59 (s, 1H),8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 8.9Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.71 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5,7.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 6.55 (tdd, J = 57.0, 37.5, 6.7Hz, 1H), 4.82 – 4.74 (m, 0.5H), 4.43 – 4.34 (m, 0.5H), 4.35 – 4.27 (m, 0.5H),3.56 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 3.39 – 3.34 (m, 0.5H), 3.16 (d, J = 13.1 Hz,0.5H), 3.09 – 2.93 (m, 2H), 2.87 – 2.77 (m, 1H), 2.76 – 2.68 (m, 0.5H), 2.63– 2.55 (m, 1.5H); MS (ESI) m/z 453.1 [M+H]+。
实施例26
N-[(3R,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
使用对于实施例9A所述的反应条件，用(3R,4S)-3-氨基-4-羟基四氢噻吩1,1-二氧化物取代2,5-二氢-1H-吡咯来制备该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.58 (d, J=8.2 Hz, 1H) 8.32 (m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.39-3.59 (m, 4H); MS(ESI+) m/z 468.1 [M+H]+。
实施例27
(8aS)-2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮
将来自实施例1D的产物（100毫克，0.299毫摩尔）和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐（HATU, 148毫克，0.389毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（1.5毫升）中的混合物在环境温度下搅拌10分钟，随后加入(S)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮盐酸盐（53毫克，0.3毫摩尔）和(N,N-二异丙基乙胺（0.16毫升，0.9毫摩尔）。该混合物在室温下再搅拌2小时，将CH2Cl2（20毫升）和饱和NaHCO3水溶液（10毫升）添加到该反应混合物中。水层用CH2Cl2萃取。合并的有机级分经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物溶解在甲醇中，使用针头式过滤器（syringe filter）过滤，并通过制备型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™柱（30毫米×75毫米）上提纯。使用乙腈（A）和10 mM乙酸铵在水中（B）的梯度，流速为50毫升/分钟（0-0.5分钟 10% A，0.5-7.0分钟线性梯度10-95% A，7.0-10.0分钟 95% A，10.0-12.0分钟线性梯度95-10% A）。将样品注入1.5毫升的二甲亚砜:甲醇（1:1）中。使用由以下模块组成的常规提纯系统：Waters LC4000制备泵；Waters 996二极管阵列检测器；Waters 717+自动取样器；Waters SAT/IN模块；Alltech Varex III蒸发式光散射检测器；Gilson 506C接口盒；和两个Gilson FC204级分收集器。使用Waters Millennium32软件控制该系统，使用AbbVie针对级分收集器控制和级分跟踪开发的Visual Basic应用来自动化。基于UV信号阈值收集级分，随后使用正APCI电离在Finnigan LCQ上使用0.8毫升/分钟流速下的70:30甲醇:10 mM NH4OH（水溶液）通过流动注射分析质谱法分析所选择的级分。使用运行LCQ Navigator 1.2软件的Finnigan LCQ和Gilson 215液体处理器以便通过AbbVie开发的Visual Basic应用控制级分注射，由此获得环注射（Loop-injection）质谱。收集所需级分并浓缩以获得93毫克（68%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 - 1.63 (m, 1 H) 1.67 - 2.03 (m, 3 H)2.85 - 3.22 (m, 1 H) 3.33 - 3.55 (m, 2 H) 3.62 - 4.13 (m, 2 H) 4.24 - 4.42(m, 1 H) 4.54 - 4.89 (m, 1 H) 7.40 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.69 - 7.81 (m, 2 H)7.91 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 8.25 - 8.35 (m, J=8.85, 2.14Hz, 1 H) 8.45 - 8.54 (m, J=8.55, 3.36 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 457.0 [M+H]+。
实施例28
[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例1D的产物（105.2毫克，0.315毫摩尔）施以实施例20中所述的条件，用2-(哌嗪-1-基)乙醇取代2-(三氟甲基)哌嗪以获得标题化合物（105.8毫克，75%）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58-8.59 (m, 1H), 8.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.30 (dd,J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.65-7.75(m, 2H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.52 (t,J=6.1 Hz, 2H), 3.44-3.46 (m, 2H), 2.53-2.56 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, 6H); MS(ESI) m/z 447.1 [M+H]+。
实施例29
[3-(甲基磺酰基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
使用对于实施例9A所述的反应条件，用3-(甲基磺酰基)吖丁啶盐酸盐取代2,5-二氢-1H-吡咯来制备该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (m, 1H), 8.52(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.22 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz,1H), 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.97-5.12(m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.10 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 452.0。
实施例30
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（200毫克，0.59毫摩尔）施以实施例11中所述的条件，用1-氨基-2-甲基丙-2-醇取代4-(哌啶-4-基)吗啉以获得标题化合物（205毫克，85%）。1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 3.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H),4.78 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.94(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.5Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.61 – 8.71 (m, 2H); MS (DCI) m/z 406 [M+H]+。
实施例31
[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例31A
(2R)-2-(甲氧基甲基)-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在甲苯（0.8毫升）中的来自实施例17A的产物（65毫克，0.12毫摩尔）用氢氧化钠（9.76毫克，0.12毫摩尔）、四丁基硫酸氢铵（4.14毫克，0.012毫摩尔）和硫酸二甲酯（0.023毫升，0.244毫摩尔）处理，该反应混合物在室温下搅拌整夜。该反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并在真空中浓缩以获得标题化合物（60毫克，90%）。
实施例31B
[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例31A的产物（55毫克，0.1毫摩尔）施以实施例1F中所述的条件，用(2R)-2-(甲氧基甲基)-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯取代4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯以获得标题化合物（40毫克，89%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.54 – 3.23 (m,8H), 3.33 (s, 3H), 3.52 – 3.74 (m, 1H), 4.27 – 4.51 (m, 1H), 7.39 (dd, J =8.7, 3.7 Hz, 1H), 7.62 – 7.77 (m, 2H), 7.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.61 (d, J = 20.2 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 447 [M+H]+。
实施例32
N-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
实施例32A
N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
使用对于实施例9A所述的反应条件，用四氢-2H-噻喃-4-胺取代2,5-二氢-1H-吡咯来制备该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.61(m, 1H), 8.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.16(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.9 Hz,1H), 3.91 (m, 1H), 2.67-2.81 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.83 (m, 2H); MS (ESI+)m/z 434.1 [M+H]+。
实施例32B
N-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
将来自实施例32A的产物（0.415克，0.957毫摩尔）在乙醇（11毫升）中的混合物冷却至-20℃并随后用单过氧邻苯二甲酸镁盐六水合物（magnesium 2-carboperoxybenzoatehexahydrate，MMPP；0.474克，0.766毫摩尔）处理。该反应混合物在-20℃下搅拌2.5小时，并随后用饱和碳酸氢钠水溶液（10毫升）淬灭。该混合物用乙酸乙酯（5×20毫升）萃取，随后将合并的萃取液在真空中浓缩。将残余物置于乙酸乙酯（~3毫升）中，导致固体沉淀。通过过滤收集该固体并空气干燥以获得标题化合物（非对映异构体的混合物；0.233克，0.518毫摩尔，54%收率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.82-9.03 (m, 1H), 8.62 (m, 1H),8.53 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 4.06-4.31 (m, 1H), 3.41 and 3.12 (2m, 1H), 2.97and 2.83 (2m, 3H), 1.84-2.41 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 450.1 [M+H]+。
实施例33
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（29.67克，89.00毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得标题化合物（22.20克，60%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.68 – 8.50(m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 2H), 7.95(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz,1H), 4.25 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); MS (ESI+) m/z419.0 [M+H]+。
实施例34
N-(顺式-3-羟基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（625毫克，1.86毫摩尔）施以实施例1E中所述的条件，用(顺式)-3-氨基环丁醇盐酸盐取代哌嗪-1-甲酸叔丁酯以获得标题化合物（280毫克，37%）。1HNMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.07 (ddd, J = 17.3, 8.8, 2.8 Hz, 2H), 2.61(ddd, J = 9.4, 7.1, 2.9 Hz, 2H), 3.81 – 3.94 (m, 1H), 3.94 – 4.08 (m, 1H),5.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.61 (s,1H), 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 404 [M+H]+。
实施例35
(3-氟吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例1D的产物（100毫克，0.299毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用3-氟吡咯烷盐酸盐取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得105毫克（85%）的标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 8.61 – 8.58 (m, 1H), 8.49 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H),7.93 – 7.87 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz,1H), 5.49 – 5.32 (m, 1H), 4.14 – 3.71 (m, 3.5H), 3.67 – 3.57 (m, 0.5H), 2.28– 2.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406.1 [M+H]+。
实施例36
内消旋-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例36A
内消旋-{(1R,5S,6s)-3-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}氨基甲酸叔丁酯
对来自实施例1D的产物（258毫克，0.772毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁酯取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得标题化合物（339毫克，85%）。
实施例36B
内消旋-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
在氮气气氛下将来自实施例36A的受保护产物溶解在二氯甲烷（4毫升）中。加入4 N的盐酸溶液（4毫升），该混合物在室温下搅拌两小时。在减压下除去挥发物，粗材料在二氯甲烷中稀释。有机层用1 N NaOH洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，残余物用庚烷研制以提供标题化合物（125毫克，26%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.15(dd, J = 18.7, 8.8 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.0, 8.3 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 11.9 Hz, 1H),3.69 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.92 (s, 2H); MS (ESI) m/z 415.0 [M+H]+。
实施例37
N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（100.9毫克，0.302毫摩尔）施以实施例20中所述的条件，用氧杂环丁烷-2-基甲胺取代2-(三氟甲基)哌嗪以获得标题化合物（79.1毫克，65%）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.61-8.62 (m, 1H), 8.55 (d,J=8.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.18-8.23 (m, 2H), 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.89-4.95(m, 1H), 4.44-4.57 (m, 2H), 3.59-3.72 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.42-2.50(m, 1H); MS (ESI) m/z 404.1 [M+H]+。
实施例38
N-[(2R)-2-羟基丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（107.4毫克，0.321毫摩尔）施以实施例20中所述的条件，用(R)-1-氨基丙-2-醇取代2-(三氟甲基)哌嗪以获得标题化合物（80.1毫克，64%）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.76 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.61-8.62 (m, 1H), 8.55 (d,J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.91 (brs, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 392.1 [M+H]+。
实施例39
4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例1D的产物（181毫克，0.540毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷二盐酸盐取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得标题化合物（192毫克，83%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (bs, 1H), 8.23 (t, J = 7.9Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 25.0, 9.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H),7.76 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.53(m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.76 –3.68 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.13 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 4.8 Hz,1H), 0.80 – 0.69 (m, 2H), 0.69 – 0.63 (m, 1H), 0.54 – 0.49 (m, 1H); MS (ESI)m/z 429.1 [M+H]+。
实施例40
N-(2-氧代哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（100毫克，0.299毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用4-氨基哌啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐并通过在加入水后过滤收集产物以获得122毫克（93%）的标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm8.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 – 8.60 (m, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H),7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 – 4.24 (m, 1H), 3.26 – 3.20 (m, 2H), 2.55 –2.42 (m, 2H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.95 – 1.83 (m, 1H); MS (ESI) m/z 431.0 [M+H]+。
实施例41
N-(顺式-3-甲氧基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
使用对于实施例9A所述的反应条件，用顺式-3-甲氧基环丁胺盐酸盐取代2,5-二氢-1H-吡咯来制备该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.05 (d, J=8.2 Hz,1H), 8.61 (m, 1H), 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.22 (d, J=9.1 Hz,1H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 2H),2.09-2.17 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 418.1 [M+H]+。
实施例42
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例19B的产物（144毫克，0.431毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得标题化合物（75毫克，42%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.72(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 20.0, 8.7 Hz,2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 – 7.76 (m, 3H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H),3.03 (s, 3H), 2.91 (s, 3H); MS (ESI) m/z 419.0 [M+H]+。
实施例43
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮
实施例43A
(2S)-4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对来自实施例14A的产物（200毫克，0.632毫摩尔）施以实施例14B中所述的条件，用2-甲基哌嗪-1-甲酸-(S)-叔丁酯取代哌嗪-1-甲酸叔丁酯以获得155毫克（49%）的标题化合物。
实施例43B
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮
对来自实施例43A的产物（130毫克，0.26毫摩尔）施以实施例14C中所述的条件以获得100毫克（96%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.69 – 1.13 (m, 3H),2.30 – 2.46 (m, 1H), 2.55 – 3.13 (m, 5H), 3.47 – 3.67 (m, 1H), 4.29 – 4.50(m, 1H), 7.12 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.57 –7.74 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 15.5, 8.9 Hz, 2H), 8.39(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 399 [M+H]+。
实施例44
N-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（600毫克，1.79毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用2-氨基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得560毫克（70%）的标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.64 –8.59 (m, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.20(dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 2.6Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (p, J = 6.9Hz, 2H); MS (ESI) m/z 445.0 [M+H]+。
实施例45
N-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（398毫克，1.19毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用4-氨基-1-乙基吡咯烷-2-酮盐酸盐取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得标题化合物（394毫克，75%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 – 8.39 (m, 2H), 8.29 (s, 2H),8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.88 –4.78 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 3.50 – 3.35 (m, 3H), 2.95 (dd,J = 17.1, 8.3 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 17.1, 4.6 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz,3H); MS (ESI) m/z 445.0 [M+H]+。
实施例46
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例14A的产物（553毫克，1.75毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用4-氨基-1-乙基吡咯烷-2-酮盐酸盐取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得标题化合物（651毫克，87%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 – 8.43 (m, 1H), 8.29 (s,3H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 –4.77 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 3.51 – 3.34 (m, 3H), 2.94 (dd,J = 17.1, 8.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 17.1, 4.7 Hz, 1H), 1.75 (bs, 1H), 1.17(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 427.1 [M+H]+。
实施例47
(4-环丁基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
在室温下向来自实施例1D的产物（102.7毫克，0.307毫摩尔）和O-(苯并三唑-1-基)-N, N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU, 157.1毫克，0.489毫摩尔）在二甲亚砜（1毫升）中的混合物中添加三乙胺（0.1毫升，0.72毫摩尔），接着添加1-环丁基哌嗪（79.4毫克，0.566毫摩尔）。在3小时后，该混合物用甲醇（1毫升）稀释并通过反相制备型HPLC在Phenomenex®Luna® C8(2) 5 um 100Å AXIA™柱（30毫米×75毫米）上提纯。使用乙腈（A）和在水中的0.1% 三氟乙酸（B）的梯度，流速为50毫升/分钟（0-0.5分钟 10% A，0.5-7.0分钟线性梯度10-95% A，7.0-10.0分钟95% A，10.0-12.0分钟线性梯度95-10% A）以获得173.9毫克（83%）的三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.15 (br s, 1H),8.58-8.59 (m, 1H), 8.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.12(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.71-7.68 (m, 1H), 4.28-4.30 (m,1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.22-3.27 (m,1H), 3.00-3.03 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 4H), 1.71-1.82 (m, 2H); MS (ESI) m/z 457.1 [M+H]+。
实施例48
N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
使用对于实施例9A所述的反应条件，用3-甲基氧杂环丁烷-3-胺取代2,5-二氢-1H-吡咯来制备该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.62 (s,1H), 8.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H),4.82 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.42 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H); MS (ESI+) m/z404.1 [M+H]+。
实施例49
内消旋-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例49A
内消旋-{(1R,5S,6s)-3-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}氨基甲酸叔丁酯
对来自实施例14A的产物（511毫克，1.62毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用内消 旋-(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁酯取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得标题化合物（686毫克，90%）。
实施例49B
内消旋-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
在氮气气氛下将来自实施例49A的产物溶解在二氯甲烷（4毫升）中。加入4 N盐酸的溶液（4毫升），该混合物在室温下搅拌两小时。在减压下除去挥发物，粗材料在二氯甲烷中稀释。有机层用1 N NaOH洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，残余物用庚烷研制以提供标题化合物（307毫克，56%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J = 2.2 Hz,1H), 8.16 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 2H), 7.99 – 7.84 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J= 55.9 Hz, 1H), 4.28 – 3.99 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 2.88 –2.06 (m, 2H), 2.28 – 2.21 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397.0 [M+H]+。
实施例50
[(2S,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例1D的产物（800毫克，2.39毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基]甲醇盐酸盐取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得885毫克（83%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 8.61 – 8.57(m, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.16 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.91 – 7.80 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.52 – 5.25 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 6.2, 5.3 Hz, 0.5H), 4.83– 4.72 (m, 1H), 4.41 (td, J = 8.8, 4.6 Hz, 0.5H), 4.27 (dd, J = 25.3, 13.7Hz, 0.5H), 4.12 – 3.88 (m, 1.5H), 3.80 (dd, J = 27.3, 14.9 Hz, 0.5H), 3.48 –3.34 (m, 1H), 3.30 – 3.21 (m, 0.5H), 2.43 – 2.09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 436.0[M+H]+。
实施例51
[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例1D的产物（1.0克，2.99毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得1.18克（96%）的标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 8.61 – 8.58 (m, 1H), 8.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz,1H), 7.93 – 7.87 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.49 – 5.32 (m, 1H), 4.14 – 3.71 (m, 3.5H), 3.67 – 3.57 (m, 0.5H),2.28 – 2.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406.1 [M+H]+。
实施例52
[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
将来自实施例1D的产物（1.0克，2.99毫摩尔）、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐（0.376克，2.99毫摩尔）、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐（HATU, 1.706克，4.49毫摩尔）、N,N-二异丙基乙胺（1.568毫升，8.98毫摩尔）和二甲亚砜（14.96毫升）的混合物在室温下搅拌16小时。加入水，接着加入饱和碳酸氢钠水溶液。粗产物用二氯甲烷（3×）萃取，用硫酸钠干燥，滗析并浓缩。该化合物通过色谱法在硅胶上提纯（0-100% 乙酸乙酯/庚烷）以获得1.12克（91%）的标题化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6,旋转异构体) δ ppm 8.61 – 8.58 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.93 – 7.87 (m, 2H), 7.73(dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.49 – 5.32 (m, 1H),4.14 – 3.71 (m, 3.5H), 3.67 – 3.57 (m, 0.5H), 2.28 – 2.05 (m, 2H); MS (ESI)m/z 406.1 [M+H]+。
实施例53
[(8aS)-7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例1D的产物（100毫克，0.299毫摩尔）施以实施例27中所述的条件，用(S)-7,7-二氟八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪二盐酸盐（91毫克，0.389毫摩尔）取代(S)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮盐酸盐以获得标题化合物（123毫克，86%）。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.77 - 2.10 (m, 1 H) 2.17 - 2.49 (m, 3 H) 2.53 - 2.67 (m, 1 H)2.70 - 2.92 (m, 1 H) 2.98 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.84 (dd, J=65.61, 12.82 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J=60.73, 12.82 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.66 - 7.75 (m, 2 H) 7.89 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=9.16, 1.83 Hz, 1H) 8.31 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H); MS(ESI) m/z 479.0 [M+H]+。
实施例54
N-[1-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（100毫克，0.299毫摩尔）施以实施例27中所述的条件，用4-氨基-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐（69.0毫克，0.299毫摩尔）取代(S)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮盐酸盐以获得标题化合物（110毫克，72.0 %）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.82 (dd, J=17.09, 5.49 Hz, 1 H) 2.98 (dd, J=17.09, 8.85 Hz, 1 H)3.93 (dd, J=9.92, 4.73 Hz, 1 H) 4.23 (dd, J=10.07, 7.63 Hz, 1 H) 4.77 - 4.88(m, 1 H) 7.23 (t, J=8.85 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 3H) 7.93 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=9.16 Hz, 1 H)8.31 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.44(d, J=7.32 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 511 [M+H]+。
实施例55
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基]甲酮
实施例55A
(2R)-4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对来自实施例14A的产物（300毫克，0.95毫摩尔）施以实施例14B中所述的条件，用2-乙基哌嗪-1-甲酸-(R)-叔丁酯取代哌嗪-1-甲酸叔丁酯以获得标题化合物（470毫克，97%）。
实施例55B
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基]甲酮
对来自实施例55A的产物（455毫克，0.88毫摩尔）施以实施例14C中所述的条件以获得标题化合物（320毫克，87%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 0.74 (t, J= 7.5 Hz, 1.5H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 1.5H), 1.06 – 1.32 (m, 1H), 1.32 – 1.57(m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.56 – 2.94 (m, 3H), 2.94 – 3.15 (m, 1H), 3.65 (dd, J= 58.1, 12.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 26.1, 11.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 55.3 Hz,1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.3, 6.3, 2.1 Hz, 2H),7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 – 8.22 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5Hz, 1H); MS (DCI) m/z 413 [M+H]+。
实施例56
N-(2-甲氧基乙基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例19B的产物（99.9毫克，0.299毫摩尔）施以实施例20中所述的条件，用2-甲氧基乙胺取代2-(三氟甲基)哌嗪以获得标题化合物（66.4毫克，57%）。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.85 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz,1H), 7.76-7.82 (m, 3H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 392.1[M+H]+。
实施例57
(6-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮
实施例57A
4-[(6-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对来自实施例7B的产物（400毫克，1.11毫摩尔）施以实施例7C中所述的条件，在140℃下用2-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶取代1-(4-氟苯基)乙酮以获得标题化合物（135毫克，24%）。
实施例57B
(6-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮
对来自实施例57A的产物（114毫克，0.22毫摩尔）施以实施例1F中所述的条件以获得标题化合物（76毫克，83%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.66 (dd, J = 16.6, 11.8Hz, 2H), 2.74 – 2.85 (m, 2H), 3.34 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.55 – 3.70 (m, 2H),7.01 – 7.49 (m, 2H), 7.57 – 7.70 (m, 2H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz,1H); MS (DCI) m/z 401 [M+H]+。
实施例58
N-[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（100毫克，0.299毫摩尔）施以实施例27中所述的条件，用(R)-4-氨基吡咯烷-2-酮（35.9毫克，0.359毫摩尔）取代(S)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮盐酸盐以获得标题化合物（72毫克，57.8%收率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.44- 2.58 (m, 2 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 3.61 (dd, J=9.31, 8.09 Hz, 1 H) 4.66 -4.78 (m, 1 H) 7.41 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.76 (dd, J=9.16, 2.75Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=9.16Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1H) 9.19 (d, J=7.63 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 417.0 [M+H]+。
实施例59
N-(3,3-二氟环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（200毫克，0.59毫摩尔）施以实施例1E中所述的条件，用3,3-二氟环丁胺盐酸盐取代4哌嗪-1-甲酸叔丁酯以获得标题化合物（136毫克，53.7%）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.85 – 3.12 (m, 4H), 4.29 – 4.52 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 7.5 Hz,1H); MS (DCI) m/z 424 [M+H]+。
实施例60
[3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
使用对于实施例9A所述的反应条件，用3-(甲氧基甲基)吖丁啶2,2,2-三氟乙酸盐取代2,5-二氢-1H-吡咯来制备该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (m,1H), 8.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.15 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H),4.80 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.18 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H),3.55 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 418.1 [M+H]+。
实施例61
N-乙基-N-(1-乙基-2-氧代哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
在0℃下将氢化钠（0.102克，2.56毫摩尔，在矿物油中60%的分散体）添加到N-(2-氧代哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺（来自实施例40的产物）（0.5克，1.162毫摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（5.81毫升）的混合物中，该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入碘乙烷（0.207毫升，2.56毫摩尔）。使该反应混合物升温至室温并在室温下搅拌整夜。使用冰浴将该反应混合物冷却至0℃。缓慢加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。该混合物用二氯甲烷（3×）萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上使用0-100% 乙酸乙酯/庚烷的梯度提纯以获得280毫克（49%）的标题化合物。1H NMR (400MHz, CDCl3, 旋转异构体) δ ppm 8.44 (s, 1H), 8.33 – 8.25 (m, 0.5H), 8.25 – 8.10(m, 2H), 8.01 – 7.94 (m, 1H), 7.76 – 7.65 (m, 1H), 7.64 – 7.54 (m, 1.5H),7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.69 – 4.32 (m, 1H), 3.71 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.59– 3.35 (m, 4H), 3.35 – 3.09 (m, 1H), 2.95 – 2.72 (m, 1H), 2.69 – 2.47 (m,0.5H), 2.39 – 2.17 (m, 1H), 2.12 – 1.99 (m, 0.5H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H),1.28 – 1.12 (m, 5H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 487.0 [M+H]+。
实施例62
[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例62A
(2R)-2-甲基-4-[(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用对于实施例1E所述的反应条件，用6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酸取代6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酸，并用2-甲基哌嗪-1-甲酸-(R)-叔丁酯取代哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备该标题化合物（254毫克，82%）。
实施例62B
[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例62A的产物（234毫克，0.45毫摩尔）施以实施例19D中所述的条件以获得标题化合物（0.187克，99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 0.84 (d, J= 5.7 Hz, 1.5H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 1.5H), 2.56 – 2.91 (m, 4H), 2.93 – 3.12(m, 1H), 3.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.63 – 7.84(m, 4H), 7.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.70 (s, 1H); MS (DCI) m/z 417 [M+H]+。
实施例63
[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例63A
(2R)-2-(羟甲基)-4-[(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用在实施例1E 中描述的条件，用6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酸（300毫克，0.898毫摩尔）取代6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酸，并用2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸-(R)-叔丁酯取代哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备该标题化合物（402毫克，84%）。
实施例63B
(2R)-2-(甲氧基甲基)-4-[(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例31A 中描述的条件，用2-(羟甲基)-4-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)喹啉-2-羰基)哌嗪-1-甲酸-(R)-叔丁酯（323毫克，0.607毫摩尔）取代(2R)-2-(羟甲基)-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备该标题化合物（225毫克，68%）。
实施例63C
[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例63B的产物（210毫克，0.38毫摩尔）施以实施例19D中所述的条件以获得标题化合物（155毫克，90%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 2.55 –3.24 (m, 8H), 3.33 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 3H), 3.51 – 3.73 (m, 1H), 4.24 –4.39 (m, 0.5H), 4.39 – 4.53 (m, 0.5H), 7.59 – 7.85 (m, 4H), 7.97 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.07 – 8.20 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.64 – 8.76 (m, 1H);MS (DCI) m/z 447 [M+H]+。
实施例64
[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例64A
(2S)-2-(羟甲基)-4-[(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例1E 中描述的条件，用6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酸（300毫克，0.898毫摩尔）取代6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酸，并用2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸-(S)-叔丁酯取代哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备该标题化合物（422毫克，79%）。
实施例64B
(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-[(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例31A中描述的条件，用2-(羟甲基)-4-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)喹啉-2-羰基)哌嗪-1-甲酸-(S)-叔丁酯（345毫克，0.648毫摩尔）取代(2R)-2-(羟甲基)-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备该标题化合物（226毫克，64%）。
实施例64C
[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例64B的产物（210毫克，0.38毫摩尔）施以实施例1F中所述的条件以获得标题化合物（152毫克，89%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 2.55 – 3.24(m, 8H), 3.33 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 3H), 3.51 – 3.73 (m, 1H), 4.24 – 4.39(m, 0.5H), 4.39 – 4.53 (m, 0.5H), 7.59 – 7.85 (m, 4H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz,1H), 8.07 – 8.20 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.64 – 8.76 (m, 1H); MS(DCI) m/z 447 [M+H]+。
实施例65
N-[3-(甲基磺酰基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
使用对于实施例9A所述的反应条件，用3-(甲基磺酰基)丙-1-胺（按照WO2007127183，实施例308制备）取代2,5-二氢-1H-吡咯来制备该标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.12 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (m,1H), 8.20 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H),7.77 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.50 (q, J=6.7 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H),2.99 (s, 3H), 2.03 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 454.1 [M+H]+。
实施例66
(3-氨基吖丁啶-1-基)(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
实施例66A
{1-[(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
在室温下向来自实施例19B的产物（461.3毫克，1.380毫摩尔）和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU, 576.0毫克，1.794毫摩尔）在二甲亚砜（3毫升）中的混合物中添加三乙胺（0.5毫升，3.59毫摩尔），接着添加吖丁啶-3-基氨基甲酸叔丁酯（383.9毫克，1.615毫摩尔）。在17小时后，形成沉淀物。该反应混合物用甲醇（3毫升）稀释，沉淀物通过过滤分离，用额外的甲醇（3×2毫升）洗涤并干燥以获得383.4毫克（57%）的标题化合物。
实施例66B
(3-氨基吖丁啶-1-基)(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例66A的产物（357.2毫克，0.731毫摩尔）施以实施例19D中所述的条件以获得标题化合物（246.0毫克，87%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.70 (d, J=2.8 Hz,1H), 8.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H),7.97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 3H), 4.85-4.89 (m, 1H), 4.26-4.34 (m,2H), 3.72-3.83 (m, 2H); MS (ESI) m/z 389.1 [M+H]+。
实施例67
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲酮
实施例67A
4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对来自实施例14A的产物（350毫克，1.1毫摩尔）施以实施例14B中所述的条件，用2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯取代哌嗪-1-甲酸叔丁酯以获得标题化合物（406毫克，72%）。
实施例67B
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲酮
对来自实施例67A的产物（310毫克，0.58毫摩尔）施以实施例14C中所述的条件以获得标题化合物（235毫克，93%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.84 (d, J = 6.2 Hz,3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.35 (dd, J = 12.3, 10.8 Hz, 2H), 2.64 (dd, J= 12.3, 10.8 Hz, 1H), 2.68 – 2.88 (m, 2H), 3.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.44(dd, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.61 – 7.72 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 – 8.20 (m, 2H), 8.39(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 413 [M+H]+。
实施例68
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮
实施例68A
(2R)-4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例14B中描述的条件，用2-甲基哌嗪-1-甲酸-(R)-叔丁酯取代哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备该标题化合物（269毫克，53%）。
实施例68B
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮
对来自实施例68A的产物（250毫克，0.5毫摩尔）施以实施例14C中所述的条件以获得标题化合物（172毫克，86%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 0.84 (d, J =5.9 Hz, 1.5H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H), 2.27 – 2.40 (m, 1H), 2.40 – 2.49(m, 0.5H), 2.56 – 2.91 (m, 3.5H), 2.91 – 3.12 (m, 1H), 3.50 – 3.65 (m, 1H),4.40 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 3.1Hz, 1H), 7.58 – 7.73 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 19.1,8.8 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (DCI) m/z399 [M+H]+。
实施例69
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]甲酮
实施例69A
(2S)-4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例14B中描述的条件，用2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸-(S)-叔丁酯取代哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备该标题化合物（592毫克，73%）。
实施例69B
(2S)-4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对来自实施例69A的产物（263毫克，0.511毫摩尔）施以实施例31A中所述的条件以获得标题化合物（209毫克，77%）。
实施例69C
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]甲酮
对来自实施例69B的产物（180毫克，0.34毫摩尔）施以实施例14C中所述的条件以获得标题化合物（99毫克，68%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 2.33 – 3.21(m, 10H), 3.53 – 3.74 (m, 1H), 4.27 – 4.39 (m, 0.5H), 4.41 – 4.54 (m, 0.5H),7.12 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 7.62 – 7.73 (m,2H), 7.81 – 7.88 (m, 1H), 8.11 (ddd, J = 10.9, 8.9, 1.5 Hz, 2H), 8.39 (s,1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 429 [M+H]+。
实施例70
{3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吖丁啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例1D的产物（7.65克，22.88毫摩尔）施以实施例2中所述的条件，用吖丁啶-3-酮盐酸取代3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐以获得2.73克（31%）的1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-酮。将1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-酮（0.2克，0.516毫摩尔）、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐（0.065克，0.516毫摩尔）、乙酸（0.059毫升，1.033毫摩尔）和甲醇（3.97毫升）的混合物在室温下搅拌45分钟。加入在树脂上的氰基硼氢化钠（0.5克，1.09毫摩尔，2.17毫摩尔/克）。该反应混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤除去树脂，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩。残余物溶解在甲醇中，使用针头式过滤器过滤，并通过制备型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2)5 um 100Å AXIA™柱（30毫米×75毫米）上提纯。使用乙腈（A）和在水中的0.1% 三氟乙酸（B）的梯度，流速为50毫升/分钟（0-0.5分钟10% A，0.5-7.0分钟线性梯度10-95% A，7.0-10.0分钟95% A，10.0-12.0分钟线性梯度95-10% A）。将样品注入1.5毫升的二甲亚砜:甲醇（1:1）中。使用由以下模块组成的常规提纯系统：Waters LC4000制备泵；Waters 996二极管阵列检测器；Waters 717+自动取样器；Waters SAT/IN模块；Alltech Varex III蒸发式光散射检测器；Gilson 506C接口盒；和两个Gilson FC204级分收集器。使用WatersMillennium32软件控制该系统，使用AbbVie针对级分收集器控制和级分跟踪开发的VisualBasic应用来自动化。基于UV信号阈值收集级分，随后使用正APCI电离在Finnigan LCQ上使用0.8毫升/分钟流速下的70:30 甲醇:10 mM NH4OH（水溶液）通过流动注射分析质谱法分析所选择的级分。使用运行LCQ Navigator 1.2软件的Finnigan LCQ和Gilson 215液体处理器以便通过AbbVie开发的Visual Basic应用控制级分注射，由此获得环注射质谱。随后将所需级分合并，并用饱和碳酸氢钠水溶液处理。所需材料用二氯甲烷（3×）萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得89毫克（37%）的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 8.61 – 8.57 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7,2.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz,1H), 5.33 – 5.28 (m, 0.5H), 5.19 – 5.14 (m, 0.5H), 4.83 – 4.76 (m, 1H), 4.60– 4.53 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.02 – 3.94 (m, 1H), 3.47 –3.40 (m, 1H), 2.94 – 2.79 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 0.5H), 2.63(dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 0.5H), 2.44 – 2.35 (m, 1H), 2.24 – 2.06 (m, 1H), 1.99– 1.82 (m, 1H); MS (ESI) m/z 461.1 [M+H]+。
实施例71
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]甲酮
实施例71A
(2R)-4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用实施例14B中描述的条件，用2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸-(R)-叔丁酯取代哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备该标题化合物（780毫克，96%）。
实施例71B
(2R)-4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
对来自实施例71A的产物（215毫克，0.418毫摩尔）施以实施例31A中所述的条件以获得标题化合物（86毫克，39%）。
实施例71C
对来自实施例71B的产物（80毫克，0.15毫摩尔）施以实施例14C中所述的条件以获得标题化合物（53毫克，82%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 2.33 – 3.21(m, 10H), 3.53 – 3.74 (m, 1H), 4.27 – 4.39 (m, 0.5H), 4.41 – 4.54 (m, 0.5H),7.12 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 7.62 – 7.73 (m,2H), 7.81 – 7.88 (m, 1H), 8.11 (ddd, J = 10.9, 8.9, 1.5 Hz, 2H), 8.39 (s,1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 429 [M+H]+。
实施例72
[(2S*)-2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮
对来自实施例25B的产物（1.39克，3.07毫摩尔）施以制备型超临界流体色谱法（SFC）以获得589毫克的单一对映异构体形式的标题化合物（第二个洗脱，tR = 5.28分钟，>99%ee）。在SuperChrom™软件控制下运行的THAR/Waters SFC 80系统上实施制备型SFC。该制备型SFC系统装备有8-通路制备柱切换器、CO2泵、改性剂泵、自动背压调节器（ABPR）、UV检测器和6-位置级分收集器。流动相由加压至350 psi的绝干未经检验的CO2的通过Dewar供应的超临界CO2与70克/分钟流速下的用0.3%二乙胺缓冲的甲醇改性剂组成。UV检测经设定以在220纳米的波长下收集，柱在环境温度下，背压调节器经设定以保持100巴。样品以40毫克/毫升的浓度溶解在甲醇中。将样品装载到以1.5毫升（40毫克）注射的改性剂物流中。流动相等度保持为30%甲醇:CO2。级分收集是时间触发的。该仪器配有CHIRALCEL® OZ-H柱，尺寸为21毫米内径×250毫米长度，具有5微米的粒子。
在Aurora A5 SFC Fusion和在Agilent Chemstation软件控制下运行的Agilent1100系统上实施分析型SFC。该SFC系统包括10-通路柱切换器、CO2泵、改性剂泵、烘箱和背压调节器。流动相由饮料级CO2气罐所供应的超临界CO2与流速为3毫升/分钟的用0.1%二乙胺缓冲的甲醇的改性剂混合物组成。烘箱温度在35℃下，出口压力在150巴下。流动相梯度由5%改性剂开始并以1毫升/分钟的流速保持0.1分钟，随后流速升高至3毫升/分钟并保持0.4分钟。改性剂再经8分钟以3毫升/分钟由5%升高至50%，随后在50%改性剂下保持1分钟（3毫升/分钟）。该梯度经0.5分钟由50%降低至5%改性剂（3毫升/分钟）。该仪器配有CHIRALCEL® OZ-H柱，尺寸为4.6毫米内径×150毫米长度，具有5微米的粒子。
这是第二个从SFC提纯中洗脱的化合物。其是对映异构纯样品，但是绝对立体化学未确定。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.71 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H),7.40 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 6.55 (tdd, J = 57.0, 37.5, 6.7 Hz, 1H), 4.82– 4.74 (m, 0.5H), 4.43 – 4.34 (m, 0.5H), 4.35 – 4.27 (m, 0.5H), 3.56 (d, J =13.3 Hz, 0.5H), 3.39 – 3.34 (m, 0.5H), 3.16 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 3.09 –2.93 (m, 2H), 2.87 – 2.77 (m, 1H), 2.76 – 2.68 (m, 0.5H), 2.63 – 2.55 (m,1.5H); MS (ESI) m/z 453.1 [M+H]+。
实施例73
N-[(3R*)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
对来自实施例1D的产物（500毫克，1.5毫摩尔）施以实施例27中所述的条件，用4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐（225毫克，1.496毫摩尔）取代(S)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮盐酸盐以获得N-[(3R)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺（460毫克，71.5%收率），对其施以手性SFC分离（CHIRALCEL® OJ-H，5-50%甲醇:二氧化碳，在3毫升/分钟流速下10分钟，150巴）以获得该标题化合物（第一个洗脱，tR = 3.42分钟，>99%ee）（206毫克，44.8%）。其是对映异构纯样品，但是绝对立体化学未确定。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 3.41(dd, J=10.07, 4.88 Hz, 1 H) 3.73 (dd, J=9.92, 7.78 Hz, 1 H) 4.60 - 4.71 (m, 1H) 7.40 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.44Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=8.70,2.29 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.24 (d, J=7.32 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 431.0 [M+H]+。
实施例74
N-[(3S*)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺
由实施例73中描述的手性SFC分离获得该标题化合物（第二个洗脱，tR= 4.77分钟，>99% ee）（203毫克，44.1%收率）。其是对映异构纯样品，但是绝对立体化学未确定。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.53 - 2.72 (m, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 3.41 - 3.47 (m, 1H) 3.73 (dd, J=9.92, 7.78 Hz, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 1 H) 7.40 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.76 (dd, J=9.16, 2.75 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.54Hz, 1 H) 8.23 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.25 (d, J=7.32 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 431.0 [M+H]+。
使用上文的方案和实施例中描述的方法制备下表中的化合物。通过使用三氟乙酸缓冲的洗脱剂的反相HPLC提纯的含有碱性氮部分的化合物以相应的三氟乙酸盐形式分离。
实施例号 名称 1H NMR MS
实施例75 N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.01 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.24 – 8.17(m, 2H), 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.56 (bs, 1H), 4.38 – 4.29(m, 1H), 3.78 – 3.66 (m, 1H), 3.59 –3.48 (m, 1H). MS (ESI)m/z 397.0 [M+H]+
实施例76 吗啉-4-基[6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 – 8.09 (m, 2H),7.87 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.83 –7.74 (m, 2H), 7.62 – 7.53 (m, 1H), 6.59– 6.51 (m, 1H), 6.40 (td, J = 6.7, 1.3Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.63 – 3.55 (m,2H), 3.53 – 3.46 (m, 2H). MS (ESI)m/z 336.1 [M+H]+
实施例77 (4-甲基哌嗪-1-基)[6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.56 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 – 8.09 (m, 2H),7.86 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.84 –7.78 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.62 – 7.53 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.40 (td, J = 6.7, 1.3 Hz,1H), 3.76 – 3.67 (m, 2H), 3.48 – 3.37(m, 2H), 2.47 – 2.38 (m, 2H), 2.36 –2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI)m/z 349.1 [M+H]+
实施例78 [3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基][6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.58 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H),8.16 – 8.07 (m, 2H), 7.90 – 7.79 (m,2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H),7.62 – 7.54 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.43 – 6.36 (m, 1H), 4.74 –4.61 (m, 0.5H), 4.14 – 3.94 (m, 1H),3.74 – 3.60 (m, 1H), 3.51 – 3.33 (m,2H), 3.28 – 3.16 (m, 0.5H), 2.37 (s,1H), 2.25 (s, 2H), 2.23 – 2.15 (m,1H),2.02 – 1.60 (m, 3H). MS (ESI)m/z 416.2 [M+H]+
实施例79 N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.25 – 8.16 (m, 3H), 7.92 (dd, J =9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.86 – 7.81 (m, 1H),7.62 – 7.54 (m, 1H), 6.58 – 6.53 (m,1H), 6.40 (td, J = 6.7, 1.2 Hz, 1H),3.49 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47 – 2.33(m, 6H), 1.59 – 1.47 (m, 4H), 1.47 –1.37 (m, 2H). MS (ESI)m/z 377.1 [M+H]+
实施例80 6-(吡啶-2-基氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.56(s, 1H), 8.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.25(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0,2.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.83 (m, 1H), 7.63– 7.56 (m, 1H), 6.60 – 6.54 (m, 1H),6.42 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H). MS (ESI)m/z 350.2 [M+H]+
实施例81 4-({2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.93 – 7.87 (m, 2H), 7.73 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.70 – 7.63 (m, 2H), 7.29– 7.23 (m, 2H), 3.75 – 3.67 (m, 2H),3.48 – 3.40 (m, 2H), 2.46 – 2.38 (m,2H), 2.34 – 2.27 (m, 2H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI)m/z 373.1 [M+H]+
实施例82 6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 –8.81 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.21 – 8.13 (m, 2H), 7.96 – 7.88 (m,2H), 7.76 – 7.67 (m, 2H), 7.33 – 7.26(m, 2H), 3.47 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz,2H), 2.54 – 2.46 (m, 2H), 2.45 – 2.38(m, 4H), 1.59 – 1.47 (m, 4H), 1.46 –1.34 (m, 2H). MS (ESI)m/z 401.1 [M+H]+
实施例83 4-{[2-(吗啉-4-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.47 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.94 – 7.88 (m, 2H), 7.75 – 7.64(m, 3H), 7.30 – 7.23 (m, 2H), 3.72 (s,4H), 3.63 – 3.55 (m, 2H), 3.54– 3.47(m, 2H). MS (ESI)m/z 360.1 [M+H]+
实施例84 6-(4-氰基苯氧基)-N-(1H-吲唑-6-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 –8.32 (m, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H),8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H),7.89 – 7.83 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.73 – 7.67 (m, 2H), 7.50 (dd,J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 – 7.26 (m,2H). MS(APCI)m/z 406.1[M+H]+
实施例85 6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.91 –7.80 (m, 2H), 7.71 – 7.61(m, 2H), 7.31 – 7.21 (m, 2H), 3.49 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 – 3.12 (m, 2H),2.83 (s, 6H), 2.08 – 1.92 (m, 2H). MS(APCI)m/z 375.0 [M+H]+
实施例86 6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 –8.18 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.91 – 7.80 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.32– 7.21 (m, 2H), 3.91 – 3.82 (m, 4H),3.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J =6.2 Hz, 2H), 3.39 – 3.32 (m, 4H). MS(APCI)m/z 403.1[M+H]+
实施例87 6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.91 – 7.80 (m, 2H), 7.72 – 7.60(m, 2H), 7.31 – 7.21 (m, 2H), 3.86 (s,4H), 3.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26 –3.15 (m, 6H), 2.13 – 1.99 (m, 2H). MS(APCI)m/z 417.1[M+H]+
实施例88 6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,3-噻唑-2-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.57 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.35 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.90 – 7.82 (m, 2H), 7.71 (dd, J =4.9, 2.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz,1H), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 –7.24 (m, 2H). MS(APCI)m/z 372.9[M+H]+
实施例89 6-(4-氰基苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.78 – 8.67 (m, 1H), 8.67 – 8.56(m, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 – 8.10 (m,2H), 7.90 – 7.79 (m, 2H), 7.73 – 7.60(m, 3H), 7.32 – 7.21 (m, 2H), 4.71 (s,2H) MS(APCI)m/z 381.0[M+H]+
实施例90 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 –7.61 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H),4.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.46 (dt, J= 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.34(dt, J = 15.9,7.9 Hz, 1H), 2.64 – 2.42 (m, 2H). MS(APCI)m/z 373.9[M+H]+
实施例91 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.90 – 7.79 (m, 2H), 7.71 – 7.59(m, 2H), 7.31 – 7.21 (m, 2H), 3.92 –3.79 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 13.5, 5.0Hz, 2H), 2.14 – 1.96 (m, 1H), 0.97 (m,6H). MS(APCI)m/z 376.0[M+H]+
实施例92 6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-噻吩基甲基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.90 – 7.81 (m, 2H), 7.71 – 7.58(m, 2H), 7.34 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz,1H), 7.32 – 7.21 (m, 2H), 7.09 (d, J =3.4 Hz, 1H), 7.03 – 6.92 (m, 1H), 4.76(s, 2H). MS(APCI)m/z 385.9[M+H]+
实施例93 6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.87 – 7.79 (m, 2H), 7.70 – 7.61(m, 2H), 7.31 – 7.21 (m, 3H), 6.99 –6.91 (m, 2H), 3.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H),3.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H). MS(APCI)m/z 400.0[M+H]+
实施例94 6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-呋喃基甲基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.89 – 7.81 (m, 2H), 7.69 – 7.60(m, 2H), 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.29 –7.22 (m, 2H), 6.41 – 6.37 (m, 1H), 6.35– 6.32 (m, 1H), 4.60 (s, 2H). MS(APCI)m/z 369.9[M+H]+
实施例95 6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.70 –7.61 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H),3.90 – 3.79 (m, 1H), 3.70 – 3.56 (m,2H), 2.10 – 1.96 (m, 1H), 1.04 – 0.93(m, 6H). MS(APCI)m/z 376.0[M+H]+
实施例96 6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 9.0 Hz ,1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.89 – 7.81 (m, 2H), 7.71 – 7.64(m, 2H), 7.30 – 7.23 (m, 2H), 3.77 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 – 3.53 (m, 2H),3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 – 3.00(m, 2H), 2.13 – 1.85 (m, 4H). MS(APCI)m/z 387.0[M+H]+
实施例97 6-(4-氰基苯氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz,1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95(dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.89 – 7.79(m, 2H), 7.71 – 7.62 (m, 2H), 7.56 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 – 7.41 (m, 1H),7.31 – 7.21 (m, 2H), 4.77 (s, 2H). MS(APCI)m/z 381.0[M+H]+
实施例98 6-(4-氰基苯氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.75 – 8.65 (m, 2H), 8.50 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.82(m, 2H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.71– 7.64 (m, 2H), 7.32 – 7.22 (m, 2H),4.78 (s, 2H). MS(APCI)m/z 381.0[M+H]+
实施例99 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.88 – 7.78 (m, 2H), 7.70 – 7.60(m, 2H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 6.20 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.03 – 5.95 (m, 1H),4.53 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). MS(APCI)m/z 384.0[M+H]+
实施例100 6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.91 – 7.80 (m, 2H), 7.72 – 7.60(m, 2H), 7.31 – 7.21 (m, 2H), 3.55 –3.39 (m, 4H), 3.20 – 3.08 (m, 2H), 3.06– 2.74 (m, 2H), 2.12 – 1.95 (m, 2H),1.94 – 1.55 (m, 6H). MS(APCI)m/z 415.1[M+H]+
实施例101 6-(4-氰基苯氧基)-N-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.92 – 7.82 (m, 4H), 7.72 – 7.66(m, 2H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.32 –7.26 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H),7.09 – 6.97 (m, 4H). MS(APCI)m/z 458.1[M+H]+
实施例102 6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 –7.62 (m, 2H), 7.51 – 7.38 (m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H). MS(APCI)m/z 464.0[M+H]+
实施例103 6-(4-氰基苯氧基)-N-(4-甲基苄基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 9.10 – 9.02 (m, 1H), 8.47 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H),8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.27(t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 7.9Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). MS(APCI)m/z 394.0[M+H]+
实施例104 N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-(4-氰基苯氧基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.87 – 7.81 (m, 2H), 7.68 – 7.61(m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 6.90 – 6.85 (m, 1H), 6.83 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.50 (s,2H). MS(APCI)m/z 424.1[M+H]+
实施例105 6-(4-氰基苯氧基)-N-(2,3-二甲氧基苄基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.95 – 8.87 (m, 1H), 8.48 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H),8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 – 7.81(m, 2H), 7.69 – 7.61 (m, 2H), 7.30 –7.22 (m, 2H), 7.06 – 6.90 (m, 3H), 4.62(s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). MS(APCI)m/z 440.1[M+H]+
实施例106 4-{[2-(氮杂环庚烷-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 – 7.79 (m, 2H),7.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 – 7.56(m, 2H), 7.27 – 7.20 (m, 2H), 3.71 –3.61 (m, 2H), 3.49 – 3.41 (m, 2H), 1.85– 1.73 (m, 2H), 1.69 – 1.58 (m, 6H). MS(APCI)m/z 372.0[M+H]+
实施例107 6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 – 7.80 (m, 2H),7.67 – 7.57 (m, 3H), 7.29 – 7.20 (m,2H), 3.71 – 3.07 (m, 9H), 1.78 – 1.46(m, 2H), 1.05 – 0.55 (m, 3H). MS(APCI)m/z 390.0[M+H]+
实施例108 6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-乙氧基乙基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 –7.62 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H),3.64 – 3.48 (m, 6H), 1.15 (t, J = 7.0Hz, 3H). MS(APCI)m/z 362.0[M+H]+
实施例109 N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(4-氰基苯氧基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.87 – 7.80 (m, 2H), 7.69 – 7.63(m, 2H), 7.58 – 7.44 (m, 4H), 7.29 –7.23 (m, 2H), 4.81 – 4.70 (m, 1H), 4.45(s, 2H), 3.74 – 3.56 (m, 2H), 3.51 –3.34 (m, 2H), 2.63 – 2.53 (m, 1H), 2.28– 2.13 (m, 1H). MS(APCI)m/z 449.1[M+H]+
实施例110 4-[(2-{[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}喹啉-6-基)氧基]苄腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 – 7.81 (m, 2H),7.72 – 7.58 (m, 3H), 7.28 – 7.22 (m,2H), 4.78 – 3.49 (m, 2H), 3.22 – 2.95(m, 2H), 2.76 – 2.54 (m, 1H), 2.11 –1.97 (m, 1H), 1.97 – 1.47 (m, 3H). MS(APCI)m/z 426.1[M+H]+
实施例111 4-{[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz,3H), 7.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.19 (s, 1H), 7.13 – 7.05 (m, 1H), 4.31(t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.3Hz, 3H). MS(APCI)m/z 392.0[M+H]+
实施例112 4-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.45 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H), 7.73 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.69 – 7.62 (m, 2H), 7.30– 7.22 (m, 2H), 3.66 – 3.57 (m, 2H),3.36 – 3.32 (m, 2H), 2.83 – 2.75 (m,2H), 2.71 – 2.62 (m, 2H). MS (ESI)m/z 359.4 [M+H]+
实施例113 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.46 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.90 (m, 2H),7.76 – 7.70 (m, 2H), 7.33 – 7.28 (m,2H), 4.91 (dd, J = 18.7, 10.0 Hz, 1H),4.48 – 4.40 (m, 1H), 4.35 – 4.27 (m,1H), 2.53 – 2.46 (m, 2H). MS (ESI)m/z 374.1 [M+H]+
实施例114 6-(4-氰基苯氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.86 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.89 (m, 2H),7.75 – 7.67 (m, 2H), 7.33 – 7.26 (m,2H), 4.61 – 4.49 (m, 1H), 3.96 – 3.83(m, 2H), 3.79 – 3.64 (m, 2H), 2.30 –2.15 (m, 1H), 2.11 – 2.00 (m, 1H). MS (ESI)m/z 360.1 [M+H]+
实施例115 6-(4-氰基苯氧基)-N-(甲基磺酰基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.92(s, 1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.74 –7.65 (m, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 3.21(s, 3H). MS (ESI)m/z 368.0 [M+H]+
实施例116 6-(4-氰基苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 2H),7.78 – 7.64 (m, 2H), 7.36 – 7.23 (m,2H), 4.10 – 3.92 (m, 1H), 3.80 (dd, J =10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.76 – 3.69 (m, 1H),3.50 – 3.37 (m, 2H), 2.03 – 1.87 (m,1H), 1.86 – 1.67 (m, 2H), 1.67 – 1.50(m, 1H). MS (ESI)m/z 374.1 [M+H]+
实施例117 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.85 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 2H),7.78 – 7.64 (m, 2H), 7.35 – 7.23 (m,2H), 4.63 – 4.47 (m, 1H), 3.96 – 3.85(m, 2H), 3.75 (td, J = 8.2, 6.1 Hz,1H), 3.69 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H),2.31 – 2.14 (m, 1H), 2.10 – 2.00 (m,1H). MS (ESI)m/z 360.1 [M+H]+
实施例118 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.85 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 2H),7.78 – 7.64 (m, 2H), 7.35 – 7.23 (m,2H), 4.63 – 4.47 (m, 1H), 3.96 – 3.85(m, 2H), 3.75 (td, J = 8.2, 6.1 Hz,1H), 3.69 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H),2.31 – 2.14 (m, 1H), 2.10 – 2.00 (m,1H). MS (ESI)m/z 360.1 [M+H]+
实施例119 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.55– 8.49 (m, 2H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz,1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 –7.88 (m, 2H), 7.76 – 7.66 (m, 2H), 7.33– 7.25 (m, 2H), 3.97 – 3.85 (m, 2H),1.82 – 1.50 (m, 6H), 1.42 – 1.31 (m,2H). MS(APCI)m/z 388.0[M+H]+
实施例120 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.62(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 – 7.88 (m,2H), 7.75 – 7.66 (m, 2H), 7.32 – 7.25(m, 2H), 3.72 – 3.61 (m, 1H), 3.58 –3.48 (m, 1H), 2.01 – 1.90 (m, 2H), 1.72– 1.60 (m, 2H), 1.43 – 1.33 (m, 1H),1.33 – 1.20 (m, 3H). MS(APCI)m/z 388.0[M+H]+
实施例121 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 – 7.66 (m,2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16 –4.01 (m, 2H), 2.12 – 2.02 (m, 1H), 1.97– 1.89 (m, 1H), 1.76 – 1.67 (m, 2H),1.64 – 1.48 (m, 2H). MS(APCI)m/z 374.0[M+H]+
实施例122 6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.54(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94– 7.87 (m, 2H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz,1H), 7.71 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H),7.32 – 7.26 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.17(s, 6H). MS(APCI)m/z 362.0[M+H]+
实施例123 6-(4-氰基苯氧基)-N-[1-(羟甲基)环丙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95– 7.87 (m, 2H), 7.74 – 7.66 (m, 2H),7.32 – 7.24 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 0.85(s, 4H). MS(APCI)m/z 360.0[M+H]+
实施例124 6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.52(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95– 7.88 (m, 2H), 7.73 – 7.67 (m, 2H),7.32 – 7.25 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.41(s, 6H). MS(APCI)m/z 362.0[M+H]+
实施例125 6-(4-氰基苯氧基)-N-(反式-4-羟基环己基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.50(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95– 7.86 (m, 2H), 7.75 – 7.62 (m, 2H),7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 – 3.77(m, 1H), 3.52 – 3.40 (m, 1H), 1.95 –1.80 (m, 4H), 1.59 – 1.44 (m, 2H), 1.37– 1.22 (m, 2H). MS(APCI)m/z 388.0[M+H]+
实施例126 6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.53(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94– 7.88 (m, 2H), 7.76 – 7.67 (m, 2H),7.32 – 7.26 (m, 2H), 4.08 – 3.99 (m,1H), 3.69 – 3.55 (m, 4H). MS(APCI)m/z 364.0[M+H]+
实施例127 6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.52(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94– 7.87 (m, 2H), 7.75 – 7.66 (m, 2H),7.33 – 7.25 (m, 2H), 4.17 – 4.04 (m,1H), 3.60 – 3.46 (m, 2H), 1.23 (d, J =6.7 Hz, 3H). MS(APCI)m/z 348.0[M+H]+
实施例128 6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-羟基丙基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94– 7.88 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 11.8, 5.8Hz, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 3.91 –3.83 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 13.2, 4.8Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz,1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS(APCI)m/z 348.0[M+H]+
实施例129 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,3R)-3-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 – 7.67 (m,2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00 –3.84 (m, 1H), 3.65 – 3.51 (m, 1H), 2.08– 1.97 (m, 1H), 1.85 – 1.71 (m, 3H),1.52 – 1.36 (m, 2H), 1.36 – 1.25 (m,1H), 1.25 – 1.14 (m, 1H) MS(APCI)m/z 388.0[M+H]+
实施例130 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,3R)-3-羟基环戊基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93– 7.88 (m, 2H), 7.75 – 7.66 (m, 2H),7.32 – 7.24 (m, 2H), 4.45 – 4.38 (m,1H), 4.28 – 4.21 (m, 1H), 2.15 – 2.07(m, 1H), 2.06 – 1.94 (m, 1H), 1.84 –1.69 (m, 3H), 1.68 – 1.61 (m, 1H). MS(APCI)m/z 374.0[M+H]+
实施例131 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.52(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94– 7.88 (m, 2H), 7.75 – 7.67 (m, 2H),7.32 – 7.26 (m, 2H), 4.14 – 4.08 (m,2H), 2.06 – 1.96 (m, 1H), 1.95 – 1.76(m, 2H), 1.72 – 1.51 (m, 3H). MS(APCI)m/z 374.0[M+H]+
实施例132 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,3S)-3-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94– 7.88 (m, 2H), 7.75 – 7.66 (m, 2H),7.33 – 7.22 (m, 2H), 4.32 – 4.21 (m,1H), 4.01 (s, 1H), 1.87 – 1.77 (m, 2H),1.77 – 1.68 (m, 2H), 1.63 – 1.36 (m,4H) MS(APCI)m/z 388.0[M+H]+
实施例133 6-(4-氰基苯氧基)-N-(顺式-4-羟基环己基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94– 7.88 (m, 2H), 7.74 – 7.68 (m, 2H),7.31 – 7.26 (m, 2H), 3.89 (t, J = 9.4Hz, 1H), 3.81 – 3.76 (m, 1H), 1.89 –1.77 (m, 2H), 1.73 – 1.53 (m, 6H). MS(APCI)m/z 388.0[M+H]+
实施例134 6-(4-氰基苯氧基)-N-(3-羟基丁-2-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.94 – 7.88 (m, 2H), 7.74 – 7.68(m, 2H), 7.32 – 7.24 (m, 2H), 4.01 –3.88 (m, 1H), 3.82 – 3.76 (m, 1H), 1.19(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4Hz, 3H). MS(APCI)m/z 362.0[M+H]+
实施例135 6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.53(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91(dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 2H), 7.79 – 7.66(m, 2H), 7.34 – 7.24 (m, 2H), 3.57 (dd,J = 13.4, 3.9 Hz, 1H), 3.50 – 3.41 (m,1H), 3.26 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H),1.77 – 1.57 (m, 1H), 0.99 – 0.85 (m,6H). MS(APCI)m/z 376.0[M+H]+
实施例136 6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.28 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz,1H), 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.84 (m, 2H),7.80 – 7.64 (m, 2H),7.38 – 7.22 (m,2H), 4.90 – 4.71 (m, 1H), 3.55 – 3.15(m, 4H), 2.48 – 2.25 (m, 2H). MS (ESI)m/z 408.1 [M+H]+
实施例137 4-({2-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.48 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 – 8.07 (m, 2H),7.99 – 7.82 (m, 2H), 7.79 – 7.73 (m,2H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H),7.36 – 7.19 (m, 2H), 4.26 – 4.12 (m,2H), 3.95 – 3.81 (m, 1H), 3.81 – 3.66(m, 1H), 3.36 – 3.26 (m, 2H). MS (ESI)m/z 373.1 [M+H]+
实施例138 4-[(2-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]羰基}喹啉-6-基)氧基]苄腈 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.94 – 7.86 (m, 2H), 7.73 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.31– 7.22 (m, 2H), 4.52 (d, J = 12.3 Hz,1H), 3.73 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.61 –3.51 (m, 4H), 3.15 – 3.01 (m, 1H), 2.98– 2.83 (m, 1H), 2.49 – 2.41 (m, 5H),1.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.73 (d, J =12.0 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 11.9, 4.0Hz, 2H). MS (ESI)m/z 443.1 [M+H]+
实施例139 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.26 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 2H),8.00 – 7.84 (m, 2H), 7.75 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz,1H), 7.32 – 7.25 (m, 2H), 7.07 – 6.94(m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz,1H), 5.45 – 5.27 (m, 1H), 4.44 – 4.16(m, 2H), 2.33 – 2.07 (m, 2H). MS (ESI)m/z 440.0 [M+H]+
实施例140 4-({2-[(4-叔丁基哌嗪-1-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.93 – 7.87 (m, 2H), 7.73 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.71 – 7.62 (m, 2H), 7.30– 7.22 (m, 2H), 3.71 – 3.62 (m, 2H),3.45 – 3.37 (m, 2H), 2.65 – 2.55 (m,2H), 2.48 – 2.45 (m, 2H), 1.02 (s, 9H). MS (ESI)m/z 415.0 [M+H]+
实施例141 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.26 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.21 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.96 –7.86 (m, 2H), 7.79 – 7.64 (m, 2H), 7.33– 7.25 (m, 2H), 7.00 (td, J = 8.5, 3.1Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz,1H), 6.80 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H),5.44 – 5.30 (m, 1H), 2.26 – 2.14 (m,1H), 2.09 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H),1.43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). MS (ESI)m/z 467.9 [M+H]+
实施例142 4-[(2-{[(3S)-3-异丙基哌嗪-1-基]羰基}喹啉-6-基)氧基]苄腈 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11(dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 7.99 – 7.82(m, 2H), 7.79 – 7.58 (m, 3H), 7.36 –7.18 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 25.9, 12.3Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.3 Hz, 0.5H),3.55 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.16 –2.95 (m, 1H), 2.89 – 2.54 (m, 3H),2.47 – 2.19 (m, 2H), 1.71 – 1.56 (m,0.5H), 1.55 – 1.40 (m, 0.5H), 0.96(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8Hz, 1.5H), 0.70 (d, J = 6.8 Hz,1.5H). MS (ESI)m/z 401.1 [M+H]+
实施例143 6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.84 (m,2H), 7.81 – 7.64 (m, 2H), 7.39 – 7.23(m, 2H), 4.64 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.41– 3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.45 –2.30 (m, 1H), 2.18 – 2.03 (m, 1H). MS (ESI)m/z 387.1 [M+H]+
实施例144 6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,3-噁唑-2-基甲基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.51 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.7 Hz,1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.7Hz, 1H), 8.00 – 7.84 (m, 2H), 7.82 –7.65 (m, 2H), 7.39 – 7.23 (m, 2H), 7.17(d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.1Hz, 2H). MS (ESI)m/z 371.0 [M+H]+
实施例145 6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.05 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.86 (m,3H), 7.80 – 7.66 (m, 2H), 7.36 – 7.24(m, 2H), 3.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.62(d, J = 4.6 Hz, 3H). MS (ESI)m/z 360.9 [M+H]+
实施例146 N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(4-氰基苯氧基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.84 (m,2H), 7.81 – 7.64 (m, 2H), 7.48 (s,1H), 7.38 – 7.22 (m, 2H), 7.13 (s, 1H),3.96 (d, J = 5.8 Hz, 2H). MS (ESI)m/z 347.0 [M+H]+
实施例147 6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-氨磺酰基乙基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.25 – 8.09 (m, 2H), 8.00 – 7.84(m, 2H), 7.81 – 7.63 (m, 2H), 7.38 –7.22 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 3.79 (dd, J= 13.7, 6.3 Hz, 2H), 3.35 – 3.27 (m,2H). MS (ESI)m/z 397.1 [M+H]+
实施例148 4-({2-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz,1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H),7.31 – 7.22 (m, 2H), 4.15 – 4.07 (m,2H), 3.96 – 3.88 (m, 2H), 3.39 – 3.27(m, 4H). MS (ESI)m/z 408.1 [M+H]+
实施例149 N-(四氢呋喃-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.86(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.65 - 8.57 (m,1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H),3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (dt, J = 8.2,4.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz,1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.96(m, 1H). MS (ESI+) m/z404 (M+H)+
实施例150 N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.96(t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.65 - 8.60 (m,1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J =6.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.1 Hz,1H), 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (s,1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (s,1H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H) MS (ESI+) m/z391 (M+H)+, 389(M-H)+
实施例151 N-(吡啶-2-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.52(t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.65 - 8.51 (m,3H), 8.36 - 8.27 (m, 1H), 8.21 (dd, J= 8.8, 4.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.46 -7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 4.70(d, J = 6.1 Hz, 2H) MS (ESI+) m/z425 (M+H)+
实施例152 哌嗪-1-基(6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.46(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.3Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.64(m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.52(m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.39 -3.32 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.71- 2.64 (m, 2H) MS (ESI+) m/z403 (M+H)+
实施例153 哌嗪-1-基(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.46(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m,1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m,3H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.68 -3.58 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.84- 2.75 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H),2.45 (s, 1H) MS (ESI+) m/z403 (M+H)+
实施例154 6-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.67 – 8.63 (m, 1H),8.59 – 8.51 (m, 2H), 8.23 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.2,2.7 Hz, 1H), 4.90 – 4.73 (m, 1H), 3.56– 3.33 (m, 3H), 3.26 – 3.17 (m, 1H),2.47 – 2.24 (m, 2H). MS (ESI)m/z 486.1 [M+H]+
实施例155 N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.31 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 9.19 – 9.15 (m, 2H),8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.91 – 4.72 (m, 1H),3.57 – 3.33 (m, 3H), 3.27 – 3.15 (m,1H), 2.46 – 2.23 (m, 2H). MS (ESI)m/z 453.1 [M+H]+
实施例156 2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.58 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.17(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.74 (s,4H), 4.31 (s, 2H). MS (ESI)m/z 416.1 [M+H]+
实施例157 2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.57 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.30 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.17(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.20 (s,2H), 3.62 (s, 4H). MS (ESI)m/z 415.2 [M+H]+
实施例158 6-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz,1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.87 – 4.75 (m, 1H),3.51 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 3.44 –3.40 (m, 1H), 3.33 – 3.30 (m, 1H),3.30 – 3.17 (m, 1H), 2.49 – 2.44 (m,1H), 2.42 – 2.31 (m, 1H). MS (ESI)m/z 409.1 [M+H]+
实施例159 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.28 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m,2H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 7.35 – 7.27(m, 2H), 4.89 – 4.72 (m, 1H), 3.56 –3.46 (m, 1H), 3.46 – 3.35 (m, 1H),3.28 – 3.14 (m, 2H), 2.48 – 2.41 (m,1H), 2.41 – 2.24 (m, 1H). MS (ESI)m/z 408.2 [M+H]+
实施例160 6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3R)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.28 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m,2H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 7.35 – 7.27(m, 2H), 4.89 – 4.72 (m, 1H), 3.56 –3.46 (m, 1H), 3.46 – 3.35 (m, 1H),3.28 – 3.14 (m, 2H), 2.48 – 2.41 (m,1H), 2.41 – 2.24 (m, 1H). MS (ESI)m/z 408.2 [M+H]+
实施例161 N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.29 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.58 – 8.48 (m, 3H),8.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.2, 2.7Hz, 1H), 4.88 – 4.73 (m, 1H), 3.51(dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 3.47 – 3.35(m, 2H), 3.27 – 3.16 (m, 1H), 2.48 –2.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI)m/z 399.2 [M+H]+
实施例162 6-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.28 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 2H),7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J =9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.89– 4.72 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 13.1, 7.7Hz, 1H), 3.47 – 3.34 (m, 2H), 3.27 –3.18 (m, 1H), 2.48 – 2.37 (m, 2H), 2.35(s, 6H). MS (ESI)m/z 413.1 [M+H]+
实施例163 N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.30 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18(dd, J = 12.3, 8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88– 4.74 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 13.2,7.7 Hz, 1H), 3.45 – 3.39 (m, 1H),3.32 – 3.17 (m, 2H), 2.49 – 2.44 (m,1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 – 2.31 (m, 1H). MS (ESI)m/z 399.1 [M+H]+
实施例164 (3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.62 – 8.56 (m, 1H), 8.46 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.33 – 8.26 (m, 1H), 8.14(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74– 7.65 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.16 – 3.71 (m, 2.5H), 3.57 – 3.38(m, 2.5H), 3.15 – 3.07 (m, 0.5H),3.06 – 2.98 (m, 0.5H), 2.96 – 2.61 (m,4H). MS (ESI)m/z 429.2 [M+H]+
实施例165 6-[(6-氯哒嗪-3-基)氧基]-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H),7.82 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.75(d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.86 – 4.76 (m,1H), 3.51 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H),3.46 – 3.38 (m, 1H), 3.32 (dd, J =13.2, 8.8 Hz, 1H), 3.27 – 3.19 (m, 1H),2.52 – 2.45 (m, 1H), 2.42 – 2.31 (m,1H). MS (ESI)m/z 419.1 [M+H]+
实施例166 (3aR,6aR)-5-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.55 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 4.3Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.15 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H),7.89 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.79 (s,1H), 7.72 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H),7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J =12.0, 8.8 Hz, 0.5H), 4.06 – 3.93 (m,1.5H), 3.90 (d, J = 11.4 Hz, 0.5H),3.74 (dd, J = 12.6, 8.2 Hz, 0.5H), 3.57– 3.45 (m, 2H), 3.16 (d, J = 10.2 Hz,0.5H), 3.13 – 2.97 (m, 2.5H). MS (ESI)m/z 443.1 [M+H]+
实施例167 (3aR,4R,7S,7aS)-八氢-1H-4,7-环亚氨基异吲哚-8-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (s,1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 8.45(d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 8.32 – 8.26 (m,1H), 8.13 (dd, J = 16.1, 9.1 Hz, 1H),7.93 – 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 4.00 – 3.92(m, 1.5H), 3.33 – 3.18 (m, 3H), 2.42 –2.31 (m, 1.5H), 1.90 – 1.65 (m, 1H),1.61 – 1.39 (m, 2.5H), 1.36 – 1.10 (m,2.5H). MS (ESI)m/z 455.2 [M+H]+
实施例168 N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.33 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J =9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.88 – 4.73 (m,1H), 3.52 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H),3.46 – 3.38 (m, 1H), 3.37 – 3.30 (m,1H), 3.29 – 3.18 (m, 1H), 2.53 – 2.44(m, 1H), 2.44 – 2.30 (m, 1H). MS (ESI)m/z 453.0 [M+H]+
实施例169 8-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 2.13 – 2.36 (m, 1H), 2.39 – 2.54(m, 1H), 2.60 – 3.16 (m, 6H), 3.33(m, 1H), 3.76 (d, J = 14.1 Hz, 0.44H),4.04 (dd, J = 21.4, 9.8 Hz, 0.6H),4.44 – 4.62 (m, 0.6H), 4.93 (d, J =12.3 Hz, 0.4H), 7.40 (dd, J = 8.7,3.2 Hz, 1H), 7.64 – 7.97 (m, 4H), 8.11(dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 8.30 (dt,J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 8.42 – 8.54 (m,1H), 8.54 – 8.67 (m, 1H) DCI m/z 472.0 [M+H]+
实施例170 5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.01(dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 4.11 –4.30 (m, 3H), 5.08 (d, J = 13.3 Hz,2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.79 – 7.87(m, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H),8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J =8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.46 – 8.69 (m, 3H) DCI m/z 441.0 [M+H]+
实施例171 8-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]四氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1,4(3H,6H)-二酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 旋转异构体) δppm 2.92 (m, 2H), 3.10 – 3.24 (m, 1H),3.72 – 4.05 (m, 2.5H), 4.21 (ddd, J =16.4, 15.9, 11.1 Hz, 2H), 4.47 (m,0.58), 4.57 (d, J = 12.6 Hz, 0.56H),4.91 (dd, J = 13.0, 1.9 Hz, 0.46H),7.40 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 7.66– 7.84 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 7.1, 2.6Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz,1H), 8.19 – 8.43 (m, 2H), 8.52 (t, J =8.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H) DCI m/z 486.0 [M+H]+
实施例172 4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm, 3.34 (m, 2H), 3.69 – 3.80 (m, 1H),3.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.67 – 7.84 (m, 2H), 7.90 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.08 – 8.20 (m, 2H),8.30 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.46– 8.63 (m, 2H) DCI m/z 417.0 [M+H]+
实施例173 5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 3.85 – 4.26 (m, 4H), 4.90 (d, J =17.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 63.7 Hz,1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 –7.85 (m, 3H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz,1H), 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.42 –8.73 (m, 2H) DCI m/z 440.0 [M+H]+
实施例174 N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.71 (t,J = 8.6 Hz, 4H), 2.42 (s, 4H), 2.65(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 6.5Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.76 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.93(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J =8.8, 5.1 Hz, 2H), 8.32 (dd, J = 8.7,2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.61 (s, 1H), 8.88 (t, J = 5.9 Hz,1H) DCI m/z 431.0 [M+H]+
实施例175 N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 –1.63 (m, 6H), 2.42 (s, 4H), 2.47 –2.61 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 12.9, 6.5Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.66 – 7.79 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H),8.32 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.47 –8.64 (m, 2H), 8.88 (t, J = 5.7 Hz,1H) DCI m/z 445.0 [M+H]+
实施例176 [4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 –8.56 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz,1H), 8.38 – 8.23 (m, 1H), 8.13 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.81 – 7.66 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.90 – 3.76 (m, 2H),3.70 – 3.56 (m, 2H), 3.29 – 3.25 (m,2H), 3.23 – 3.11 (m, 2H), 2.94 (s,3H). MS (ESI)m/z 481.0 [M+H]+
实施例177 [4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 –8.56 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H),8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.82 – 7.65 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 – 3.70(m, 2H), 3.63 – 3.49 (m, 2H), 3.45 –3.40 (m, 2H), 3.34 – 3.30 (m, 2H), 1.25(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI)m/z 509.0 [M+H]+
实施例178 [4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.54 (m, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.80 – 7.74 (m, 3H),7.73 – 7.64 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.85 – 3.75 (m, 2H), 3.65 –3.56 (m, 2H), 3.10 – 3.03 (m, 2H), 3.01– 2.91 (m, 2H). MS (ESI)m/z 543.1 [M+H]+
实施例179 [(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 2.05 – 2.38 (m, 1H), 2.64 – 2.90(m, 1H), 3.90 – 4.57 (m, 2H), 5.47(dt, J = 34.0, 27.1 Hz, 1.5H), 5.93 –6.11 (m, 0.4H), 6.70 – 7.00 (m, 1H),7.07 – 7.53 (m, 3H), 7.64 – 7.83 (m,1.5H), 7.91 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 8.8, 3.1 Hz,0.4H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61(dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H) DCI m/z 518.0 [M+H]+
实施例180 [(2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 2.05 – 2.38 (m, 1H), 2.64 – 2.90(m, 1H), 3.90 – 4.57 (m, 2H), 5.47(dt, J = 34.0, 27.1 Hz, 1.5H), 5.93 –6.11 (m, 0.4H), 6.70 – 7.00 (m, 1H),7.07 – 7.53 (m, 3H), 7.64 – 7.83 (m,1.5H), 7.91 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 8.8, 3.1 Hz,0.4H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61(dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H) DCI m/z 518.0 [M+H]+
实施例181 [4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 –8.56 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz,1H), 8.33 – 8.25 (m, 1H), 8.10 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.74 – 7.66 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.77 – 3.67 (m, 2H),3.51 – 3.45 (m, 2H), 3.25 – 3.16 (m,2H), 2.79 – 2.71 (m, 2H), 2.70 – 2.60(m, 2H). MS (ESI)m/z 485.1 [M+H]+
实施例182 [4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.64 –8.56 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H),8.19 – 8.08 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.72 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.63 –7.50 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 –6.62 (m, 1H), 3.89 – 3.77 (m, 2H),3.72 – 3.64 (m, 2H), 3.64 – 3.58 (m,2H), 3.58 – 3.51 (m, 2H). MS (ESI)m/z 480.1 [M+H]+
实施例183 [4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.96 –8.90 (m, 2H), 8.61 – 8.56 (m, 1H),8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J =8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.21 – 8.15 (m, 1H),8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.65 (m, 3H),7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 – 3.74(m, 2H), 3.68 – 3.57 (m, 2H), 3.21 –3.10 (m, 2H), 3.10 – 3.00 (m, 2H). MS (ESI)m/z 544.1 [M+H]+
实施例184 [4-(哌啶-1-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.56 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 – 3.72(m, 2H), 3.60 – 3.53 (m, 2H), 3.30 –3.26 (m, 2H), 3.23 – 3.13 (m, 6H), 1.58– 1.46 (m, 6H). MS (ESI)m/z 550.1 [M+H]+
实施例185 [4-(吗啉-4-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.56 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 – 3.74(m, 2H), 3.66 – 3.53 (m, 6H), 3.40 –3.34 (m, 2H), 3.28 – 3.22 (m, 2H), 3.19– 3.12 (m, 4H). MS (ESI)m/z 552.1 [M+H]+
实施例186 4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸甲酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.57 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.76 – 7.69 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.76 – 3.67(m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.57 – 3.48(m, 4H), 3.47 – 3.38 (m, 2H). MS (ESI)m/z 461.1 [M+H]+
实施例187 N,N-二甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.62 (m,2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71(s, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.79 (s, 6H). MS(APCI)m/z 474.2 [M+H]+
实施例188 5-甲基-8-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-6-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.58 – 8.40 (m, 2H), 8.23 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 10.5Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 16.3, 5.4 Hz,2H), 7.76 – 7.60 (m, 1H), 7.34 (t, J =7.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.0 Hz,2H), 4.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.33(d, J = 9.1 Hz, 4H), 3.17 (s, 3H). MS(APCI)m/z 473.2 [M+H]+
实施例189 2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 – 7.64 (m,2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.81 –3.38 (m, 4H), 3.17 – 2.65 (m, 4H). MS(APCI)m/z 458.2 [M+H]+
实施例190 (3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.58 – 8.42 (m, 2H), 8.28 – 8.18(m, 1H), 8.18 – 8.07 (m, 1H), 7.84 (dd,J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.75 – 7.64 (m,2H), 7.35 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H),4.19 – 3.43 (m, 5H), 2.07 – 1.83 (m,1H), 1.83 – 1.69 (m, 1H). MS(APCI)m/z 454.2 [M+H]+
实施例191 [顺式-3-氟-4-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.57 – 8.40 (m, 2H), 8.28 – 8.17(m, 1H), 8.16 – 8.06 (m, 1H), 7.82 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.59 (m, 2H),7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.93 – 3.39(m, 6H), 2.07 – 1.64 (m, 2H) MS(APCI)m/z 436.1 [M+H]+
实施例192 [顺式-4-氟-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.50 (dt, J = 29.0, 7.8 Hz, 2H),8.27 – 8.19 (m, 1H), 8.19 – 8.06 (m,1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 –7.63 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H),4.93 – 4.72 (m, 1H), 4.14 – 3.90 (m,1H), 3.90 – 3.43 (m, 4H), 2.32 – 1.71(m, 2H). MS(APCI)m/z 436.1 [M+H]+
实施例193 (4,4-二氟-3-羟基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 – 7.63 (m,2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.26 –3.52 (m, 5H), 2.25 (ddd, J = 30.3,13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H). MS(APCI)m/z 454.1 [M+H]+
实施例194 [(2S,3R)-3-乙基-2-(羟甲基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.62 – 8.39 (m, 2H), 8.27 – 8.05(m, 2H), 8.05 – 7.94 (m, 1H), 7.93 –7.74 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 11.8,6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.41 – 7.28 (m, 1H),5.17 – 3.45 (m, 5H), 3.14 – 2.65 (m,1H), 1.86 – 1.47 (m, 2H), 1.16 – 0.78(m, 3H). MS(APCI)m/z 432.2 [M+H]+
实施例195 [反式-3-氟-4-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.57 – 8.50 (m, 1H), 8.50 – 8.40(m, 1H), 8.27 – 8.18 (m, 1H), 8.12 (dd,J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 12.9, 5.7Hz, 2H), 7.38 – 7.28 (m, 1H), 4.82 –4.24 (m, 1H), 4.10 – 3.37 (m, 5H), 2.07– 1.88 (m, 1H), 1.85 – 1.48 (m, 1H). MS(APCI)m/z 436.1 [M+H]+
实施例196 [反式-4-氟-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.54 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.46(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 – 8.18 (m,1H), 8.18 – 8.07 (m, 1H), 7.83 (t, J= 3.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.6Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz,1H), 4.70 – 4.44 (m, 1H), 4.41 – 3.35(m, 4H), 3.26 – 3.16 (m, 1H), 2.40 –1.65 (m, 2H). MS(APCI)m/z 436.1 [M+H]+
实施例197 (6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(2R)-2,3,3-三甲基吖丁啶-1-基]甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.49 (ddd, J = 41.4, 8.3, 5.9 Hz,2H), 8.27 – 8.19 (m, 1H), 8.19 – 8.08(m, 1H), 8.03 – 7.91 (m, 1H), 7.85 –7.77 (m, 1H), 7.73 – 7.62 (m, 1H), 7.34(t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.76 – 3.96 (m,2H), 3.95 – 3.55 (m, 1H), 1.47 – 1.08(m, 9H). MS(APCI)m/z 416.1 [M+H]+
实施例198 (3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.58 – 8.40 (m, 2H), 8.23 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.62 – 4.29 (m, 2H), 4.24 –3.96 (m, 2H), 1.47 (s, 3H). MS(APCI)m/z 404.1 [M+H]+
实施例199 [3-(甲氧基甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.58 – 8.39 (m, 2H), 8.22 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 1H), 4.35 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 4.04 – 3.93 (m, 1H),3.76 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.42 (s,2H), 3.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS(APCI)m/z 432.2 [M+H]+
实施例200 (3-甲基-3-苯氧基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.01(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8Hz, 2H), 4.90 (d, J = 9.6 Hz, 2H),4.32 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.71 (s,3H). MS(APCI)m/z 480.1 [M+H]+
实施例201 (3-苯氧基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.58 – 8.42 (m, 2H), 8.22 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.27 (m,3H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.66(d, J = 30.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H). MS(APCI)m/z 466.2 [M+H]+
实施例202 [3-(1H-咪唑-1-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 9.23 (s, 1H), 8.57 – 8.45 (m,2H), 8.24 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.76 – 7.62 (m, 2H),7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.59 – 5.46(m, 1H), 4.92 (dd, J = 243.8, 109.1Hz, 4H). MS(APCI)m/z 440.1 [M+H]+
实施例203 [3-(4-氯苯氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.58 – 8.42 (m, 2H), 8.23 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.28 (m, 3H),6.99 – 6.88 (m, 2H), 5.17 (s, 2H),4.66 (d, J = 25.1 Hz, 2H), 4.12 (s,1H). MS(APCI)m/z 500.1 [M+H]+
实施例204 [3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.67 – 8.58 (m, 1H), 8.58 – 8.39(m, 2H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz,1H), 8.19 – 8.02 (m, 3H), 7.82 (dd, J= 7.1, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J =12.3, 7.5, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J =8.7 Hz, 1H), 5.54 (tdd, J = 10.3, 6.5,3.4 Hz, 1H), 5.34 – 4.87 (m, 2H), 4.87– 4.58 (m, 1H), 4.57 – 4.38 (m, 1H). MS(APCI)m/z 441.2 [M+H]+
实施例205 (6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(2S)-2,3,3-三甲基吖丁啶-1-基]甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.58 – 8.39 (m, 2H), 8.22 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.73 – 7.62 (m, 1H), 7.33 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.76 – 3.40 (m, 3H),1.45 – 1.14 (m, 9H). MS(APCI)m/z 416.1 [M+H]+
实施例206 [3-(4-溴苯氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.58 – 8.42 (m, 2H), 8.23 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H),6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H),4.65 (d, J = 32.2 Hz, 2H), 4.12 (s,1H). MS(APCI)m/z 544.0 [M+H]+
实施例207 [3-(羟甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.58 – 8.39 (m, 2H), 8.22 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz,1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.38 –7.28 (m, 1H), 4.60 – 4.38 (m, 1H), 4.31(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J =10.3, 5.4 Hz, 1H), 3.93 – 3.60 (m, 1H),3.47 (s, 2H), 1.28 (s, 3H). MS(APCI)m/z 418.1 [M+H]+
实施例208 3-苯基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.57 –8.41 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.5Hz, 2H), 7.86 – 7.06 (m, 11H), 6.05 (s,1H), 4.40 – 3.42 (m, 3H). MS(APCI)m/z 493.2 [M+H]+
实施例209 {6-[4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.45 (s,6H), 2.62 – 2.70 (m, 2H), 2.75 – 2.84(m, 2H), 3.34 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz,2H), 3.52 – 3.69 (m, 2H), 5.03 (s,1H), 7.01 – 7.13 (m, 2H), 7.44 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.48 – 7.69 (m, 4H),8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J =8.4 Hz, 1H) DCI m/z 392.0 [M+H]+
实施例210 6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.40 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 – 7.85 (m, 2H),7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J =8.8, 4.0 Hz, 2H), 8.24 – 8.38 (m,2H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (s,1H) DCI m/z 334.0 [M+H]+
实施例211 (4-甲基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.55 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H),8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.66 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 – 3.66(m, 2H), 3.50 – 3.39 (m, 2H), 2.46 –2.39 (m, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 2H), 2.22(s, 3H). MS (ESI)m/z 417.1 [M+H]+
实施例212 (8S,9aS)-8-羟基-2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂䓬-5-酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 1.33 – 1.58 (m, 0.58H), 1.67 – 1.87(m, 0.55H), 2.13 – 2.44 (m, 2H), 2.53– 2.66 (m, 0.3H), 2.65 – 3.10 (m,1.68H), 3.10 – 3.4 (m, 2H), 3.32 –3.40 (m, 0.4H), 3.42 – 3.58 (m, 0.8H),3.73 – 3.94 (m, 1H), 3.97 – 4.38 (m,2H), 4.49 – 4.76 (m, 1H), 4.95 (d, J =3.2 Hz, 0.5H), 5.10 (dd, J = 7.4, 3.0Hz, 0.5H), 7.28 – 7.50 (m, 1H), 7.67 –7.80 (m, 2H), 7.90 (t, J = 2.8 Hz,1H), 8.05 – 8.16 (m, 1H), 8.24 – 8.36(m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz,1H), 8.54 – 8.65 (m, 1H) DCI m/z 487.0 [M+H]+
实施例213 (1S,6R)-3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛-3-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 1.66 – 1.95 (m, 1.4H), 1.95 – 2.06(m, 0.6H), 2.70 (dd, J = 25.7, 10.2Hz, 1H), 2.93 – 3.17 (m, 1.4H), 3.23 –3.41 (m, 3.6H), 3.66 (dt, J = 33.3,7.6 Hz, 1H), 3.84 – 3.97 (m, 1H), 4.00– 4.18 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7,4.2 Hz, 1H), 7.65 – 7.80 (m, 2H), 7.89(dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.04 –8.17 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.3Hz, 1H), 8.46 (dt, J = 15.5, 7.7 Hz,1H), 8.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H) DCI m/z 429.0 [M+H]+
实施例214 {6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.50(dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 2.62 –2.73 (m, 2H), 2.75 – 2.84 (m, 2H), 3.23(s, 3H), 3.33 – 3.46 (m, 2H), 3.55 –3.68 (m, 2H), 7.24 – 7.38 (m, 2H), 7.62– 7.71 (m, 2H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz,1H), 7.89 – 8.02 (m, 2H), 8.13 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H) DCI m/z 412.0 [M+H]+
实施例215 哌嗪-1-基(6-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.64 –2.72 (m, 2H), 2.76 – 2.89 (m, 2H),3.31 – 3.42 (m, 2H), 3.59 – 3.66 (m,2H), 7.29 – 7.49 (m, 2H), 7.65 – 7.82(m, 2H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16(dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 3H), 8.50 (d,J = 8.5 Hz, 1H) DCI m/z 466.0 [M+H]+
实施例216 N-(吖丁啶-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 – 8.58 (m, 1H),8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J =9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.84 – 4.72 (m, 1H), 3.70 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.8 Hz,2H). MS (ESI)m/z 389.2 [M+H]+
实施例217 [3-(吡啶-3-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 –8.58 (m, 2H), 8.53 – 8.47 (m, 2H),8.30 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.17(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.98 – 7.93 (m, 1H), 7.90 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 5.22(t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.81 (dd, J =10.3, 6.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 9.6Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz,1H), 4.13 – 4.04 (m, 1H). MS (ESI)m/z 451.1 [M+H]+
实施例218 1-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}乙酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.03 and2.07 (2s, 3 H), 3.46 - 3.52 (m, 3 H)3.54 - 3.62 (m, 3 H) 3.68 (d, J=5.80Hz, 1 H) 3.72 - 3.78 (m, 1 H) 7.40(d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 2H) 7.90 (s, 1 H) 8.12 (d, J=8.85 Hz,1 H) 8.31 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H)8.50 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) ESI m/z445.1 [M+H]+
实施例219 1,4-二氮杂环庚烷-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (s,1H), 8.52 (dd, J = 15.2, 6.5 Hz, 1H),8.41 – 8.29 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.14(dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.83 – 7.69 (m, 2H),7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J =4.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.81 (s,1H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.08 (s,1H), 3.02 (m, 2H). ESI m/z451.1 [M+H]+
实施例220 2,5-二氢-1H-吡咯-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60(dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95– 7.88 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.0,2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H),5.99 (dt, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 5.98– 5.91 (m, 1H), 4.70 – 4.64 (m, 2H),4.43 – 4.35 (m, 2H). ESI m/z386.1 [M+H]+
实施例221 硫代吗啉-4-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.57 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.68 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 (m, 2H),3.67 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.71 –2.66 (m, 2H). ESI m/z420.0 [M+H]+
实施例222 3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.57 (m, 1H), 8.55 – 8.47 (m, 2H),8.40 – 8.28 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 9.1,5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.81 – 7.71 (m, 2H), 7.44 – 7.38(m, 1H), 7.27 – 7.21 (m, 1H), 4.93(s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.0Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.00– 2.92 (m, 2H). ESI m/z451.1 [M+H]+
实施例223 [(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.63 – 8.58 (m, 1H), 8.49 (d, J =8.5 Hz, 0.65H), 8.34 – 8.27 (m, 1H),8.22 – 8.17 (m, 1H), 7.95 (d, J = 9.1Hz, 0.35H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz,0.65H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 0.65H),7.77 – 7.72 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1,2.6 Hz, 0.35H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz,0.35H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 0.65H),7.36 (d, J = 8.7 Hz, 0.35H), 7.30 –7.19 (m, 1.35H), 7.17 – 7.09 (m,0.65H), 6.92 – 6.86 (m, 0.35H), 6.83 –6.77 (m, 0.65H), 6.00 (t, J = 8.0 Hz,0.35H), 5.42 (t, J = 8.4 Hz, 0.65H),5.27 (d, J = 3.0 Hz, 0.35H), 5.08 (d,J = 3.1 Hz, 0.65H), 4.44 (s, 0.35H),4.34 (s, 0.65H), 4.22 (dd, J = 11.9,3.5 Hz, 0.65H), 3.94 (dd, J = 12.5,4.0 Hz, 0.35H), 3.86 (d, J = 12.5 Hz,0.35H), 3.74 (d, J = 12.0 Hz, 0.65H),2.43 – 2.34 (m, 1H), 2.04 – 1.90 (m,1H). MS (ESI)m/z 516.0 [M+H]+
实施例224 {2-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.61 – 8.55 (m, 1H), 8.48 (d, J =8.5 Hz, 0.6H), 8.29 (ddd, J = 13.7,8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 18.1,8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz,0.4H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 0.6H),7.77 (d, J = 9.1 Hz, 0.4H), 7.75 – 7.69(m, 2H), 7.65 – 7.60 (m, 1H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 0.6H),7.35 (d, J = 8.7 Hz, 0.4H), 7.29 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.95 – 5.85 (m, 0.4H),5.33 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 0.6H),4.19 – 4.10 (m, 0.6H), 3.97 – 3.81 (m,1.4H), 2.48 – 2.39 (m, 1H), 2.01 –1.76 (m, 3H). MS (ESI)m/z 532.1 [M+H]+
实施例225 N-{(2R,3S)-2-苯基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.76 – 8.68 (m, 1H), 8.59 (d, J =13.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz,0.5H), 8.33 – 8.27 (m, 1H), 8.19 (dd,J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 2.5H), 7.84(d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.76 – 7.71 (m, 1H), 7.65 –7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz,0.5H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.36(d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.31 – 7.25(m, 1H), 7.23 – 7.18 (m, 0.5H), 7.17(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 – 6.98 (m,1.5H), 6.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.69(d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 5.13 (d, J =3.1 Hz, 0.5H), 4.31 – 4.22 (m, 0.5H),4.07 – 3.87 (m, 1.5H), 3.68 (d, J =30.8 Hz, 1H), 2.12 – 1.98 (m, 1H), 1.90– 1.73 (m, 1H). MS (ESI)m/z 687.1 [M+H]+
实施例226 1-(6-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}吡啶-3-基)乙酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.58 (s,3H), 2.64 – 2.70 (m, 2H), 2.75 – 2.86(m, 2H), 3.57 – 3.70 (m, 2H), 7.28 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.76 (m, 2H),7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 2.5Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.77(d, J = 2.3 Hz, 1H) DCI m/z 377.0 [M+H]+
实施例227 (1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.33 (m,4H), 3.87 – 3.97 (m, 2H), 4.08 – 4.18(m, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz,1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.6, 0.8Hz, 1H) DCI m/z 452.0 [M+H]+
实施例228 (4-叔丁基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.02 (s,9H), 2.47 (s, 2H), 2.56 – 2.64 (m,2H), 3.38 – 3.48 (m, 2H), 3.60 – 3.75(m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.62 – 7.76 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H),8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.47(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.6Hz, 1H) DCI m/z 459.0 [M+H]+
实施例229 {6-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (brs, 2H), 8.49 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.19(d, J=3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.2 Hz,1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 7.75-7.77 (m,2H), 7.67 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H),7.28 (dd, J=8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.90-3.93(m, 2H), 3.80-3.82 (m, 2H), 3.18-3.28(m, 4H). MS (ESI)m/z 353.2 [M+H]+
实施例230 N-[(3aS,4R,6aR)-2-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32 –1.50 (m, 1H), 1.59 – 1.76 (m, 1H),1.88 – 2.07 (m, 2H), 2.14 – 2.35 (m,2H), 2.41 – 2.50 (m, 1H), 2.54 – 2.81(m, 3H), 3.47 – 3.66 (m, 2H), 4.04 –4.27 (m, 1H), 7.20 – 7.28 (m, 1H),7.30 – 7.37 (m, 4H), 7.41 (dd, J =12.0, 5.7 Hz, 1H), 7.70 – 7.80 (m,1H), 7.87 – 7.97 (m, 1H), 8.11 – 8.18(m, 1H), 8.18 – 8.24 (m, 1H), 8.27 –8.37 (m, 1H), 8.47 – 8.56 (m, 1H), 8.58– 8.66 (m, 1H), 8.71 (t, J = 7.3 Hz,1H) DCI m/z 533.0 [M+H]+
实施例231 (4-异丙基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.98 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.40 (d, J = 33.9Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.79 (dd, J =67.3, 21.3 Hz, 1H), 3.38 – 3.50 (m,2H), 3.70 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.61 – 7.78 (m, 2H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 – 8.64(m, 1H) DCI m/z 445.0 [M+H]+
实施例232 2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.49 –1.80 (m, 4H), 2.65 (s, 4H), 3.82 (s,2H), 4.42 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H),7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J =8.6, 5.2 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 7.5Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz,1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.53 –8.65 (m, 1H) DCI m/z 443.0 [M+H]+
实施例233 四氢嘧啶-1(2H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.61(dd, J = 34.5, 23.7 Hz, 2H), 2.80 –2.95 (m, 2H), 3.48 – 3.90 (m, 2H), 4.44(d, J = 88.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.62 – 7.81 (m, 2H), 7.89(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 8.7Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.59(s, 1H) DCI m/z 403.0 [M+H]+
实施例234 [(2S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 旋转异构体) δppm 2.53 – 2.80 (m, 2.8H), 2.92 (ddd, J= 37.7, 29.2, 12.4 Hz, 2.3H), 3.16(t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.46 – 3.65 (m,1H), 3.68 – 3.83 (m, 1.4H), 3.88 (t,J = 9.5 Hz, 0.4H), 4.23 (dd, J = 23.5,19.8 Hz, 0.7H), 4.46 (s, 0.4H), 4.75(s, 0.6H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.57 – 7.75 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 12.3, 9.2 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),8.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H) DCI m/z 433.0 [M+H]+
实施例235 N-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-磺酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.57 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (q, J =4.9 Hz, 1H), 3.85 – 3.75 (m, 2H),3.64 – 3.53 (m, 2H), 3.24 – 3.18 (m,2H), 3.15 – 3.08 (m, 2H), 2.57 (d, J= 4.9 Hz, 3H). MS (ESI)m/z 496.0 [M+H]+
实施例236 N-乙基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-磺酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.57 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J =5.7 Hz, 1H), 3.84 – 3.76 (m, 2H),3.62 – 3.52 (m, 2H), 3.22 – 3.14 (m,2H), 3.13 – 3.05 (m, 2H), 3.01 – 2.92(m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI)m/z 509.9 [M+H]+
实施例237 [(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (s,1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 9.1, 3.2 Hz, 1H), 7.94 – 7.63 (m,3H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.80(m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.51-3.74 (m,3H), 3.14 (m, 1H), 1.96 – 1.78 (m, 4H). ESI m/z418.0 [M+H]+
实施例238 氮杂环庚烷-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.76 – 7.61 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 – 3.59(m, 2H), 3.42 (t, J = 5.7 Hz, 2H),1.78 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, 2H), 1.71 –1.45 (m, 6H). ESI m/z416.2 [M+H]+
实施例239 N-甲基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-L-脯氨酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60(bs, 1H), 8.50 – 8.39 (m, 1H), 8.30(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 37.5, 9.1 Hz, 1H), 7.95 – 7.81 (m,2H), 7.83 – 7.68 (m, 2H), 7.39 (dd, J= 8.7, 4.3 Hz, 1H), 4.98 and 4.50 (2m,1H), 3.89 and 3.72 (2m, 2H), 2.63 and2.40 (2d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.29 – 2.11(m, 2H), 1.90 (m, 2H). ESI m/z445.1 [M+H]+
实施例240 1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.57 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.68 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 – 3.87(m, 4H), 3.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H),3.47 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.78 – 1.72(m, 2H), 1.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H). ESI m/z460.0 [M+H]+
实施例241 (1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.59 (s, 1H), 8.50 – 8.44 (m, 1H),8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.12(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 – 7.87 (m,1.5H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 7.74– 7.68 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz,1H), 4.88 (s, 0.5H), 4.80 (s, 0.5H),3.88 (dd, J = 10.4, 2.1 Hz, 0.5H),3.69 – 3.58 (m, 1.5H), 3.52 (dd, J =11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 11.1Hz, 1H), 3.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H),2.95 – 2.89 (m, 1H), 1.81 – 1.73 (m,1H), 1.68 – 1.57 (m, 1H). MS (ESI)m/z 415.2 [M+H]+
实施例242 哌嗪-1-基[6-(嘧啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 (brs, 2H), 8.69 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.52(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz,1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 7.34 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.91-3.93 (m, 2H), 3.80-3.81 (m, 2H),3.28-3.30 (m, 2H), 3.17-3.19 (m, 2H). MS (ESI)m/z 336.1 [M+H]+
实施例243 [(2R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 旋转异构体) δppm 2.53 – 2.80 (m, 2.8H), 2.92 (ddd, J= 37.7, 29.2, 12.4 Hz, 2.3H), 3.16(t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.46 – 3.65 (m,1H), 3.68 – 3.83 (m, 1.4H), 3.88 (t,J = 9.5 Hz, 0.4H), 4.23 (dd, J = 23.5,19.8 Hz, 0.7H), 4.46 (s, 0.4H), 4.75(s, 0.6H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.57 – 7.75 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 12.3, 9.2 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),8.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H) DCI m/z 433.0 [M+H]+
实施例244 {6-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (brs, 2H), 8.79 (s, 2H), 8.51 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H),7.89-7.93 (m, 1H), 7.91 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75(dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 3.91-3.94 (m,2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.28-3.31 (m,2H), 3.17-3.20 (m, 2H). MS (ESI)m/z 354.2 [M+H]+
实施例245 哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.97 (brs, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H),8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 3.91-3.93 (m, 2H),3.79-3.81 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H),3.17-3.20 (m, 2H). MS (ESI)m/z 404.1 [M+H]+
实施例246 哌嗪-1-基(6-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J=9.2 Hz,1H), 8.15 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.2 Hz, 1H),7.81 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.63-3.66( m, 2H),3.35-3.37 (m, 2H), 2.80-2.82 (m, 2H),2.67-2.70 (m, 2H), 1.90 (s, 3H) MS (ESI)m/z 404.1 [M+H]+
实施例247 哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.15 (s,2H), 8.94 (br s, 2H), 8.54 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.99(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H),3.91-3.94 (m, 2H), 3.79-3.81 (m, 2H),3.28-3.31 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H). MS (ESI)m/z 404.1 [M+H]+
实施例248 [(3aR,4S,6aS)-4-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 –1.53 (m, 2H), 1.71 – 2.14 (m, 3H),2.18 – 2.37 (m, 1H), 2.76 (qd, J = 8.5,4.3 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 12.8, 6.1Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz,1H), 3.41 – 3.52 (m, 1H), 3.53 – 3.77(m, 2H), 3.85 (td, J = 11.5, 8.1 Hz,1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 –7.74 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.8Hz, 1H), 7.89 (t, J = 2.6 Hz, 1H),8.13 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.46 (dd,J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H) DCI m/z 443.0[M+H]+
实施例249 哌嗪-1-基{6-[4-(三氟甲基)苯氧基]喹啉-2-基}甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.50 (m,2H), 2.62 – 2.75 (m, 2H), 2.75 – 2.88(m, 2H), 3.54 – 3.71 (m, 2H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 – 7.73 (m, 3H),7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 – 8.20(m, 1H), 8.36 – 8.54 (m, 1H) DCI m/z 402.0[M+H]+
实施例250 (6-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.02 (brs, 2H), 8.50-8.54 (m, 2H), 8.41 (s,1H), 8.15 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H),3.92-3.94 (m, 2H), 3.80-3.82 (m, 2H),3.28-3.31 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H). MS (ESI)m/z 421.1 [M+H]+
实施例251 N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.22 –9.15 (m, 1H), 8.63 – 8.52 (m, 2H),8.35 – 8.28 (m, 1H), 8.22 – 8.15 (m,2H), 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.44 – 7.38(m, 1H), 3.86 – 3.77 (m, 2H), 3.54 –3.40 (m, 2H), 3.07 (s, 3H). ESI m/z440.1 [M+H]+
实施例252 [4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59(dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.67 (m,2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.55 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz,2H), 3.75 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.56 –3.42 (m, 3H), 2.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H),2.29 (t, J = 4.7 Hz, 2H). ESI m/z459.1 [M+H]+
实施例253 3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.57 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H),8.13 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.91(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 – 7.70 (m,2H), 7.44 – 7.37 (m, 1H), 7.33 – 7.15(m, 4H), 4.88 and 4.73 (2s, 2H), 3.94and 3.71 (2t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.00 –2.90 (m, 2H). ESI m/z450.1 [M+H]+
实施例254 [4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.57 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H),8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.3 Hz,1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.18 (m, 1H),2.97 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.20 (m,1H), 2.01 (m, 1H), 1.75 – 1.62 (m, 2H). ESI m/z480.1 [M+H]+
实施例255 (4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 2.6Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H),4.20 – 4.12 (m, 1H), 3.43-3.23 (m, 3H),2.67 (s, 3H), 1.63 – 1.41 (m, 4H). ESI m/z432.0 [M+H]+
实施例256 (4-羟基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.56 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.73 – 7.64 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J =4.0 Hz, 1H), 4.14 – 3.98 (m, 1H),3.78 (dq, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.64 –3.54 (m, 1H), 3.24 – 3.13 (m, 1H),1.91 – 1.81 (m, 1H), 1.79 – 1.69 (m,1H), 1.52 – 1.35 (m, 2H). ESI m/z418.1 [M+H]+
实施例257 [(1R,4R,6R)-6-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.62 – 8.56 (m, 1H), 8.48 – 8.42(m, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 0.7H), 8.13(d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 7.88 (dd, J =5.4, 2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.74 – 7.66 (m, 1H), 7.39 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 – 4.63 (m,1.3H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 0.7H), 3.80– 3.71 (m, 0.3H), 3.49 – 3.43 (m,0.7H), 3.26 – 3.10 (m, 3H), 2.61 – 2.53(m, 1H), 2.42 – 2.29 (m, 0.7H), 2.14– 2.04 (m, 0.3H), 1.64 – 1.49 (m, 2H),1.31 – 1.22 (m, 2H). MS (ESI)m/z 444.1 [M+H]+
实施例258 [(1R,4R,6S)-6-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.61 – 8.58 (m, 1H), 8.51 (d, J =8.6 Hz, 0.7H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz,0.3H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz,1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 0.3H), 8.08(d, J = 9.1 Hz, 0.7H), 7.93 – 7.88(m, 1.3H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H),7.75 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 0.7H),7.71 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 0.3H), 7.40(dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 5.30 (dd,J = 7.6, 4.2 Hz, 0.7H), 4.81 (s, 0.7H),4.69 (s, 0.3H), 4.28 (dd, J = 7.3, 4.9Hz, 0.3H), 3.89 – 3.81 (m, 0.3H),3.59 – 3.50 (m, 0.7H), 3.44 – 3.33 (m,2H), 3.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.60– 2.53 (m, 1H), 2.34 – 2.13 (m, 1H),1.86 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.60 (m,1H), 1.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.97 –0.84 (m, 1H). MS (ESI)m/z 444.1 [M+H]+
实施例259 N-[(3aR,4R,6aS)-2-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 1.32 – 1.47 (m, 1.4H), 1.61 – 2.06(m, 3.6H), 2.11 – 2.31 (m, 2H), 2.54– 2.87 (m, 3H), 3.44 – 3.67 (m, 1H),3.67 – 3.85 (m, 1H), 4.23 – 4.60 (m,1H), 7.04 – 7.21 (m, 3H), 7.35 – 7.49(m, 3H), 7.62 – 7.71 (m, 1H), 7.87 –7.99 (m, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H),8.11 – 8.25 (m, 1H), 8.25 – 8.37 (m,1H), 8.55 (ddd, J = 15.5, 6.5, 1.8 Hz,2H), 9.04 – 9.18 (m, 1H) DCI m/z 533.0[M+H]+
实施例260 (4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.79(dt, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 1.84 –2.02 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 25.6, 6.9Hz, 3H), 2.53 – 2.63 (m, 3H), 2.65 –2.76 (m, 1H), 3.41 – 3.57 (m, 2H), 3.71(ddd, J = 12.4, 7.4, 4.7 Hz, 2H),7.39 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.61 –7.77 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz,1H), 8.00 – 8.18 (m, 1H), 8.30 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.54 – 8.67 (m, 1H) DCI m/z 431.0 [M+H]+
实施例261 (4-环丙基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58-8.59 (m, 1H), 8.48 (d, J=8.5 Hz, 1H),8.30 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5Hz, 3.66-3.68 (m, 2H), 1H), 3.40-3.42(m, 2H), 2.64-2.67 (m, 2H), 2.53-2.56(m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 0.42-0.46(m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H). MS (ESI)m/z 443.1 [M+H]+
实施例262 (4-苯基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H). 8.51 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.2 Hz,1H), 7.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.71-7.76(m, 2H), 7.41(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 6.97-6.98 (m, 2H), 6.82(t, J=7.3 Hz, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H),3.64-3.66 (m, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H),3.16-3.18 (m, 2H). MS (ESI)m/z 479.1 [M+H]+
实施例263 [(3R)-3-异丙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6旋转异构体) δppm 0.77 (dd, J = 63.1, 6.8 Hz, 3H),0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.56 (ddq,J = 87.5, 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.14 –2.47 (m, 2H), 2.54 – 2.90 (m, 3H),2.97 – 3.15 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.0Hz, 0.5H), 3.82 (d, J = 12.3 Hz,0.5H), 4.43 (dd, J = 42.0, 12.5 Hz,1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H),7.70 (ddd, J = 16.8, 10.8, 5.5 Hz,2H), 7.89 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10(dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 2.6Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H) DCI m/z 445.0 [M+H]+
实施例264 N-(哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61-8.60 (m, 2H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 – 3.84(m, 1H), 3.02 – 2.94 (m, 2H), 2.58-2.50(m, 2H), 2.17-1.85 (br s, 1H) 1.83 –1.75 (m, 2H), 1.59 – 1.50 (m, 2H) MS (ESI)m/z 417.1 [M+H]+.
实施例265 [4-(羟甲基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.56 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.73 – 7.62 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60 – 4.47(m, 2H), 3.74 – 3.65 (m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.06 (t, J = 11.6 Hz, 1H),2.81 (tt, J = 55.6, 27.7 Hz, 1H),1.91 – 1.49 (m, 3H), 1.31 – 1.01 (m,2H). ESI m/z432.2 [M+H]+
实施例266 [3-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.56 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.73 – 7.62 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.75 and 4.64(2m, 1H), 3.85-3.41 (m, 6H), 2.36 (m,1H), 1.99 (m, 1H), 1.70 (m, 1H). ESI m/z418.1 [M+H]+
实施例267 N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.64 –8.59 (m, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz,1), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H) 8.15 (d, J = 8. 7 Hz,1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.33 – 4.18 (m, 1H),3.46 (br s, 2H), 1.85 – 1.58 (m, 8H) MS (ESI)m/z 443.2 [M+H]+
实施例268 [4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H), 8.51 (d, J=8.2 Hz, 1H),8.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H),7.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73(dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.84-3.87 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 4H). MS (ESI)m/z 481.0 [M+H]+
实施例269 [4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H), 8.51 (d, J=8.2 Hz, 1H),8.34 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=4.4,1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.8 Hz, 1H),7.71-7.77 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H),7.24 (dd, J=8.5, 4.6 Hz, 1H), 3.36-3.39 (m, 2H), 3.66-3.69 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 2H). MS (ESI)m/z 480.1 [M+H]+
实施例270 [4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H), 8.51 (d, J=8.5 Hz, 1H),8.40 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, 9.2 Hz,1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.71-7.77(m, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.68(t, J=4.7 Hz, 1H), 3.90-3.93 (m, 2H),3.79-3.82 (m, 4H),　　3.58-3.61 (m,2H). MS (ESI)m/z 481.1 [M+H]+
实施例271 [4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59-8.60 (m, 2H), 8.51 (d, J=8.5 Hz, 1H),8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (d,9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H),7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H),7.27-7.29 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H),3.77-3.80 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 4H). MS (ESI)m/z 481.2 [M+H]+
实施例272 [4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.49 –3.59 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 6.7, 3.2Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz,2H), 3.77 – 3.89 (m, 2H), 6.91 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.64 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H),7.69 – 7.81 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.06 – 8.22 (m, 2H), 8.26 –8.40 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.60 (s, 1H) DCI m/z 514.0[M+H]+
实施例273 [(3S)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 旋转异构体) δppm 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 1.3H), 0.95(t, J = 7.5 Hz, 1.7H), 1.08 – 1.34(m, 1H), 1.34 – 1.54 (m, 1H), 2.50 –2.94 (m, 4H), 2.94 – 3.15 (m, 1H),3.65 (dd, J = 57.9, 12.5 Hz, 2H), 4.40(dd, J = 26.3, 11.1 Hz, 1H), 7.39 (dt,J = 16.4, 8.2 Hz, 1H), 7.62 – 7.80 (m,2H), 7.90 (dd, J = 12.2, 10.7 Hz, 1H),8.10 (dd, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.53 – 8.66 (m, 1H) DCI m/z 431.0 [M+H]+
实施例274 [(3S)-3-异丙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6旋转异构体) δppm 0.77 (dd, J = 63.1, 6.8 Hz, 3H),0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.56 (ddq,J = 87.5, 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.14 –2.47 (m, 2H), 2.54 – 2.90 (m, 3H),2.97 – 3.15 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.0Hz, 0.5H), 3.82 (d, J = 12.3 Hz,0.5H), 4.43 (dd, J = 42.0, 12.5 Hz,1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H),7.70 (ddd, J = 16.8, 10.8, 5.5 Hz,2H), 7.89 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10(dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 2.6Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H) DCI m/z 445.0 [M+H]+
实施例275 {6-[4-(1-羟乙基)苯氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 (t,J = 6.6 Hz, 3H), 2.75 (s, 2H), 2.87(s, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.76 (d, J = 6.3Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 7.00 – 7.22(m, 3H), 7.29 – 7.47 (m, 4H), 7.50 –7.68 (m, 3H), 7.98 – 8.12 (m, 1H),8.23 – 8.51 (m, 1H) DCI m/z 378.0 [M+H]+
实施例276 [(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 旋转异构体) δppm 2.81 (ddt, J = 39.0, 23.3, 11.0 Hz,4), 3.02 – 3.29 (m, 4H), 3.72 (dd, J= 37.2, 12.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.9Hz, 0.5H), 4.52 (d, J = 12.8 Hz,0.5H), 4.68 (s, 0.5H), 4.90 (s, 0.5H),7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.78(m, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J =8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.59 (s, 1H) DCI m/z 433.0 [M+H]+
实施例277 4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸异丙酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H). 8.49 (d, J=8.2 Hz, 8.31(dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz,7.71-7.75 (m, 2H), 1H), 7.40 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.51-3.52(m, 4H), 3.42-3.44 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS (ESI)m/z 489.1 [M+H]+
实施例278 (1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.59 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5,4.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz,1H), 8.13 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H),7.92 – 7.84 (m, 2H), 7.74 – 7.68 (m,1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.37(dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 13.0 Hz, 0.5H), 4.10 (d, J = 13.1Hz, 0.5H), 4.00 (d, J = 12.4 Hz,0.5H), 3.84 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H),3.74 – 3.65 (m, 1H), 3.65 – 3.55 (m,1H), 3.44 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H),3.27 – 3.24 (m, 1H), 3.22 – 3.12 (m,1H), 3.11 – 3.03 (m, 1H). MS (ESI)m/z 415.1 [M+H]+
实施例279 1,6-二氮杂螺[3.3]庚-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.57 (m, 1H), 8.53 – 8.48 (m, 1H),8.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 – 8.02 (m,1H), 7.91 – 7.88 (m, 1H), 7.76 – 7.70(m, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H),4.68 – 4.54 (m, 3H), 3.73 (d, J = 9.7Hz, 2H), 3.53 – 3.46 (m, 2H), 2.66 –2.56 (m, 2H). MS (ESI)m/z 415.1 [M+H]+
实施例280 (3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 –8.56 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.15 – 8.09 (m, 1H), 7.88 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 1H), 7.74 –7.68 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H),3.96 – 3.68 (m, 3H), 3.62 – 3.53 (m,1H), 3.51 – 3.40 (m, 1H), 2.96 – 2.86(m, 1H), 2.86 – 2.69 (m, 2H), 1.92 –1.73 (m, 1H), 1.68 – 1.48 (m, 1H). MS (ESI)m/z 429.2 [M+H]+
实施例281 N-(吗啉-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.90 (s,1H), 8.64 – 8.59 (m, 1H), 8.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.7Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.79 – 7.72 (m, 1H), 7.41 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 – 3.64 (m, 4H),3.02 – 2.89 (m, 4H). ESI m/z419.1 [M+H]+
实施例282 [(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (s,1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.88-7.84 (m,2H), 7.71 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 4.97(m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.85-3.62 (m,4H), 2.01-1.83 (m, 2H). ESI m/z404.1 [M+H]+
实施例283 [(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.14 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 7.92 –7.82 (m, 2H), 7.72 (ddd, J = 9.0,2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 1H),5.00 (dd, J = 31.4, 3.4 Hz, 1H), 4.40– 4.28 (m, 1H), 3.91 – 3.76 (m, 2H),3.71 – 3.56 (m, 2H),2.01 – 1.80 (m,2H). ESI m/z404.1 [M+H]+
实施例284 (4-羟基氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (s,1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 2.3Hz, 1H), 7.76 – 7.59 (m, 2H), 7.74 –7.62 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H),4.58 (dd, J = 18.3, 3.9 Hz, 1H), 3.76(s, 1H), 3.72 – 3.49 (m, 2H), 3.44 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 11.7Hz, 2H), 1.87 – 1.53 (m, 5H). ESI m/z432.1 [M+H]+
实施例285 N-(4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.25 – 8.18(m, 2H), 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.78 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H),4.80 (dtd, J = 11.5, 7.7, 3.7 Hz, 1H),4.66 – 4.61 (m, 1H), 3.63 – 3.37 (m,4H). ESI m/z468.0 [M+H]+
实施例286 {4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.56 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.34 – 8.27 (m, 1H), 8.11 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.74 – 7.66 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz,2H), 4.21 – 4.13 (m, 2H), 3.69 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.47 – 3.41 (m, 2H),3.34 (m, 2H), 2.43 – 2.37 (m, 2H),2.28 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H). ESI m/z487.2 [M+H]+
实施例287 [3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.57 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 4.6Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz,1H), 8.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 –7.86 (m, 2H), 7.73 (ddd, J = 9.0,3.9, 2.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 1H),4.27-4.14 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H),3.86-3.65 (m, 2H), 3.11 and 3.03 (2s,3H), 2.41 – 2.29 (m, 2H). ESI m/z466.1 [M+H]+
实施例288 2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 旋转异构体) δppm 1.38 – 1.55 (m, 0.5H), 1.60 – 1.80(m, 0.5H), 1.96 – 2.09 (m, 0.5H),2.12 – 2.38 (m, 2.5H), 2.61 – 3.15 (m,3H), 3.52 – 3.75 (m, 1H), 3.84 (dd, J= 30.3, 12.3 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 11.7Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.1 Hz, 0.5H),4.70 (d, J = 12.1 Hz, 0.5H), 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.62 – 7.81 (m, 2H),7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.59(s, 1H) DCI m/z 457.0 [M+H]+
实施例289 4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸乙酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H), 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H),8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.9Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.51-3.55 (m, 4H),3.42-3.44 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.0 Hz,3H). MS (ESI)m/z 475.1 [M+H]+
实施例290 环丙基{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H), 8.50 (d, J=8.5 Hz, 8.31(dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz,7.71-7.76 (m, 2H), 1H), 7.40 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.52-3.85 (m, 8H), 1.94-2.04(m, 1H), 0.73-0.78 (m, 4H). MS (ESI)m/z 471.1 [M+H]+
实施例291 (4-环己基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58-8.59 (m, 1H), 8.48 (d, J=8.5 Hz, 1H),8.30 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.66-3.68 (m, 2H), 3.40-3.42(m, 2H), 2.64-2.67 (m, 2H), 2.53-2.56(m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 0.42-0.46(m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H). MS (ESI)m/z 485.1 [M+H]+
实施例292 (3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (s,1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 9.1, 5.0 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m,1H), 7.74 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.67 and 5.58(2br s, 1H), 5.10 and 4.99 (2d, J =7.9 Hz, 1H), 4.30-3.66 (m, 5H). ESI m/z422.1 [M+H]+
实施例293 4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸异丁酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H). 8.50 (d, J=8.2 Hz, 1H),8.31 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.82 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 4H),3.43-3.45 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H),0.90 (d, J=6.1 Hz, 6H). MS (ESI)m/z 503.1 [M+H]+
实施例294 (4-乙基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58-8.59 (m, 1H), 8.48 (d, J=8.6 Hz, 1H),8.30 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.44-3.47(m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.35-2.38(m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.01(t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI)m/z 431.1 [M+H]+
实施例295 (6-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.73 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 – 8.52 (m, 1H),8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H),7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.69 – 3.63(m, 2H), 3.42 – 3.37 (m, 2H), 2.88 –2.82 (m, 2H), 2.76 – 2.68 (m, 2H). MS (ESI)m/z 481.0 [M+H]+
实施例296 吗啉-4-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58-8.59 (m, 1H). 8.49 (d, J=8.5 Hz, 1H),8.30 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.59-3.61(m, 2H), 3.51-3.53 (m, 2H). MS (ESI)m/z 404.1 [M+H]+
实施例297 哌啶-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58-8.59 (m, 1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H),8.30 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.70 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H),7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.66-3.69 (m, 2H), 3.36-3.37(m, 2H), 1.62-1.66 (m, 4H), 1.50-1.53(m, 1H). MS (ESI)m/z 402.2 [M+H]+
实施例298 [4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H), 8.48 (d, J=8.2 Hz, 1H),8.30 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.17 (tt, J=55.7, 4.3 Hz, 1H),3.71-3.73 (m, 2H), 3.47-3.49 (m, 2H),2.81 (td, J=15.7, 4.3 Hz, 2H), 2.66-2.69 (m, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H). MS (ESI)m/z 467.1 [M+H]+
实施例299 吗啉-4-基{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58-8.59 (m, 1H), 8.49 (d, J=8.2 Hz, 1H),8.31 (dd, J=9.2, 2.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.7 Hz,1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.55-3.58(m, 4H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.31-3.34(m, 2H), 3.20-3.22 (m, 2H), 3.16-3.18(m, 4H). MS (ESI)m/z 516.0 [M+H]+
实施例300 [(2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.58 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 3.0Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz,1H), 8.13 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H),7.89 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.68 (m, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.03 – 4.23(m, 4H), 3.80 – 3.49 (m, 3H), 3.25 –3.03 (m, 1H), 2.18 - 1.88 (m, 2H). ESI m/z434.1 [M+H]+
实施例301 [(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.47 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.9 Hz,1H), 8.14 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H),8.04 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.92 –7.86 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.70 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H),7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.52 – 5.29(m, 1H), 4.16 – 3.56 (m, 4H), 2.30 –2.03 (m, 2H). MS (ESI)m/z 422.1 [M+H]+
实施例302 N-(反式-3-羟基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.00 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 – 8.59 (m, 1H),8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65– 4.52 (m, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 1H),2.44 (m, 2H), 2.26 – 2.15 (m, 2H). ESI m/z404.1 [M+H]+
实施例303 [反式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (s,1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.92 – 7.84 (m,2H), 7.72 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 5.24(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.15 (bs, 1H),4.04 – 3.97 (m, 3H), 3.74 – 3.58 (m,2H), 3.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H). ESI m/z420.1 [M+H]+
实施例304 [(2R,3S)-3-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.57 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.14 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 7.92– 7.87 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5,3.3 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 9.2, 7.0,2.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.5Hz, 1H), 5.03 – 4.81 (m, 2H), 4.33 –4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.90 –3.38 (m, 3H), 3.25 – 3.11 (m, 1H), 2.20– 2.04 (m, 1H), 1.85 – 1.72 (m, 1H). ESI m/z434.1 [M+H]+
实施例305 [反式-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.16 (dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 7.93 –7.84 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32(m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.00 - 3.47(m, 5H), 3.34 and 3.26 (2s, 3H). ESI m/z434.1 [M+H]+
实施例306 [反式-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96 – 7.81(m, 2H), 7.72 (dt, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H),5.15 (dd, J = 25.0, 4.2 Hz, 1H),4.00-3.77 (m, 3H), 3.59 and 3.40 (2m,1H), 3.37 and 3.22 (2m, 1H), 2.08 (m,1H), 1.04 and 0.93 (2d, J = 6.9 Hz,3H). ESI m/z418.1 [M+H]+
实施例307 [顺式-3,5-双(羟甲基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.63 –8.58 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.0, 2.6Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79 – 4.58 (m,2H), 4.40 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87 –3.79 (m, 1H), 3.45 – 3.38 (m, 1H),3.28 – 3.19 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.72– 2.62 (m, 1H), 2.39 (t, J = 12.1 Hz,1H), 1.77 – 1.69 (m, 2H), 0.96 – 0.82(m, 1H). ESI m/z462.2 [M+H]+
实施例308 [4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 –2.49 (m, 2H), 2.53 – 2.62 (m, 2H),3.46 – 3.57 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.71– 3.81 (m, 2H), 7.19 – 7.32 (m, 1H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.64 – 7.74 (m, 2H),7.78 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.89(t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz,1H), 8.49 (dd, J = 9.7, 6.6 Hz, 2H),8.59 (s, 1H) DCI m/z 494.0 [M+H]+
实施例309 3,3-二甲基-1-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}丁-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H). 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H),8.31 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.64-3.71 (m, 4H), 3.49-3.56(m, 4H), 2.27 (s, 2H), 0.99 (s, 9H). MS (ESI)m/z 501.1 [M+H]+
实施例310 [(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (s,1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.89-7.88 (m,1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H),7.71 (ddd, J = 9.1, 2.2, 2.2 Hz, 1H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80-3.25(m, 7H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.72-1.61(m, 1H) MS (ESI)m/z 403.2 [M+H]+
实施例311 (6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58-8.59 (m, 1H). 8.48 (d, J=8.6 Hz, 1H),8.30 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.46-3.48(m, 2H), 2.43-2.61 (m, 8H). MS (ESI)m/z 499.1 [M+H]+
实施例312 (3,3-二氟哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 1.65 – 1.85 (m, 2H), 2.05 – 2.25(m, 2H), 3.47 – 3.60 (m, 1H), 3.71 –3.82 (m, 1H), 3.88 – 4.14 (m, 2H), 7.40(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.79 (m,2H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7,2.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz,1H), 8.59 (s, 1H) DCI m/z 438.0 [M+H]+
实施例313 [(5S,7S)-7-羟基-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.50 –1.68 (m, 2H), 1.69 – 1.87 (m, 3H),1.94 – 2.28 (m, 3H), 2.40 – 2.51 (m,1H), 2.64 – 2.81 (m, 1H), 3.55 – 3.69(m, 2H), 4.36 – 4.73 (m, 2H), 7.44 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 – 7.81 (m, 2H),7.93 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J =16.2, 10.5 Hz, 1H), 8.30 – 8.41 (m,1H), 8.51 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 8.66 (t,J = 9.0 Hz, 1H) DCI m/z 458.0 M+H]+
实施例314 [3-(吖丁啶-1-基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.59 –2.06 (m, 4H), 2.80 – 3.09 (m, 3H),3.09 – 3.19 (m, 2H), 3.36 – 3.90 (m,4H), 7.38 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 7.71(dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.92(m, 2H), 8.11 (dt, J = 20.0, 10.2 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H),8.47 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 8.52– 8.65 (m, 1H) DCI m/z 443.0 [M+H]+
实施例315 [4-(1,3-噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.34 –2.48 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 12.0, 7.2Hz, 2H), 3.40 – 3.55 (m, 4H), 3.66 –3.83 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.70 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 2H),7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (s,1H), 8.06 – 8.17 (m, 1H), 8.26 – 8.36(m, 2H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.59 (s, 1H) DCI m/z 484.0 [M+H]+
实施例316 [3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 1.69 – 1.88 (m, 1H), 2.03 – 2.22(m, 1H), 2.25 – 2.49 (m, 4H), 2.74 –3.00 (m, 1H), 3.45 – 3.68 (m, 5.4H),3.89 (m, J = 45.7, 15.3, 14.5, 6.2Hz, 2.7H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.71 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 15.3, 5.6 Hz, 2H), 8.14 (dd, J= 9.1, 5.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.59 (s, 1H) DCI m/z 473.0[M+H]+
实施例317 N-(2-氨磺酰基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.31 –3.45 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 13.5, 6.5Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.40 (t, J = 9.2Hz, 1H), 7.68 – 7.84 (m, 1H), 7.94(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8,6.2 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.63 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 9.17(t, J = 6.0 Hz, 1H) DCI m/z 441.0 [M+H]+
实施例318 (4-氟哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.66 –2.18 (m, 4H), 3.36 – 3.49 (m, 1H),3.49 – 3.64 (m, 1H), 3.70 – 3.84 (m,2H), 4.82 – 4.96 (m, 1H), 4.96 – 5.12(m, 1H), 7.38 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz,1H), 7.60 – 7.77 (m, 2H), 7.88 (dd, J= 7.7, 2.7 Hz, 1H), 8.04 – 8.17 (m,1H), 8.25 – 8.37 (m, 1H), 8.42 – 8.53(m, 1H), 8.54 – 8.67 (m, 1H) DCI m/z 420.0 [M+H]+
实施例319 [(3R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H). 8.46 (d, J=8.6 Hz, 1H),8.30 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.12-8.15(m, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H),7.83-7.85 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H),7.38-7.41 (m, 1H), 3.86-3.98 (m, 2H),3.71-3.79 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 1H),3.24-3.29 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H),2.39-2.45 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 1H),2.06-2.17 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 1H),1.34-1.55 (m, 6H). MS (ESI)m/z 471.2 [M+H]+
实施例320 哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.8 Hz,1H), 8.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.95(dd, J=9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.33-3.35(m, 2H), 2.80-2.82 (m, 2H), 2.67-2.69(m, 2H), 1.90 (s, 3H). MS (ESI)m/z 410.1 [M+H]+
实施例321 N-异丙基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.62 – 8.56 (m, 1H), 8.48 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.30 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz,1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H),7.89 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 – 7.65(m, 2.5H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz,0.5H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.48(dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 0.5H), 4.06 –3.97 (m, 0.5H), 3.96 – 3.83 (m, 0.5H),3.81 – 3.67 (m, 1H), 3.58 (d, J =13.2 Hz, 0.5H), 3.24 – 3.07 (m, 2H),3.02 – 2.81 (m, 1.5H), 2.80 – 2.62(m, 1.5H), 1.10 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz,3H), 1.00 (dd, J = 16.8, 6.6 Hz, 3H). MS (ESI)m/z 488.1 [M+H]+
实施例322 N-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.62 – 8.57 (m, 1H), 8.48 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.32 – 8.27 (m, 1H), 8.11(dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 7.93 –7.87 (m, 1.5H), 7.81 – 7.74 (m, 0.5H),7.74 – 7.67 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.55 – 4.47 (m, 0.5H), 4.12 –4.02 (m, 0.5H), 3.73 (d, J = 10.4 Hz,0.5H), 3.59 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H),3.30 – 3.21 (m, 2H), 3.20 – 3.08 (m,1H), 3.02 – 2.94 (m, 0.5H), 2.92 – 2.80(m, 1.5H), 2.64 (d, J = 4.7 Hz,1.5H), 2.52 (d, J = 4.7 Hz, 1.5H). MS (ESI)m/z 460.1 [M+H]+
实施例323 外消旋-[(3R,4S)-3,4-二羟基-2,5-二甲基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60(bs, 1H), 8.48 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.80 – 7.67 (m, 2H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.02 – 4.88(m, 2H), 4.73 and 4.58 (2m, 1H), 4.33and 4.23 (2m, 1H), 4.12 and 3.93 (2m,1H), 3.80 and 3.74 (2m, 1H), 1.38 and1.27 (2d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.74 and0.69 (2d, J = 6.7 Hz, 3H). ESI m/z448.1 [M+H]+
实施例324 [顺式-3,4-二甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59(bs, 1H), 8.51 – 8.45 (m, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.92 – 7.84 (m, 2H),7.72 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.43 –7.34 (m, 1H), 4.08 – 3.92 (m, 3H),3.85 – 3.76 (m, 1H), 3.70 (dd, J =12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.62 – 3.55 (m,1H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). ESI m/z448.1 [M+H]+
实施例325 (3S)-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-3-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 1.40 – 1.75 (m, 2.6H), 1.88 (dd, J= 53.5, 13.0 Hz, 1.4H), 2.30 – 2.49(m, 1H), 2.97 (ddd, J = 34.9, 23.4,12.3 Hz, 1.56H), 3.20 (dt, J = 15.6,7.8 Hz, 0.5H), 3.67 (dt, J = 37.3, 18.7Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H),4.55 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 6.82 (s,0.5H), 6.94 (s, 0.5H), 7.29 – 7.53 (m,2H), 7.70 (ddd, J = 20.1, 11.4, 5.8Hz, 2H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.12(dd, J = 11.3, 9.2 Hz, 1H), 8.30 (dt,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 2.8,1.8 Hz, 1H) DCI m/z 445.0 [M+H]+
实施例326 N-(2-羟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.83 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.61-8.62 (m, 1H),8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.11-8.22 (m, 2H),7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz,1H), 4.86 (t, 5.3 Hz, 1H), 3.58-3.62(m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H). MS (ESI)m/z 378.1 [M+H]+
实施例327 N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.61-8.62 (m, 1H),8.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=9.2 Hz,1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.0, 2.6 Hz,1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 4H). MS (ESI)m/z 418.1 [M+H]+
实施例328 6-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}烟腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.2 Hz,1H), 8.39 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H),8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.34-3.36 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 2H),2.67-2.69 (m, 2H), 1.85 (s, 3H). MS (ESI)m/z 360.1 [M+H]+
实施例329 7-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.85 -3.05 (m, 1 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H)3.58 - 4.19 (m, 4 H) 4.28 - 4.56 (m, 1H) 4.57 - 4.84 (m, 1 H) 7.45 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 2 H) 7.96(t, J=2.29 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=9.16Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1H) 8.56 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.61- 8.69 (m, 1 H) MS (ESI)m/z 459.0 [M+H] +
实施例330 (4,4-二氟哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.01 –2.23 (m, 4H), 3.61 (dd, J = 18.3,12.7 Hz, 2H), 3.78 – 3.89 (m, 2H), 7.39(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.82 (m,2H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7,2.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.56 – 8.63 (m, 1H) DCI m/z 438.0 [M+H]+
实施例331 N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61-8.62 (m, 1H), 8.56 (d, J=8.5 Hz, 1H),8.32 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.6 Hz,1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78(dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9Hz, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 3.41-3.53(m, 2H), 3.22-3.37 (m, 2H), 2.26-2.35(m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H). MS (ESI)m/z 403.1 [M+H]+
实施例332 (6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基){4-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.60 –2.86 (m, 2H), 3.32 – 3.50 (m, 6H),3.56 – 3.70 (m, 2H), 3.73 – 3.89 (m,2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 –7.82 (m, 2H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H),8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz,1H) DCI m/z 563.0 [M+H]+
实施例333 (8aR)-7-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 2.90 (dt, J = 21.4, 8.2 Hz, 1H),3.04 – 3.24 (m, 2H), 3.57 (t, J =10.8 Hz, 0.5H), 3.76 (dd, J = 13.3, 3.3Hz, 0.5H), 3.86 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz,1H), 3.91 – 4.16 (m, 2H), 4.28 (t, J =8.5 Hz, 0.5H), 4.46 (t, J = 8.6 Hz,0.5H), 4.57 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H),4.72 (dd, J = 12.6, 3.3 Hz, 0.5H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J= 9.2, 6.9, 3.2 Hz, 2H), 7.90 (t, J =2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H),8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.51(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H) DCI m/z 459.0 [M+H]+
实施例334 N-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.99 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.0 Hz,1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20 – 8.13(m, 2H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.75 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H),3.52 – 3.43 (m, 2H), 1.71 (t, J = 7.4Hz, 2H), 1.18 (s, 6H). MS (ESI)m/z 420.0 [M+H]+
实施例335 N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.81 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.1 Hz,1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.23 – 8.16(m, 2H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.75 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.46 – 3.36 (m,2H), 3.25 – 3.08 (m, 2H), 3.11 – 2.71(m, 2H), 1.95 – 1.52 (m, 3H), 1.47 –1.21 (m, 1H). MS (ESI)m/z 417.1 [M+H]+
实施例336 N-[(1-羟基环丁基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.63 –8.53 (m, 3H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6Hz, 1H), 8.25 – 8.18 (m, 2H), 7.94 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1,2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz,1H), 5.46 (s, 1H), 3.54 (d, J = 6.0 Hz,2H), 2.20 – 1.90 (m, 4H), 1.78 – 1.44(m, 2H). MS (ESI)m/z 418.0 [M+H]+
实施例337 N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.01 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H),8.53 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H),7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.9 Hz,1H), 3.42-3.53 (m, 6H), 2.15-2.19 (m,2H), 1.87-1.94 (m, 2H). MS (ESI)m/z 445.1 [M+H]+
实施例338 N-(2-氨基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 – 8.59 (m, 1H),8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8,6.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.43 (q, J= 6.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz,2H). MS (ESI)m/z 377.0 [M+H]+
实施例339 [2-(羟甲基)吗啉-4-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.97 -3.09 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.37- 3.62 (m, 4 H) 3.67 - 4.03 (m, 2 H)4.33 - 4.58 (m, 1 H) 4.63 - 4.92 (m, 1H) 7.39 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.67 -7.76 (m, 2 H) 7.90 (d, J=2.44 Hz, 1 H)8.12 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=8.54 Hz,1 H) 8.59 (s, 1 H) MS (ESI)m/z 434.0 [M+H] +
实施例340 [2-(氟甲基)吗啉-4-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.85 -3.11 (m, 1 H) 3.15 - 3.30 (m, 1 H) 3.52- 3.66 (m, 1 H) 3.71 - 3.90 (m, 3 H)4.32 - 4.65 (m, 3 H) 7.40 (d, J=8.54Hz, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 2 H) 7.90(d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.16 Hz,1 H) 8.31 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H)8.50 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1H) MS (ESI)m/z 436.0 [M+H] +
实施例341 (1-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 -1.36 (m, 2 H) 1.45 - 1.68 (m, 4 H) 1.70- 1.86 (m, 2 H) 2.05 - 2.18 (m, 1 H)3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.37 - 3.50 (m, 1H) 3.75 - 3.89 (m, 1 H) 3.91 - 4.15(m, 1 H) 4.97 (dd, J=10.38, 5.80 Hz, 1H) 7.39 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H)7.65 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.68 - 7.73(m, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 1 H) 8.04 -8.18 (m, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 1 H) 8.47(dd, J=8.39, 4.12 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1H) MS (ESI)m/z 458.0 [M+H] +
实施例342 6-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.70 -2.83 (m, 2 H) 3.72 (t, J=5.65 Hz, 1 H)3.97 (t, J=5.80 Hz, 1 H) 4.35 (s, 1H) 4.53 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.69 - 7.81 (m, 2 H) 7.89 - 7.94(m, 1 H) 8.04 - 8.18 (m, 2 H) 8.26 -8.34 (m, 1 H) 8.51 (dd, J=8.55, 4.27Hz, 1 H) 8.60 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 12.48(s, 1 H) MS (ESI)m/z 468.0 [M+H] +
实施例343 4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 -1.96 (m, 2 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.59(t, J=5.65 Hz, 1 H) 3.85 (t, J=5.80Hz, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 4.31 (s, 1 H)7.36 - 7.45 (m, 1 H) 7.61 - 7.76 (m,3 H) 7.90 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.10 (t,J=9.77 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.70,1.98 Hz, 1 H) 8.43 - 8.53 (m, 1 H) 8.56- 8.64 (m, 1 H) MS (ESI)m/z 431.0 [M+H] +
实施例344 N-(2,2,2-三氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.09 -4.27 (m, 2 H) 7.42 (d, J=8.85 Hz, 1 H)7.79 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) 7.96(d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.22 (dd, J=13.12,8.85 Hz, 2 H) 8.32 (dd, J=8.70, 2.59Hz, 1 H) 8.55 - 8.65 (m, 2 H) 9.46 (t,J=6.71 Hz, 1 H) MS (ESI)m/z 416.0 [M+H] +
实施例345 (2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.74 -1.98 (m, 4 H) 2.14 - 2.37 (m, 2 H) 3.47- 3.61 (m, 2 H) 3.66 (d, J=4.27 Hz, 1H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.95 - 4.25 (m,1 H) 4.92 - 5.09 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 1 H) 7.80- 7.91 (m, 2 H) 8.14 (dd, J=9.16,3.66 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.85 Hz, 1 H)8.46 (dd, J=8.54, 3.97 Hz, 1 H) 8.59(s, 1 H) MS (ESI)m/z 444.0 [M+H] +
实施例346 N-(2-氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.61 -3.81 (m, 2 H) 4.57 (t, J=5.19 Hz, 1 H)4.69 (t, J=5.19 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=9.16, 2.44Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H)8.20 (t, J=9.31 Hz, 2 H) 8.31 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=8.24Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.07 (t, J=5.95Hz, 1 H) MS (ESI)m/z 380.0 [M+H] +
实施例347 N-(2,2-二氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.71 -3.90 (m, 2 H) 6.01 - 6.41 (m, 1 H) 7.41(d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=9.16,2.75 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H)8.21 (t, J=9.00 Hz, 2 H) 8.32 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=8.54Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.21 (t, J=6.26Hz, 1 H) MS (ESI)m/z 398.0 [M+H] +
实施例348 [(3S,4S)-3-羟基-4-(甲硫基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.63 –8.57 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 – 7.85(m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz,1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.56 –5.43 (m, 1H), 4.31 – 3.97 (m, 2H),3.89 –3.46 (m, 3H), 3.28 – 3.18 (m,1H), 2.19 and 2.11 (2s, 3H). ESI m/z450.1 [M+H]+
实施例349 N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21 –9.10 (m, 1H), 8.64 – 8.59 (m, 1H),8.59 – 8.50 (m, 1H), 8.35 – 8.29 (m,1H), 8.23 – 8.16 (m, 2H), 7.94 (t, J= 3.8 Hz, 1H), 7.85 – 7.71 (m, 1H),7.46 – 7.36 (m, 1H), 4.54 – 4.41 (m,1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.22 – 3.01 (m,2H), 2.17 – 2.04 (m, 1H), 2.03 – 1.72(m, 3H). ESI m/z466.1 [M+H]+
实施例350 [顺式-3,4-二羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58 (s,1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.69 (ddd, J = 20.6, 11.0, 5.6Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.86and 4.67 (2d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.63(m, 1H), 3.90 – 3.37 (m, 6H), 1.83 –1.55 (m, 2H). ESI m/z434.1 [M+H]+
实施例351 [反式-3-羟基-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60(bs, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H),8.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 – 7.88(m, 2H), 7.74 (dt, J = 9.0, 2.4 Hz,1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.95 –5.84 (m, 1H), 4.71 – 4.59 (m, 1H),4.39 – 3.56 (m, 5H), 3.14 and 3.08 (2s,3H). ESI m/z482.1 [M+H]+
实施例352 1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59(bs, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.15(dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.92 –7.83 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H),4.01 – 3.84 (m, 6H), 3.69 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.13 – 2.05 (m,2H). ESI m/z446.1 [M+H]+
实施例353 [4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, Benzene-d 6) δ 8.27 –8.16 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 9.3, 5.6Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz,1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H),7.30 – 7.18 (m, 3H), 6.48 (d, J = 8.6Hz, 1H), 3.80 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.71(dt, J = 14.8, 6.1 Hz, 2H), 3.44 (dt,J = 19.8, 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0Hz, 1H), 2.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.40– 2.33 (m, 1H), 2.31 – 2.20 (m, 1H). ESI m/z445.0 [M+H]+
实施例354 (2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 -1.55 (m, 2 H) 1.55 - 1.68 (m, 4 H) 2.12- 2.25 (m, 2 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H)3.55 - 3.68 (m, 2 H) 4.00 - 4.19 (m, 1H) 4.91 - 4.98 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.88(d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.85Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1H) 8.46 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1H) MS (ESI)m/z 458.0 [M+H] +
实施例355 6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(3,3,3-三氟丙基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.58 -2.72 (m, 2 H) 3.63 (q, J=6.71 Hz, 2 H)7.41 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=9.16, 2.75 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.44 Hz,1 H) 8.19 (dd, J=8.85, 4.88 Hz, 2 H)8.32 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 8.55(d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 9.15(t, J=6.10 Hz, 1 H) MS (ESI)m/z 430.0 [M+H] +
实施例356 [(7S,8aR)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47 -2.13 (m, 2 H) 2.24 - 2.44 (m, 3 H) 2.57- 3.00 (m, 2 H) 3.01 - 3.24 (m, 1 H)3.48 - 3.61 (m, 1 H) 3.80 (dd, J=60.27,12.66 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J=62.71,12.66 Hz, 1 H) 5.08 - 5.38 (m, 1 H)7.39 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.66 - 7.75(m, 2 H) 7.89 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.11(d, J=9.16 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.85,2.44 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=8.55 Hz, 1H) 8.58 (s, 1 H) MS (ESI)m/z 461.0 [M+H] +
实施例357 [(3R,7S,8aR)-7-氟-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32(t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.51 - 2.13 (m, 2H) 2.16 - 2.31 (m, 2 H) 2.32 - 2.46(m, 1 H) 2.71 - 2.81 (m, 1 H) 2.91 -3.06 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H)3.67 - 3.98 (m, 1 H) 4.59 - 4.89 (m, 1H) 5.13 - 5.37 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.89(t, J=2.14 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=9.00,6.87 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.85, 2.44Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=8.39, 5.34 Hz, 1H) 8.58 (s, 1 H) MS (ESI)m/z 475.0 [M+H] +
实施例358 [(3R,8aR)-7,7-二氟-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37(dd, J=6.87, 3.81 Hz, 3 H) 1.80 - 2.14(m, 1 H) 2.18 - 2.44 (m, 3 H) 2.45 -2.59 (m, 1 H) 2.72 - 3.21 (m, 2 H) 3.35- 3.44 (m, 1 H) 3.69 - 4.02 (m, 1 H)4.57 - 4.91 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.54Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 2 H) 7.87 -7.91 (m, 1 H) 8.12 (t, J=8.54 Hz, 1 H)8.31 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 8.45- 8.52 (m, 1 H) 8.58 (s, 1 H) MS (ESI)m/z 493.0 [M+H] +
实施例359 [(7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 -1.67 (m, 1 H) 1.95 - 2.48 (m, 4 H) 2.70- 3.06 (m, 2 H) 3.09 - 3.29 (m, 2 H)3.80 (dd, J=60.12, 12.82 Hz, 1 H) 4.64(dd, J=63.02, 12.66 Hz, 1 H) 5.07 -5.31 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.54 Hz, 1 H)7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.89 (d, J=2.44Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=9.16, 3.05 Hz, 1H) 8.30 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 8.48(dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1H) MS (ESI)m/z 461.0 [M+H] +
实施例360 1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.61 -2.83 (m, 2 H) 3.68 (t, J=5.65 Hz, 1 H)4.03 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 4.42 - 4.79(m, 2 H) 7.40 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.45- 7.59 (m, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 2 H)7.91 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=8.55, 2.44Hz, 1 H) 8.50 (t, J=7.78 Hz, 1 H)8.60 (s, 1 H) 11.92 (s, 1 H) MS (ESI)m/z 440.0 [M+H] +
实施例361 N-[(4-苄基吗啉-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (bs,1H), 8.46 (bs, 1H), 8.38 – 8.20 (m,3H), 7.99 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.49 (m,2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30 – 4.21 (m,1H), 3.94 – 3.86 (m, 1H), 3.81 – 3.74(m, 2H), 3.69 – 3.59 (m, 2H), 3.48 –3.27 (m, 1H), 2.94 – 2.73 (m, 2H), 2.41– 2.15 (m, 1H), 1.42 – 1.23 (m, 2H),1.25 – 0.76 (m, 3H). MS (ESI)m/z 523.2 [M+H]+
实施例362 N-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (bs,1H), 8.46 (bs, 1H), 8.38 – 8.20 (m,3H), 7.99 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.49 (m,2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30 – 4.21 (m,1H), 3.94 – 3.86 (m, 1H), 3.81 – 3.74(m, 2H), 3.69 – 3.59 (m, 2H), 3.48 –3.27 (m, 1H), 2.94 – 2.73 (m, 2H), 2.41– 2.15 (m, 1H), 1.42 – 1.23 (m, 2H),1.25 – 0.76 (m, 3H). MS (ESI)m/z 448.0 [M+H]+
实施例363 N-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.19 (s,1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.17 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H),3.21 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.84 (s,2H), 1.68 (s, 1H). MS (ESI)m/z 417.1 [M+H]+
实施例364 N-[2-(3,3-二甲基吖丁啶-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H),8.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.13-8.19 (m, 2H),7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.9 Hz,1H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.13 (s, 4H),2.76-2.79 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). MS (ESI)m/z 445.1 [M+H]+
实施例365 N-[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H),8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H),7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz,1H), 3.47-3.51 (m, 2H), 2.73-2.75 (m,4H), 2.62-2.64 (m, 4H), 2.59 (t, J=2.6Hz, 2H). MS (ESI)m/z 463.1 [M+H]+
实施例366 N-烯丙基-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (bs,1H), 8.28 – 8.11 (m, 2H), 7.97 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4,5.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 2.9 Hz,1H), 7.57 (dt, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H),7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.01 – 5.88(m, 1H), 5.37 – 5.26 (m, 1H), 5.23 –5.15 (m, 1H), 4.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H),4.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.17 – 3.10(m, 3H). MS (ESI)m/z 388.1 [M+H]+
实施例367 1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-甲腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.58 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 10.3, 6.1Hz, 1H), 4.44 (t, J = 9.6 Hz, 1H),4.30 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.99– 3.87 (m, 1H). ESI m/z399.1 [M+H]+
实施例368 [顺式-3-羟基-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59(bs, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.73 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J =11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.79 – 4.66 (m, 2H),4.32 – 3.45 (m, 6H), 3.34 and 3.25(2s, 3H). ESI m/z464.1 [M+H]+
实施例369 N-[(1-羟基环丙基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.48 – 8.42 (m, 1H),8.40 – 8.15 (m, 3H), 8.02 – 7.94 (m,1H), 7.65 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H),7.58 (ddd, J = 10.4, 9.1, 2.6 Hz, 1H),7.14 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 4.13(d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.42 – 1.01 (m,4H), 1.02 – 0.77 (m, 2H). MS (ESI)m/z 404.1 [M+H]+
实施例370 1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60(dd, J = 2.7, 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.6Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.55 –5.50 (m, 2H), 5.02 – 4.97 (m, 2H). ESI m/z386.0[M-H]-
实施例371 N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.64 – 8.59 (m, 1H),8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 – 8.28(m, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.37(d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H),4.26 (m, 1H), 4.08 – 3.96 (m, 2H), 3.74(dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 9.3, 2.7 Hz, 1H). ESI m/z420.1 [M+H]+
实施例372 5-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}吡嗪-2-甲腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.97 (brs, 2H), 8.87 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.82(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=8.2 Hz,1H), 8.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H),3.91-3.93 (m, 2H), 3.78-3.80 (m, 2H),3.27-3.30 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H). MS (ESI)m/z 361.1 [M+H]+
实施例373 [顺式-2,2-二甲基四氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯-5-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60(dd, J = 2.7, 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.6Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.55 –5.50 (m, 2H), 5.02 – 4.97 (m, 2H). ESI m/z386.0[M-H]-
实施例374 {2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.64 – 8.59 (m, 1H),8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 – 8.28(m, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.37(d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H),4.26 (m, 1H), 4.08 – 3.96 (m, 2H), 3.74(dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 9.3, 2.7 Hz, 1H). ESI m/z420.1 [M+H]+
实施例375 1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-4-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.48 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.4 Hz,2H), 3.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 –4.07 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.68 – 7.85 (m, 2H), 7.89 (dd, J =14.4, 5.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 8.55 –8.65 (m, 1H) DCI m/z 416.0 [M+H]+
实施例376 N,N-二(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.45 (s, 1H),8.23 (d, 1H, 8.6 Hz), 8.1 (d, 1H, J =8.9 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 6.3, 2.5Hz), 7.68 (d, 1H, 8.5 Hz), 7.63 (d,1H, J = 2.5), 7.57 (dd, 1H, J = 6.5,2.5 Hz), 7.15 (d, 1H, 8.5Hz), 4.00-4.10 (m), 3.45 (m), 3.05-3.20 (m) DCI m/z502.1 [M+H]+
实施例377 {4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]哌啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36(dt, J = 19.3, 6.3 Hz, 2H), 1.60 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 30.0,11.3 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 15.6 Hz,1H), 2.32 (dd, J = 23.0, 9.6 Hz, 1H),2.65 (s, 1H), 2.93 (dd, J = 24.4, 8.7Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 24.0, 12.0 Hz,2H), 3.49 (dd, J = 19.0, 7.1 Hz, 1H),3.64 (dd, J = 33.2, 20.1 Hz, 2H), 3.88(dd, J = 19.5, 7.6 Hz, 1H), 4.31 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.60 – 7.75 (m, 2H), 7.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 3.0Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz,1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.59 (s,1H) DCI m/z 499.0 [M+H]+
实施例378 {4-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]哌啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38(dd, J = 19.7, 12.8 Hz, 2H), 1.53 –1.83 (m, 3H), 1.90 (t, J = 13.7 Hz,1H), 2.32 (dd, J = 18.4, 9.6 Hz, 1H),2.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J =19.5, 8.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J =21.9, 10.9 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 15.2,7.2 Hz, 1H), 3.58 – 3.73 (m, 2H),3.88 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 4.29(d, J = 14.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.63 – 7.77 (m, 2H), 7.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J =9.1, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7,2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.60 (d, J = 13.0 Hz, 1H) DCI m/z 499.0 [M+H]+
实施例379 N,N-双(2-甲氧基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (s,1H), 8.20 (d, 1H). 8.14 (d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H),7.55 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.86 (t,2H), 3.81 (t, 2H), 3.745 (t, 2H), 3.63(t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.26 (s, 3H) DCI m/z450.1 [M+H]+
实施例380 N-[1-(羟甲基)环丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.77 –0.93 (m, 4H), 3.58 (d, J = 5.7 Hz,2H), 4.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1,2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H),8.18 (dd, J = 17.9, 8.8 Hz, 2H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.58 – 8.66 (m, 1H),8.89 (s, 1H) DCI m/z 404.0 [M+H]+
实施例381 [4-(四氢呋喃-3-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 –3.81 (m, 4H), 3.80 – 3.57 (m, 5H), 3.38(s, 4H), 2.34 – 2.22 (m, 1H), 2.22 –2.07 (m, 1H). MS(APCI)m/z 537.0[M+H]+
实施例382 ({4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}磺酰基)乙酸甲酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz,1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5,2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.7Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H),4.26 (s, 2H), 3.75 (d, J = 6.2 Hz, 7H),3.49 (s, 1H), 3.39 (s, 3H). MS(APCI)m/z 539.0[M+H]+
实施例383 [4-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz,1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.64 (m,2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.94(dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 2H), 3.71 (s,4H), 3.51 – 3.33 (m, 7H), 1.99 – 1.85(m, 2H), 1.69 (qd, J = 11.9, 4.7 Hz,2H). MS(APCI)m/z 551.0[M+H]+
实施例384 (4-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.52 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H),8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 – 8.20(m, 2H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H),7.83 – 7.78 (m, 2H), 7.70 – 7.63 (m,2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.35(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 – 3.65 (m,6H), 3.25 (s, 3H), 3.07 (s, 4H). MS(APCI)m/z 591.0[M+H]+
实施例385 {4-[(四氢呋喃-3-基甲基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.56 – 8.50 (m, 1H), 8.46 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz,1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87(dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 3.82 – 3.60(m, 6H), 3.45 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz,1H), 3.34 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 7.0,5.6 Hz, 2H), 2.68 – 2.55 (m, 1H),2.19 – 2.08 (m, 1H), 1.77 – 1.64 (m,1H). MS(APCI)m/z 551.0[M+H]+
实施例386 {4-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz,1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz,1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28(dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 3.74 (s,4H), 3.59 (dd, J = 13.7, 8.9 Hz, 1H),3.43 (s, 4H), 3.36 – 3.29 (m, 1H), 3.23– 3.13 (m, 2H), 2.64 – 2.54 (m, 1H),2.41 – 2.27 (m, 1H). MS(APCI)m/z 584.9[M+H]+
实施例387 {4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 – 8.19 (m,2H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67(dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s,4H), 3.06 (s, 4H). MS(APCI)m/z 547.0[M+H]+
实施例388 N-[4-甲基-5-({4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 – 7.63 (m,2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.76(s, 4H), 3.22 (s, 4H), 2.50 (s, 3H),2.19 (s, 3H). MS(APCI)m/z 621.0[M+H]+
实施例389 N-[5-({4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz,1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71– 7.61 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz,1H), 3.77 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.22(s, 3H). MS(APCI)m/z 606.9[M+H]+
实施例390 {4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O, 90℃) δppm 8.55 – 8.50 (m, 1H), 8.44 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz,1H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.64 (m,3H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.73 (s, 4H), 3.07 (s, 4H),2.44 (s, 3H). MS(APCI)m/z 561.0[M+H]+
实施例391 N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.61-8.62 (m, 1H),8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=9.2 Hz,1H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.8 Hz,1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.53-4.60 (m, 1H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H),2.02-2.10 (m, 1H). MS (ESI)m/z 404.1 [M+H]+
实施例392 N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1:1 旋转异构体δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H), 8.45-8.49 (m,1H), 8.30 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H),8.09-8.14 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H),7.65-7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.9 Hz,1H), 3.69-3.71(m, 1H), 3.57-3.64 (m,2H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.33 (s, 1.5H),3.13 (s, 1.5H), 3.09 (s, 1.5H), 3.04(s, 1.5H). MS (ESI)m/z 406.1 [M+H]+
实施例393 N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.61-8.62 (m, 1H),8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=9.2 Hz,1H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.8 Hz,1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.53-4.60 (m, 1H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H),2.02-2.10 (m, 1H). MS (ESI)m/z 404.1 [M+H]+
实施例394 N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.80 (t, J=6.1 Hz, 1H). 8.61-8.62 (m, 1H),8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H),7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz,1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.80-3.85 (m,1H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.37-3.52 (m,2H), 1.77-1.99 (m, 3H), 1.59-1.69 (m,1H). MS (ESI)m/z 418.1 [M+H]+
实施例395 [(3R,5R)-3,5-二羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.56 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.62 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J =4.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 3.5 Hz,1H), 4.03 (dd, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H),3.98 – 3.86 (m, 1H), 3.85 – 3.78 (m,1H), 3.38 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.15(dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 1H), 1.86 –1.76 (m, 1H), 1.61 (m, 1H). ESI m/z434.1 [M+H]+
实施例396 (3-甲氧基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.58 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 – 4.89(m, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz,1H), 4.36 – 4.27 (m, 2H), 4.07 – 3.90(m, 1H), 3.27 (s, 3H). ESI m/z404.1 [M+H]+
实施例397 N-(反式-3-甲氧基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.12 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.64 – 8.59 (m, 1H),8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.63 – 4.51 (m, 1H), 4.08 –4.01 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.46 –2.39 (m, 2H), 2.38 – 2.26 (m, 2H). ESI m/z418.1 [M+H]+
实施例398 N-(4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59(bs, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.13(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.76 – 7.68 (m, 2H), 7.40 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.19 – 6.05 (m, 1H),5.17 and 4.73 (2m, 1H), 4.96 and 4.80(2m, 1H), 4.82 – 4.71 (m, 1H), 3.68 –3.44 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.16 and3.04 (2s, 3H). ESI m/z482.0 [M+H]+
实施例399 N-(氧杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.58 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.64 – 8.59 (m, 1H),8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.82 – 4.73 (m,4H). ESI m/z390.1 [M+H]+
实施例400 N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.64 – 8.59 (m, 1H),8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.6, 2.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.96 – 3.85 (m, 1H), 2.82 –2.73 (m, 2H), 2.72 – 2.64 (m, 2H),2.17 – 2.09 (m, 2H), 1.89 – 1.77 (m,2H). ESI m/z434.1 [M+H]+
实施例401 N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 0.5 Hz,1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H),7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.45 – 4.29 (m, 2H), 2.21 –2.11 (m, 1H), 2.09 – 1.92 (m, 2H),1.88 – 1.78 (m, 2H), 1.73 – 1.63 (m,1H). MS (ESI)m/z 418.1 [M+H]+
实施例402 4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 2.55 – 3.02 (m, 3.5H), 3.06 – 3.28(m, 2H), 3.57 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H),3.73 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 0.5H), 3.95– 4.14 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 12.5,3.0 Hz, 0.5H), 7.11 – 7.26 (m, 1.56H),7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1.42H), 7.64 –7.76 (m, 2H), 7.89 (t, J = 2.3 Hz, 1H),8.11 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 8.30(dt, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 9.8 Hz, 1H) DCI m/z 446.0 [M+H]+
实施例403 (4-氨基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 –1.41 (m, 2H), 1.66 (dd, J = 21.1, 7.3Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 26.9, 17.6 Hz,1H), 2.77 – 3.15 (m, 5H), 3.59 – 3.74(m, 1H), 4.37 (d, J = 13.0 Hz, 1H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 – 7.76(m, 2H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11(t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (dd, J =8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.3,4.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H) DCI m/z 417.0M+H]+
实施例404 (3,3-二氟吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.61 – 8.57 (m, 1H), 8.50 (dd, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7,2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz,0.5H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 7.97(d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 7.92 – 7.89(m, 1.5H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40(t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J =7.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 13.3 Hz, 1H),3.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.57 – 2.45(m, 2H). MS (ESI)m/z 424.1 [M+H]+
实施例405 (3,3-二甲基吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 –8.56 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.13 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 1H), 7.88(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J =9.6, 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1,2.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz,1H), 3.84 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.65 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.35(s, 1H), 1.75 – 1.68 (m, 2H), 1.13 (s,3H), 1.03 (s, 3H). MS (ESI)m/z 416.2 [M+H]+
实施例406 (6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (bs,1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14(dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J =14.7, 8.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 2.2Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz,1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 –4.95 (m, 1H), 4.54 – 4.19 (m, 1H), 4.17– 3.71 (m, 2H), 3.64 – 2.95 (m, 6H). MS (ESI)m/z 435.1 [M+H]+
实施例407 (6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (s,1H), 8.26 (dd, J = 23.9, 8.6 Hz, 1H),8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J =8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 25.6,8.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.54 (m, 2H),7.16 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.62 –4.32 (m, 2H), 4.31 – 4.11 (m, 2H),3.87 (dddd, J = 25.4, 20.2, 14.4, 7.2Hz, 1H), 3.57 – 3.08 (m, 6H). MS (ESI)m/z 433.1 [M+H]+
实施例408 N-{1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲磺酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 1.50 (td, J = 14.4, 3.9 Hz, 2H),1.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.00 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.99 –3.13 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 24.1,13.0 Hz, 1H), 3.40 – 3.59 (m, 1H), 3.71(d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J =13.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 – 7.80(m, 2H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J =8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.59 (s, 1H) DCI m/z 495.0M+H]+
实施例409 N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.80 (t, J=6.1 Hz, 1H). 8.61-8.62 (m, 1H),8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H),7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz,1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.80-3.85 (m,1H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.37-3.52 (m,2H), 1.77-1.99 (m, 3H), 1.59-1.69 (m,1H). MS (ESI)m/z 418.1 [M+H]+
实施例410 N-[(2S)-2-羟基丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.76 (t, J=6.0 Hz, 1H). 8.61-8.62 (m, 1H),8.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H),7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz,1H), 4.91 (br s, 1H), 3.83-3.91 (m,1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.23-3.30 (m,1H), 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3H). MS (ESI)m/z 392.1 [M+H]+
实施例411 N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1:1 旋转异构体δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H), 8.46-8.49 (m,1H), 8.29-8.32 (m, 1H), 8.13 (d, J=9.2Hz, 0.5H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 0.5H),7.88-7.90 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H),7.38-7.41 (m, 1H), 4.61-4.69 (m,0.5H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.79-3.86 (m,1.5H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.05-3.11(m, 1H), 2.97 (s, 1.5H), 2.86 (s,1.5H), 1.63-1.95 (m, 4H). MS (ESI)m/z 417.1 [M+H]+
实施例412 N-[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.91 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.61-8.62 (m, 1H),8.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.21-8.23 (m, 2H),7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz,1H), 6.10 (br s, 1H), 4.50 (d, J=6.7Hz, 2H), 4.45 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.74(d, J=6.4 Hz, 2H). MS (ESI)m/z 420.1 [M+H]+
实施例413 N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (bs,1H), 8.28 – 8.04 (m, 2H), 8.04 – 7.77(m, 2H), 7.68 – 7.51 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J =82.7 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 8.6 Hz, 3H),2.99 (dd, J = 66.7, 25.6 Hz, 6H). MS (ESI)m/z 433.1 [M+H]+
实施例414 (6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 –8.56 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5, 2.9Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz,1H), 8.14 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H),7.92 – 7.87 (m, 2H), 7.72 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6,0.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.0, 8.1Hz, 0.5H), 4.00 – 3.86 (m, 2H), 3.82 –3.74 (m, 0.5H), 3.72 – 3.61 (m, 1H),3.42 – 3.32 (m, 1H), 2.30 – 2.19 (m,1H), 2.12 – 2.00 (m, 1H). MS (ESI)m/z 456.1 [M+H]+
实施例415 (3,4-二氟吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.58 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.56 – 5.25(m, 2H), 4.38 – 4.24 (m, 1H), 4.18 –3.92 (m, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 1H). MS (ESI)m/z 424.1 [M+H]+
实施例416 N-(6-氧代哌啶-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.62 – 8.59 (m, 1H),8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.52 – 7.48 (m,1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.31 –4.22 (m, 1H), 3.41 – 3.24 (m, 2H),2.38 – 2.27 (m, 2H), 2.11 – 1.93 (m,2H). MS (ESI)m/z 431.1 [M+H]+
实施例417 (6,6-二氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (s,1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H),8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.12(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 7.40(dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 4.30 (t, J =12.9 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 13.1 Hz,1H), 3.78 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.49 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 3.24 – 3.12 (m, 1H),3.04 (dd, J = 25.5, 11.4 Hz, 1H), 2.87(s, 1H), 1.34 – 1.07 (m, 1H), 0.89 –0.80 (m, 1H). MS (ESI)m/z 453.1 [M+H]+
实施例418 5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.57 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 11.0, 8.5Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.6, 2.6, 2.6Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 14.7, 9.1 Hz,1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H),7.77 – 7.64 (m, 2H), 7.40 (dd, J =13.4, 5.2 Hz, 1H) 3.63 (s, 1H), 3.62– 3.55 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H),2.75 – 2.73 (m, 1H), 2.65 – 2.58 (m,1H), 2.04 – 1.92 (m, 2H), 1.87 – 1.57(m, 4H), 1.42 – 1.29 (m, 1H) MS (ESI)m/z 443.1 [M+H]+
实施例419 N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 0.7:0.3 旋转异构体 δ ppm 8.59-8.60 (m, 1H), 8.49-8.51(m, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H), 8.13-8.16(m, 1H), 7.90-7.91 (m, 1H), 7.71-7.76(m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 5.30-5.37(m, 0.3H), 4.81-4.88 (m, 0.7H), 3.36-3.53 (m, 2.3H), 3.24-3.29 (m, 1H),3.04-3.08 (m, 0.7H), 3.02 (m, 2.1H),2.97 (m, 0.9H), 2.30-2.46 (m, 2H). MS (ESI)m/z 466.1 [M+H]+
实施例420 N-(四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.61-8.62 (m, 1H),8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.2 Hz,1H), 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.8 Hz,1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.59-4.65(m, 1H), 3.05-3.08 (m, 1H), 3.89-3.94(m, 3H), 2.16-2.20 (m, 2H). MS (ESI)m/z 420.1 [M+H]+
实施例421 N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.99 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H),8.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H),7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.9 Hz,1H), 6.28 (s, 1H), 3.42-3.52 (m,4H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.20-3.24 (m,2H). MS (ESI)m/z 446.1 [M+H]+
实施例422 N-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.23 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H),8.53 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H),8.04 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H),7.36-7.42 (m, 2H), 6.74 (t, J=5.2 Hz,1H), 6.48-6.52 (m, 2H), 3.49-3.58 (m,4H). MS (ESI)m/z 454.1 [M+H]+
实施例423 N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.05 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H),8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.14-8.19 (m, 2H),7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.26 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.72(q, J=6.1 Hz, 2H). MS (ESI)m/z 428.1 [M+H]+
实施例424 N-(吖丁啶-2-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.30 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H),8.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.19-8.22 (m, 2H),7.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz,1H), 4.57-4.64 (m, 1H), ), 3.72-3.95(m, 4H), 2.31-2.48 (m, 2H). MS (ESI)m/z 403.1 [M+H]+
实施例425 N-[(3R,4R)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 3.0 Hz,1H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.25 – 8.19(m, 2H), 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.78 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H),4.86 – 4.75 (m, 1H), 4.66 – 4.60 (m,1H), 3.61 – 3.27 (m, 4H). ESI m/z468.0 [M+H]+
实施例426 N-(3-羟基-3-甲基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.86 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz,1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.13 –3.99 (m, 1H), 2.42 – 2.33 (m, 2H), 2.27– 2.20 (m, 2H), 1.29 (s, 3H). ESI m/z418.0 [M+H]+
实施例427 [3-(2-甲氧基乙氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.63(bs, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.14 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.04 –7.96 (m, 2H), 7.51 – 7.43 (m, 2H),7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.59 – 5.50(m, 1H), 5.22 – 5.14 (m, 1H), 4.79 –4.70 (m, 1H), 4.62 – 4.54 (m, 1H), 4.30– 4.24 (m, 2H), 4.18 – 4.10 (m, 1H),3.78 – 3.71 (m, 2H). ESI m/z448.0 [M+H]+
实施例428 N-{1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}甲磺酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.57 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.88 (m, 2H),7.74 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J =10.7, 7.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.8,5.4 Hz, 1H), 4.50 – 4.42 (m, 1H),4.38 – 4.27 (m, 1H), 4.03 (dd, J =10.5, 5.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H). ESI m/z467.1 [M+H]+
实施例429 (6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[3-(吗啉-4-基)吖丁啶-1-基]甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.47 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 – 8.36 (m, 1H),8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.69 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J =55.3 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 10.2, 7.2Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz,1H), 4.15 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H),3.96 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 3.65 –3.56 (m, 4H), 3.23 – 3.15 (m, 1H),2.37 (br s, 4H). MS (ESI)m/z 441.1 [M+H]+
实施例430 [2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 –8.36 (m, 1H), 8.17 – 8.07 (m, 2H), 7.86(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.63 (m,2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 55.3 Hz, 1H), 6.55 (tdd, J =57.1, 29.3, 6.7 Hz, 1H), 4.84 – 4.72(m, 0.5H), 4.44 – 4.26 (m, 1H), 3.57(d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 3.38 – 3.34 (m,0.5H), 3.16 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H),3.12 – 2.92 (m, 2H), 2.89 – 2.53 (m,3H). MS (ESI)m/z 435.1 [M+H]+
实施例431 哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1H),8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.37-3.40 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 2H),2.67-3.69 (m, 2H). (APCI)m/z 418.9 [M+H]+
实施例432 N-(3-氧代环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.42 (t,J = 8.0 Hz, 4H), 4.64 – 4.78 (m, 1H),7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 21.7, 8.8 Hz,2H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.59 – 8.65(m, 1H), 9.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) DCI m/z 402.0M+H]+
实施例433 N-[3-(吗啉-4-基)环丁基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.06(qd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 2.30 (s,4H), 2.37 – 2.46 (m, 2H), 3.54 – 3.64(m, 4H), 4.16 – 4.33 (m, 1H), 7.40(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1,2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz,1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7,2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H) DCI m/z 473.0M+H]+
实施例434 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (d,J = 6.1 Hz, 7H), 3.37 (d, J = 6.2 Hz,2H), 4.76 (s, 1H), 7.13 (t, J = 55.3Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.73 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J =10.6, 8.9, 2.8 Hz, 3H), 8.41 (d, J =1.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H) DCI m/z 388.0M+H]+
实施例435 (6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44(qd, J = 12.2, 4.2 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz,1H), 2.48 – 2.56 (m, 5H), 2.90 (td, J= 12.7, 2.6 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 11.5Hz, 1H), 3.50 – 3.64 (m, 4H), 3.74(d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.2Hz, 1H), 7.12 (t, J = 55.3 Hz, 1H),7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =8.7, 3.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.05 – 8.18 (m, 2H), 8.39 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz,1H). DCI m/z 469.0M+H]+
实施例436 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.46 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.43 – 8.39 (m, 1H), 8.22 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.14 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H),7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.13 (t, J = 55.3 Hz, 1H),4.23 – 4.10 (m, 2H).
实施例437 N-(4,4-二氟环己基)-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.69 –2.18 (m, 8H), 3.97 – 4.14 (m, 1H),7.13 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.7Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14(dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 2H), 8.21 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.4 Hz,1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.81(d, J = 8.4 Hz, 1H) DCI m/z 434.0M+H]+
实施例438 N-{(3R)-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}乙酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (s,1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 8.22-8.11 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H),4.33-4.21 (m, 1H), 4.01-3.43 (m, 4H),2.16-2.06 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 4H) MS (ESI)m/z 445.1 [M+H]+
实施例439 N-{(3R)-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}环丙烷甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (s,1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45-8.35 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.8,2.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 12.7, 9.1Hz, 1H), 7.92 – 7.85 (m, 2H), 7.72(ddd, J = 9.1, 2.5, 2.5 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.41 – 4.21(m, 1H), 4.03 – 3.42 (m, 4H), 2.23 –2.04 (m, 1H), 1.95 – 1.80 (m, 1H), 1.67– 1.46 (m, 1H), 0.80 – 0.52 (m, 4H) MS (ESI)m/z 471.1 [M+H]+
实施例440 (6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.66 –3.06 (m, 4H), 3.07 – 3.29 (m, 3H),3.76 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 3.83 (t, J= 12.4 Hz, 0.5H), 4.43 (d, J = 12.9Hz, 0.5H), 4.54 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H),4.91 (d, J = 88.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 55.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.63 – 7.77 (m, 2H), 7.85 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.04 – 8.19 (m, 2H),8.39 (s, 1H), 8.49 (t, J = 8.2 Hz,1H) DCI m/z 415.0M+H]+
实施例441 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.43 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19(dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 2H), 8.13 (dt, J= 8.2, 4.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13(t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J =7.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.91 (s,3H). MS (ESI)m/z 401.0 [M+H]+
实施例442 N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.55(s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.25 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.77 – 7.64 (m, 2H), 7.35(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.46– 3.18 (m, 7H), 3.10 (s, 3H). MS (ESI)m/z 463.3 [M+H]+
实施例443 N-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.61– 8.50 (m, 2H), 8.30 – 8.16 (m, 3H),7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.71 – 3.61(m, 4H), 3.59 – 3.51 (m, 4H). MS (ESI)m/z 461.2 [M+H]+
实施例444 N-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.57(s, 1H), 8.51 (t, J = 9.6 Hz, 1H),8.25 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20(dd, J = 12.8, 8.9 Hz, 2H), 7.86 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 – 3.57 (m,4H), 3.55 – 3.47 (m, 4H), 2.72 (t, J =6.7 Hz, 2H). MS (ESI)m/z 475.3 [M+H]+
实施例445 N-[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.50 (m, 2H), 8.29 – 8.15 (m, 3H),7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H),3.41 (dt, J = 35.1, 6.7 Hz, 4H), 2.65(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.86 (dt, J =13.2, 7.0 Hz, 4H). MS (ESI)m/z 459.3 [M+H]+
实施例446 N-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.62– 8.49 (m, 2H), 8.31 – 8.16 (m, 3H),7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.41 (q, J =7.1 Hz, 4H), 1.18 (s, 6H). MS (ESI)m/z 447.2 [M+H]+
实施例447 N-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.62– 8.49 (m, 2H), 8.31 – 8.16 (m, 3H),7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.51 (d, J =5.4 Hz, 4H), 1.65 (d, J = 4.6 Hz, 2H),1.57 (s, 4H). MS (ESI)m/z 459.3 [M+H]+
实施例448 N-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.29(s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.98 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H),7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J= 13.4, 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J =10.2, 4.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.47(dd, J = 17.0, 8.8 Hz, 1H), 2.33 –2.20 (m, 1H). MS (ESI)m/z 431.2 [M+H]+
实施例449 N-[3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.56(s, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.25 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.20(dd, J = 12.1, 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.66(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 – 3.41 (m,4H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67 –1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 4H). MS (ESI)m/z 473.3 [M+H]+
实施例450 1-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.51 (m, 1H), 8.50 – 8.44 (m, 1H),8.28 – 8.19 (m, 1H), 8.17 – 8.10 (m,1H), 7.86 – 7.81 (m, 1H), 7.79 – 7.74(m, 1H), 7.73 – 7.65 (m, 1H), 7.38 –7.30 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99 –3.80 (m, 2H), 3.52 – 3.41 (m, 2H), 2.92(s, 3H). MS (ESI)m/z 431.2 [M+H]+
实施例451 N,N-二甲基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-L-脯氨酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.54(s, 1H), 8.48 – 8.34 (m, 1H), 8.23(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.18 – 7.98(m, 1H), 7.91 – 7.76 (m, 2H), 7.68 (dd,J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.7 Hz, 1H), 5.66 – 4.99 (m, 1H), 3.94– 3.68 (m, 2H), 2.74 (d, J = 130.6Hz, 6H), 2.46 – 2.22 (m, 1H), 2.07 –1.75 (m, 3H). MS (ESI)m/z 459.3 [M+H]+
实施例452 N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.54– 8.50 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H),8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.73 – 7.63 (m, 2H),7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 – 4.12(m, 2H), 3.08 (d, J = 4.1 Hz, 3H),2.64 (s, 1H), 0.66 – 0.59 (m, 2H), 0.55– 0.33 (m, 2H). MS (ESI)m/z 445.2 [M+H]+
实施例453 N-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.54(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J =8.4, 4.2 Hz, 1H), 8.28 – 8.21 (m,1H), 8.20 – 8.13 (m, 2H), 7.84 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 3.65 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (dt, J = 9.1,4.5 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H),1.23 – 0.95 (m, 6H). MS (ESI)m/z 461.3 [M+H]+
实施例454 N-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.56– 8.50 (m, 1H), 8.49 – 8.35 (m, 1H),8.26 – 8.17 (m, 1H), 8.16 – 8.03 (m,1H), 7.85 – 7.77 (m, 1H), 7.75 – 7.63(m, 2H), 7.38 – 7.29 (m, 1H), 4.12 (s,2H), 4.02 – 3.72 (m, 1H), 3.08 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 1.27 – 0.88 (m, 6H). MS (ESI)m/z 447.3 [M+H]+
实施例455 1-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-N-甲基-L-脯氨酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.38(s, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s,1H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.5Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.66 (s, 1H),2.42 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.02 –1.80 (m, 4H). MS (ESI)m/z 427.2 [M+H]+
实施例456 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H),8.19 (dd, J = 14.5, 8.8 Hz, 2H), 8.10(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 55.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.56– 3.34 (m, 4H), 2.03 – 1.75 (m, 4H). MS (ESI)m/z 427.2 [M+H]+
实施例457 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.42(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 2.5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.04 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.17 (s,2H), 3.28 (s, 7H), 3.08 (s, 3H). MS (ESI)m/z 445.3 [M+H]+
实施例458 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H),8.18 (dd, J = 14.6, 8.8 Hz, 2H), 8.10(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz,1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 55.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.69– 3.60 (m, 4H), 3.56 – 3.49 (m, 4H). MS (ESI)m/z 443.2 [M+H]+
实施例459 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.49(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),8.16 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 2H), 8.09(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 55.6 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.61 – 3.54 (m, 4H), 3.53 –3.44 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz,2H). MS (ESI)m/z 457.3 [M+H]+
实施例460 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.49(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),8.16 (dd, J = 12.6, 8.8 Hz, 2H), 8.09(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 55.5 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 34.8, 6.5 Hz,4H), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.83(dt, J = 38.2, 6.6 Hz, 4H). MS (ESI)m/z 441.3 [M+H]+
实施例461 N-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.4Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 14.0, 8.8 Hz,2H), 8.09 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H),7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.5 Hz, 1H),4.26 (s, 2H), 3.38 (q, J = 7.1 Hz,4H), 1.16 (s, 6H). MS (ESI)m/z 429.2 [M+H]+
实施例462 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.49(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.5 Hz,1H), 4.66 (ddd, J = 13.5, 8.2, 5.4Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz,1H), 3.44 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H),2.79 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 17.0, 8.8Hz, 1H), 2.56 – 2.47 (m, 1H). MS (ESI)m/z 413.2 [M+H]+
实施例463 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.49(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),8.16 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 2H), 8.09(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz,1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 55.4 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 4H),2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J =4.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 4H). MS (ESI)m/z 455.3 [M+H]+
实施例464 4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-1-甲基哌嗪-2-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.47(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),8.11 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 2H), 7.79(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz,1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 55.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.92(s, 3H). MS (ESI)m/z 413.3 [M+H]+
实施例465 1-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-N,N-二甲基-L-脯氨酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.48– 8.32 (m, 2H), 8.18 – 7.95 (m, 2H),7.91 – 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04(t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.66 – 4.97 (m,1H), 3.95 – 3.82 (m, 1H), 3.75 (d, J =4.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 145.7 Hz,8H), 1.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H). MS (ESI)m/z 441.3 [M+H]+
实施例466 N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.50– 8.32 (m, 2H), 8.18 – 7.98 (m, 2H),7.77 (s, 1H), 7.73 – 7.59 (m, 2H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.4Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.07 (s, 3H),2.68 (s, 1H), 0.76 – 0.20 (m, 4H). MS (ESI)m/z 427.2 [M+H]+
实施例467 N-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.49(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),8.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 – 8.06(m, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.5 Hz,1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33(q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.8Hz, 2H), 1.09 (s, 6H). MS (ESI)m/z 443.3 [M+H]+
实施例468 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.49– 8.32 (m, 2H), 8.15 – 8.00 (m, 2H),7.77 (s, 1H), 7.72 – 7.60 (m, 2H), 7.26(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 55.5Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.00 – 3.70(m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.06 (d, J =46.2 Hz, 6H). MS (ESI)m/z 429.2 [M+H]+
实施例469 N-[2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.92 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.61-8.62 (m, 1H),8.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H),7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75-7.77 (m,2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.52 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.16-3.18 (m, 2H), 3.04(s, 2H), 2.62-2.66 (m, 4H). MS (ESI)m/z 460.1 [M+H]+
实施例470 N-(吖丁啶-3-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.27 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H),8.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H),7.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz,1H), 3.97-4.04 (m, 2H), 3.85-3.92 (m,2H), 3.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.07-3.18(m, 1H). MS (ESI)m/z 403.1 [M+H]+
实施例471 N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.60 –9.35 (m, 1H), 9.00 – 8.82 (m, 1H),8.67 – 8.60 (m, 1H), 8.60 – 8.46 (m,2H), 7.87 – 7.73 (m, 2H), 7.67 – 7.54(m, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 1H), 3.69 –3.57 (m, 2H), 1.37 (s, 6H). MS (ESI)m/z 406.0 [M+H]+
实施例472 4-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}丁腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.66 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (t, J =4.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz,2H), 2.53 – 2.36 (m, 8H), 1.75 (p, J= 7.0 Hz, 2H). ESI m/z470.1 [M+H]+
实施例473 3-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}丙腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.57 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.66 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (t, J =4.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 4.6 Hz,2H), 2.74 – 2.45 (m, 8H). ESI m/z456.1 [M+H]+
实施例474 1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-4-甲腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59(bs, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.11(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07 – 3.97(m, 1H), 3.65 – 3.55 (m, 1H), 3.53 –3.43 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.26 – 3.14(m, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 1H), 1.98 –1.86 (m, 1H), 1.88 – 1.72 (m, 2H). ESI m/z427.1 [M+H]+
实施例475 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.58 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.43 – 8.39 (m, 1H), 8.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.17 – 8.11 (m, 2H),7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.11 (h, J = 7.1 Hz, 1H),4.82 – 4.73 (m, 4H). ESI m/z372.1 [M+H]+
实施例476 5,8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.86 (bs,2H), 4.26 (bs, 2H), 4.00 – 3.96 (m,4H). ESI m/z432.1 [M+H]+
实施例477 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[(3S,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.44 – 8.39 (m, 1H), 8.21 (s, 1H),8.20 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 2.3Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.75 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J =55.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.85 – 4.75(m, 1H), 4.66 – 4.61 (m, 1H), 3.61 –3.46 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H). ESI m/z450.0 [M+H]+
实施例478 四氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯-5-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60(bs, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.15(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.73 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H),4.82 – 4.73 (m, 2H), 4.76 – 4.69 (m,1H), 4.11 – 4.07 (m, 1H), 4.08 – 4.00(m, 1H), 3.89 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz,1H), 3.60 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H). ESI m/z432.1 [M+H]+
实施例479 (6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[3-(甲基磺酰基)吖丁啶-1-基]甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.51 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 – 8.38 (m, 1H),8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.73 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J =55.3 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 11.7, 6.9Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz,1H), 4.47 – 4.38 (m, 2H), 4.37 – 4.27(m, 1H), 3.10 (s, 3H). ESI m/z434.0 [M+H]+
实施例480 N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59(bs, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.12 (dd, J = 19.2, 9.1 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 – 7.65 (m,2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.41 and5.13 (2m, 1H), 4.78 and 4.63 (2t, J =7.3 Hz, 4H), 3.28 and 3.11 (2s, 3H). ESI m/z404.1 [M+H]+
实施例481 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.03-8.81 (m, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.41 (bs, 1H), 8.22 (dd, J = 9.1,3.5 Hz, 1H), 8.18 – 8.11 (m, 2H),7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.13 (t, J = 55.3 Hz, 1H),4.34 – 4.04 (m, 1H), 3.41-3.11 (m, 1H),3.01 – 2.78 (m, 3H), 2.43 –1.80 (m,4H). ESI m/z432.1 [M+H]+
实施例482 N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.16 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.61-8.62 (m, 1H),8.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H),7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz,1H), 4.64-4.67 (m, 2H), 4.40-4.43 (m,2H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.22-3.30 (m,1H). MS (ESI)m/z 404.1 [M+H]+
实施例483 4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲腈 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.59 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.5,3.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz,1H), 8.12 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H),7.92 – 7.88 (m, 1H), 7.75 – 7.67 (m,2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.51(d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 4.38 (d, J =12.8 Hz, 0.5H), 4.33 – 4.30 (m,0.5H), 4.10 – 4.00 (m, 1H), 3.73 (d, J= 13.2 Hz, 0.5H), 3.54 – 3.46 (m,1.5H), 3.30 – 3.18 (m, 1H), 3.08 – 2.99(m, 0.5H), 2.97 – 2.81 (m, 1.5H),2.79 – 2.71 (m, 0.5H). MS (ESI)m/z 428.0 [M+H]+
实施例484 6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-氧代哌啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.87 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.15(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.75 – 7.73 (m, 1H), 7.72 –7.68 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.35 – 4.21 (m, 1H),3.26 – 3.17 (m, 2H), 2.55 – 2.44 (m,2H), 2.03 – 1.81 (m, 2H). MS (ESI)m/z 387.0 [M+H]+
实施例485 N-(3,3-二氟环戊基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.94 –2.04 (m, 1H), 2.05 – 2.24 (m, 2H),2.25 – 2.57 (m, 3H), 4.46 – 4.64 (m,1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 –7.82 (m, 1H), 7.93 (t, J = 4.2 Hz, 1H),8.15 (dd, J = 14.7, 8.5 Hz, 1H), 8.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.27 – 8.37 (m,1H), 8.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.61(d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.03 – 9.12 (m,1H) DCI m/z 438.0M+H]+
实施例486 N-(3,3-二氟环戊基)-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.99(ddd, J = 12.0, 10.3, 5.9 Hz, 1H),2.06 – 2.24 (m, 2H), 2.23 – 2.43 (m,2H), 2.45 – 2.58 (m, 1H), 4.43 – 4.64(m, 1H), 7.13 (t, J = 55.3 Hz, 1H),7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H),8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H),8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H) DCI m/z 420.0 [M+H]+
实施例487 [3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.58 – 8.40 (m, 2H), 8.22 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.91 – 7.78 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.08 – 3.58 (m, 6H), 3.37 (d,J = 28.6 Hz, 3H), 2.27 – 2.06 (m,2H). MS(APCI)m/z 450.2 [M+H]+
实施例488 [3-(乙氧基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.58 – 8.40 (m, 2H), 8.22 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.91 – 7.78 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.09 – 3.48 (m, 8H), 2.18(ddd, J = 28.4, 11.7, 7.0 Hz, 2H),1.14 (dt, J = 26.5, 6.8 Hz, 3H). MS(APCI)m/z 464.3 [M+H]+
实施例489 {3-氟-3-[(吡啶-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.53 (s, 4H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H),8.15 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J =8.6 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 23.7 Hz,2H), 4.04 (s, 4H), 2.43 – 2.27 (m, 3H). MS(APCI)m/z 513.2 [M+H]+
实施例490 {3-氟-3-[(吡啶-3-基氧基)甲基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.53 (s, 1H), 8.50 – 8.30 (m, 2H),8.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 2H), 8.14(d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H),7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J =9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.62 – 7.36 (m,2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.57 –4.38 (m, 2H), 4.12 (d, J = 85.5 Hz,4H), 2.35 (d, J = 14.8 Hz, 2H). MS(APCI)m/z 513.2 [M+H]+
实施例491 [3-氟-3-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.58 – 8.41 (m, 2H), 8.22 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 17.3,9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 16.0, 8.5 Hz, 3H), 7.08 – 6.92 (m,3H), 4.45 – 3.74 (m, 6H), 2.40 – 2.21(m, 2H). MS(APCI)m/z 512.2 [M+H]+
实施例492 ({4-氟-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸苄酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.14 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.93– 7.78 (m, 2H), 7.73 – 7.63 (m, 1H),7.40 – 7.23 (m, 5H), 5.27 (dd, J =53.9, 16.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 28.8Hz, 2H), 4.31 – 3.30 (m, 5H), 3.20(dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 1H), 2.72 – 2.54(m, 1H). MS(APCI)m/z 569.2 [M+H]+
实施例493 {3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.58 – 8.36 (m, 2H), 8.22 (dd, J =8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 –7.78 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.7Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.12– 3.41 (m, 9H), 3.30 (s, 1H), 3.23(s, 3H), 2.27 – 2.09 (m, 2H). MS(APCI)m/z 494.2 [M+H]+
实施例494 2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.57 – 8.48 (m, 1H), 8.44 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz,1H), 8.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.87– 7.77 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 9.3, 3.6Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H),4.95 – 4.32 (m, 4H), 4.04 – 3.39 (m,4H), 2.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H). MS(APCI)m/z 430.2 [M+H]+
实施例495 [(2R,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.61 – 8.50 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82(d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 9.1,2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz,1H), 5.31 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 5.01– 3.50 (m, 4H), 2.31 (d, J = 29.3 Hz,2H). MS(APCI)m/z 436.2 [M+H]+
实施例496 [(2R)-4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.7Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H),7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H),5.05 – 3.35 (m, 5H), 2.76 – 2.52 (m,2H). MS(APCI)m/z 454.2 [M+H]+
实施例497 [(2S)-4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.62 – 8.51 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz,1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90(dd, J = 17.9, 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H),5.09 – 3.34 (m, 5H), 2.95 – 2.54 (m,2H). MS(APCI)m/z 454.2 [M+H]+
实施例498 1-(3-甲氧基苯基)-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.76(d, J=3.36 Hz, 3 H) 3.78 - 3.91 (m, 2H) 3.96 - 4.12 (m, 2 H) 4.47 (d, J=19.84 Hz, 2 H) 6.82 - 6.91 (m, 1 H)6.91 - 7.03 (m, 2 H) 7.28 - 7.35 (m,1 H) 7.40 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H)7.67 - 7.78 (m, 1 H) 7.85 (dd, J=12.82, 8.54 Hz, 1 H) 7.90 - 7.96 (m, 1H) 8.16 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 8.31 (dd,J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=8.54Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) MS (ESI)m/z 523.0 [M+H] +
实施例499 N-(硫杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.38 – 5.26 (m, 1H),3.76 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.28 – 3.21(m, 2H). ESI m/z406.0 [M+H]+
实施例500 N-{3-[(2-甲基苯基)氨基]-3-氧代丙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.17(s, 3 H) 2.73 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 3.70(q, J=6.61 Hz, 2 H) 7.07 (t, J=7.32Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.40 (t,J=8.24 Hz, 2 H) 7.76 (dd, J=9.16,2.44 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.75 Hz, 1H) 8.13 - 8.23 (m, 2 H) 8.31 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=8.54Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.99 (t, J=5.80Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H) MS (ESI)m/z 495.0 [M+H] +
实施例501 N-[(2S)-1-(二甲基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.84(s, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 3.05 - 3.16 (m,2 H) 5.20 - 5.28 (m, 1 H) 7.18 - 7.30(m, 5 H) 7.41 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.77(dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.54 Hz, 1 H)8.22 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=8.85Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.24Hz, 1 H) MS (ESI)m/z 509.0 [M+H] +
实施例502 N-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.70 -2.91 (m, 2 H) 3.77 (dd, J=9.61, 5.04Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=9.77, 7.32 Hz, 1 H) 4.77 - 4.89 (m, 1H) 6.99 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.13 (d,J=8.24 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.02 Hz, 2H) 7.41 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.78 (dd,J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.44Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.25(d, J=9.16 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=8.70,2.59 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=8.85 Hz, 1 H)8.62 (s, 1 H) 9.29 (d, J=7.32 Hz, 1H) MS (ESI)m/z 523.0 [M+H] +
实施例503 N-(1-氧化硫杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.56 (m,1H), 8.62 (bs, 1H), 8.55 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz,1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.41 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.43 and 4.50 (2m,1H), 4.08 – 3.79 (m, 2H), 3.63 – 3.36(m, 2H). ESI m/z422.0 [M+H]+
实施例504 N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.61 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79(dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.78 – 4.65 (m, 1H),4.63 – 4.49 (m, 4H). ESI m/z438.1 [M+H]+
实施例505 6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60 (m,1H), 8.49 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.11(m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.72 (m, 1H),7.39 (m, 1H), 5.36 (m, 2H), 4.61 (m,4H), 2.66 (m, 2H). ESI m/z416.0 [M+H]+
实施例506 1-{1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}乙酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.58 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 10.3, 6.0Hz, 1H), 4.29 – 4.16 (m, 2H), 3.81 –3.69 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). ESI m/z416.1 [M+H]+
实施例507 (3-氟吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60(bs, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.74 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.56 and 5.46(2m, 1H), 5.08 (dddd, J = 22.4, 12.2,5.8, 2.0 Hz, 1H), 4.89 – 4.78 (m,1H), 4.49 (dddd, J = 21.6, 12.0, 6.0,1.9 Hz, 1H), 4.25 – 4.13 (m, 1H). ESI m/z392.1 [M+H]+
实施例508 (3,3-二氟吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.60(bs, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.76 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.26 – 5.17 (m,2H), 4.63 – 4.54 (m, 2H). ESI m/z410.0 [M+H]+
实施例509 (4R)-4-氟-N,N-二甲基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-L-脯氨酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 90℃) δ ppm8.57 – 8.34 (m, 2H), 8.25 – 8.02 (m,2H), 7.97 – 7.74 (m, 2H), 7.74 – 7.59(m, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H),5.89 – 5.12 (m, 1H), 4.07 (d, J = 72.2Hz, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.90 – 2.58(m, 3H), 2.44 – 2.03 (m, 1H). MS(APCI)m/z 477.1 [M+H]+
实施例510 [4-(1,3-噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.37 (s,3H), 2.40 – 2.46 (m, 2H), 2.52 – 2.59(m, 2H), 3.35 – 3.56 (m, 4H), 3.61 –3.79 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.65 – 7.75 (m, 2H), 7.76 – 7.94(m, 2H), 8.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H),8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.48(t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H) DCI m/z 484.0 M+H]+
实施例511 N-(4,4-二氟环己基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.80 (d, J=8.6 Hz, 1H). 8.71 (d, J=2.4 Hz,1H), 8.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H),7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76-7.82 (m,3H), 4.03-4.10 (m, 1H), 1.76-2.09 (m,8H). MS (ESI)m/z 452.1 [M+H]+
实施例512 N-[(4S)-2-氧代哌啶-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.63 – 8.60 (m, 1H),8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J =8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 – 4.24 (m,1H), 3.26 – 3.20 (m, 2H), 2.55 – 2.42(m, 2H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.95 –1.83 (m, 1H). (ESI) m/ z 431.0[M+H]+
实施例513 N-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.62(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.5 Hz,1H), 8.24 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.17(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 3H),4.18 (s, 2H), 3.37-3.53 (m, 4H),1.80-1.99 (m, 4H). MS (ESI)m/z 445.2 [M+H]+
实施例514 N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.60(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J=7.9 Hz,1H), 8.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 4H), 4.17(s, 2H), 3.19-3.32 (m, 7H), 3.08 (s,3H). MS (ESI)m/z 463.2 [M+H]+
实施例515 N-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.61(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.5 Hz,1H), 8.22 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H),7.70-7.76 (m, 3H), 3.65 (t, J=6.7 Hz,2H), 3.57-3.59 (m, 4H), 3.47-3.50 (m,4H), 2.69 (t, J=6.7 Hz, 2H). MS (ESI)m/z 475.3 [M+H]+
实施例516 N-[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.61(d, J=3.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.5 Hz,1H), 8.22 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H),7.70-7.76 (m, 3H), 3.64 (t, J=6.7 Hz,2H), 333-3.45 (m, 4H), 2.69 (t, J=6.7Hz, 2H), 1.77-1.91 (m, 4H). MS (ESI)m/z 459.3 [M+H]+
实施例517 N-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.62(d, J=3.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.5 Hz,1H), 8.24 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.17(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz,1H), 7.71-7.77 (m, 3H), 4.26 (s, 2H),3.38 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.16 (t, J=7.0Hz, 6H). MS (ESI)m/z 447.2 [M+H]+
实施例518 N-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.62(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J=8.5 Hz,1H), 8.24 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.17(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz,1H), 7.71-7.77 (m, 3H), 4.25 (s, 2H),3.46-3.49 (m, 4H), 1.50-1.66 (m, 6H). MS (ESI)m/z 459.3 [M+H]+
实施例519 N-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.61(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.5 Hz,1H), 8.26 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H),7.70-7.77 (m, 3H), 4.62-4.69 (m, 1H),3.77 (dd, J=10.1, 7.6 Hz, 1H), 3.44(dd, J=10.2, 4.7 Hz, 1H), 2.79 (s,3H), 2.71 (dd, J=17.1, 8.9 Hz, 1H),2.47-2.54 (m, 1H). MS (ESI)m/z 431.2 [M+H]+
实施例520 N-[3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.61(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.9 Hz,1H), 8.21 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.15(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz,1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 3.63 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.43-3.46 (m, 4H), 2.67(t, J=6.7 Hz, 2H), 1.56-1.61 (m, 2H),1.44-1.53 (m, 4H). MS (ESI)m/z 473.3 [M+H]+
实施例521 N-[(4R)-2-氧代哌啶-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.89 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 – 8.60 (m, 1H),8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 – 4.24 (m,1H), 3.26 – 3.20 (m, 2H), 2.55 – 2.42(m, 2H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.95 –1.83 (m, 1H). (ESI) m/ z 431.0[M+H]+
实施例522 N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.60(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.9 Hz,1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 4H), 4.12(s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.59-2.69 (m,1H), 0.31-0.67 (m, 4H). MS (ESI)m/z 445.2 [M+H]+
实施例523 N-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.61(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.5 Hz,1H), 8.25 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.13(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz,1H), 7.70-7.77 (m, 3H), 4.63-4.69 (m,1H), 3.78 (dd, J=10.1, 7.6 Hz, 1H),3.44 (dd, J=10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.29(q, J=7.2Hz, 2H), 2.73 (dd, J=8.9,16.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=6.1, 16.8 Hz,1H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 2H). MS (ESI)m/z 445.2 [M+H]+
实施例524 N-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.61(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.5 Hz,1H), 8.21 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.15(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz,1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 3.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.33 (q, J=7.0 Hz, 4H),3.29 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.7Hz, 2H), 1.09 (br s, 6H). MS (ESI)m/z 461.3 [M+H]+
实施例525 N-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.60(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.5 Hz,1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 4H), 4.12(s, 2H), 3.76-3.94 (m, 1H), 3.07 (s,3H), 1.00-1.10 (m, 6H). MS (ESI)m/z 447.2 [M+H]+
实施例526 [4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.70 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.2 Hz,1H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H),3.71-3.74 (m, 1H), 3.56-3.58 (m, 4H),3.06-3.11 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H),2.44-2.48 (m, 5H), 1.91-1.93 (m, 1H),1.85 (s, 3H), 1.72-1.76 (m, 1H),1.40-1.48 (m, 2H). MS (ESI)m/z 487.1 [M+H]+
实施例527 N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 –8.84 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.5Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz,2H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.7 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz,3H). MS (ESI)m/z 348.1 [M+H]+
实施例528 内消旋-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 –8.53 (m, 1H), 8.19 – 8.10 (m, 2H),7.93 – 7.87 (m, 1H), 7.75 – 7.67 (m,1H), 7.57 – 7.51 (m, 1H), 7.50 – 7.44(m, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 4.30 –4.16 (m, 1H), 4.14 – 4.00 (m, 3H),3.75 – 3.65 (m, 1H), 0.97 – 0.82 (m,2H). MS (ESI)m/z 415.0 [M+H]+
实施例529 N-甲基-N-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.60 – 8.56 (m, 1H), 8.47 (dd, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7,2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz,0.4H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 0.6H), 7.90– 7.87 (m, 1H), 7.73 – 7.67 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.84 – 4.74(m, 0.4H), 4.07 – 3.98 (m, 0.6H),3.48 – 3.38 (m, 0.4H), 3.38 – 3.34 (m,0.6H), 3.23 – 3.17 (m, 0.4H), 3.08(td, J = 12.0, 4.5 Hz, 0.6H), 2.98 (s,2H), 2.88 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.69(s, 2H), 2.66 – 2.52 (m, 1.6H), 2.45 –2.35 (m, 0.4H), 2.18 – 1.95 (m, 2H). MS (ESI)m/z 459.0 [M+H]+
实施例530 N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.42 -2.57 (m, 2 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 4.41- 4.50 (m, 1 H) 4.86 - 4.99 (m, 1 H)7.42 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=9.16, 2.75 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.75Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=11.60, 8.85 Hz, 2H) 8.32 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 8.57(d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H)9.49 (d, J=8.54 Hz, 1 H) MS (ESI)m/z 418.0 [M+H] +
实施例531 {4-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.31 –2.46 (m, 4H), 2.52 – 2.59 (m, 2H),3.35 – 3.56 (m, 3H), 3.61 – 3.79 (m,2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 –7.75 (m, 2H), 7.76 – 7.94 (m, 2H), 8.11(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J =8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 7.3 Hz,1H), 8.58 (s, 1H) DCI m/z 498.0 [M+H]+
实施例532 6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.57 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75 (bs,2H), 4.12 (bs, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.75(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 6.9Hz, 2H). ESI m/z430.2 [M+H]+
实施例533 6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.62 –8.58 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H),8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.48 (m,2H), 3.87 – 3.75 (m, 2H), 3.65 (bs,2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.85(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.59 – 1.50 (m,2H). ESI m/z444.1 [M+H]+
实施例534 [3-(甲基磺酰基)吖丁啶-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.83 – 7.75 (m, 3H), 5.13 –5.02 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 11.5, 3.9Hz, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 4.37 –4.26 (m, 1H), 3.10 (s, 3H). ESI m/z452.1 [M+H]+
实施例535 N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.7 Hz,1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25(d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.84 – 7.74 (m, 3H), 4.34 – 4.23 (m,1H), 3.43 – 3.36 (m, 2H), 3.16 – 3.08(m, 2H), 2.34 – 2.20 (m, 2H), 2.18 –2.10 (m, 2H). ESI m/z466.1 [M+H]+
实施例536 N-(氧杂环丁烷-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.57 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 –8.24 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 – 7.76(m, 3H), 5.17 – 5.04 (m, 1H), 4.82 –4.72 (m, 4H). ESI m/z390.1 [M+H]+
实施例537 N-[(3R,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.87 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 –8.16 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.86 – 7.74 (m, 3H), 6.29 (s, 1H),4.79 (dtd, J = 11.5, 7.7, 3.7 Hz, 1H),4.62 (bs, 1H), 3.63 – 3.33 (m, 4H). ESI m/z468.1 [M+H]+
实施例538 N-[(3S,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.87 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 –8.11 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.86 – 7.76 (m, 3H), 6.28 (s, 1H),4.85 – 4.74 (m, 1H), 4.62 (bs, 1H),3.61 – 3.31 (m, 4H). ESI m/z468.0 [M+H]+
实施例539 2,5-二氢-1H-吡咯-1-基(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.70 (m,1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.83 – 7.72 (m, 3H), 6.02 – 5.96 (m,1H), 5.98 – 5.91 (m, 1H), 4.69 – 4.63(m, 2H), 4.42 – 4.36 (m, 2H). ESI m/z386.1 [M+H]+
实施例540 [4-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.58-8.59 (m, 1H), 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1H),8.30 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.8 Hz,1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.55-3.65(m, 5H), 3.13-3.26 (m, 2H), 2.48-2.50(m, 1H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.65-1.67(m, 1H), 1.23-1.35 (m, 2H). MS (ESI)m/z 493.1 [M+H]+
实施例541 N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61-8.62 (m, 1H), 8.56 (d, J=8.6 Hz, 1H),8.52 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.19-8.23 (m, 2H),7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz,1H), 3.46 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.21 (s,3H), 1.17 (s, 6H). MS (ESI)m/z 420.1 [M+H]+
实施例542 [(8aS)-7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.73 -2.14 (m, 1 H) 2.18 - 2.46 (m, 2 H) 2.53- 2.80 (m, 2 H) 2.84 - 3.13 (m, 2 H)3.15 - 3.30 (m, 1 H) 3.37 - 3.50 (m, 1H) 3.85 (dd, J=51.57, 12.82 Hz, 1 H)4.64 (dd, J=48.83, 12.82 Hz, 1 H) 7.12(t, J=55.24 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.54Hz, 1 H) 7.64 - 7.73 (m, 2 H) 7.85 (d,J=2.44 Hz, 1 H) 8.06 - 8.16 (m, 2 H)8.38 (s, 1 H) 8.48 (d, J=8.54 Hz, 1 H) MS (ESI)m/z 461.0 [M+H] +
实施例543 [(3R)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 1.4H), 0.95(t, J = 7.5 Hz, 1.6H), 1.08 – 1.33(m, 1.6 H), 1.34 – 1.52 (m, 1.4H), 2.55– 2.94 (m, 3H), 2.95 – 3.17 (m, 1H),3.52 – 3.77 (m, 1H), 4.39 (dd, J =26.4, 11.0 Hz, 1H), 7.62 – 7.82 (m,4H), 7.95 (dd, J = 16.4, 8.2 Hz, 1H),8.13 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 8.46(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.70 (t, J = 2.9Hz, 1H) DCI m/z 431.0[M+H]+
实施例544 [(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 2.40 (s, 1H), 2.62 (ddt, J = 28.5,22.7, 9.7 Hz, 2.5H), 2.74 – 2.94 (m,1.5H), 2.95 – 3.19 (m, 1.5H), 3.25 (dt,J = 10.7, 5.4 Hz, 0.5H), 3.35 – 3.46(m, 1H), 3.58 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H),3.69 (d, J = 11.8 Hz, 0.5H), 4.36 (d,J = 12.5 Hz, 0.5H), 4.51 (dd, J = 14.2,8.9 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.5 Hz,0.5H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H),7.71 – 7.81 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.45(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J =4.3, 3.0 Hz, 1H) DCI m/z 433.0[M+H]+
实施例545 [(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 2.40 (s, 1H), 2.62 (ddt, J = 28.5,22.7, 9.7 Hz, 2.5H), 2.74 – 2.94 (m,1.5H), 2.95 – 3.19 (m, 1.5H), 3.25 (dt,J = 10.7, 5.4 Hz, 0.5H), 3.35 – 3.46(m, 1H), 3.58 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H),3.69 (d, J = 11.8 Hz, 0.5H), 4.36 (d,J = 12.5 Hz, 0.5H), 4.51 (dd, J = 14.2,8.9 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.5 Hz,0.5H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H),7.71 – 7.81 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.45(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J =4.3, 3.0 Hz, 1H) DCI m/z 433.0[M+H]+
实施例546 [顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 5.03 –4.92 (m, 2H), 4.12 (d, J = 3.4 Hz, 1H),4.11 – 3.98 (m, 1H), 3.89 (dd, J =11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.71 – 3.58 (m, 2H),3.44 (m, 1H). ESI m/z420.1 [M+H]+
实施例547 N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 – 8.59 (m, 1H),8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 – 8.28(m, 1H), 8.24 – 8.16 (m, 2H), 7.94 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1,2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H),4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (q, J= 5.7 Hz, 2H). ESI m/z446.1 [M+H]+
实施例548 [(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1:1 旋转异构体δ ppm 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J=9.2 Hz,0.5H), 8.17 (d, J=9.2 Hz, 0.5H), 7.97(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H),7.74-7.80 (m, 3H), 5.46-5.49 (m,0.5H), 5.33-5.36 (m, 0.5H), 3.59-4.12(m, 4H), 2.04-2.27 (m, 2H). MS (ESI)m/z 406.1 [M+H]+
实施例549 [(3S)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1:1 旋转异构体δ ppm 8.69-8.70 (m, 1H), 8.45 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.97(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H),7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.36-4.39 (m,1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 2.97-3.09 (m,1H), 2.60-2.87 (m, 4H), 1.05 (d, J=6.4Hz, 1.5H), 0.84 (d, J=5.8 Hz, 1.5H). MS (ESI)m/z 417.1 [M+H]+
实施例550 [(3S)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1:1 旋转异构体δ ppm 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J=9.2 Hz,0.5H), 8.17 (d, J=9.2 Hz, 0.5H), 7.97(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H),7.74-7.80 (m, 3H), 5.46-5.49 (m,0.5H), 5.33-5.36 (m, 0.5H), 3.59-4.12(m, 4H), 2.04-2.27 (m, 2H). MS (ESI)m/z 406.1 [M+H]+
实施例551 N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.00 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.8 Hz,1H), 8.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.2 Hz, 1H),7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m,3H), 6.57 (s, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H),3.68-3.74 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H). MS (ESI)m/z 446.0 [M+H]+
实施例552 (3,5-二甲基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.84 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz,3H), 2.35 (dd, J = 12.2, 10.9 Hz, 2H),2.57 – 2.70 (m, 1H), 2.76 (ddt, J =8.6, 6.0, 4.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.37 – 4.53 (m, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 – 7.75(m, 2H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H),8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J =8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H) DCI m/z 431.0[M+H]+
实施例553 [(3S)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 1.4H), 0.95(t, J = 7.5 Hz, 1.6H), 1.08 – 1.32(m, 1H), 1.33 – 1.50 (m, 1H), 2.25 –2.43 (m, 1H), 2.56 – 2.93 (m, 3H),2.93 – 3.16 (m, 1H), 3.48 – 3.62 (m,0.6H), 3.64 – 3.77 (m, 0.4H), 4.30 –4.49 (m, 1H), 7.62 – 7.82 (m, 4H), 7.92– 8.01 (m, 1H), 8.06 – 8.20 (m, 1H),8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.70 (t, J =3.1 Hz, 1H) DCI m/z 431.0[M+H]+
实施例554 [3-(吗啉-4-基)吖丁啶-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 旋转异构体)δppm 2.37 (s, 4H), 3.13 – 3.26 (m, 1H),3.62 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.88 – 4.00(m, 1H), 4.15 (dd, J = 10.1, 7.5 Hz,1H), 4.56 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H),4.77 (dd, J = 10.3, 7.2 Hz, 1H), 7.70 –7.85 (m, 3H), 7.98 (dd, J = 13.1, 8.9Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H) DCI m/z 459.0[M+H]+
实施例555 N-(3,3-二氟环丁基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.83 –3.07 (m, 4H), 4.31 – 4.48 (m, 1H),7.74 – 7.88 (m, 3H), 7.95 – 8.02 (m,1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 –8.29 (m, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.41 (d, J= 7.5 Hz, 1H) DCI m/z 424.0[M+H]+
实施例556 N-(3-氧代环丁基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.40 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 4.71 (h, J = 7.2 Hz,1H), 7.74 – 7.87 (m, 3H), 7.98 (t, J =10.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.24 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H),8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 9.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H) DCI m/z 402.0[M+H]+
实施例557 [3-(哌嗪-1-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.57 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H),7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J= 10.1, 7.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J =10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.13 (dd, J =10.0, 7.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J =10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.18 – 3.10 (m, 1H),2.76 – 2.66 (m, 4H), 2.27 (br s, 4H). MS (ESI)m/z 458.2 [M+H]+
实施例558 4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.29 (s,1H), 8.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14(dd, J = 25.1, 9.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.6,2.4 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.9, 6.0,2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 3.3Hz, 1H), 6.69 (t, J = 55.9 Hz, 1H),3.94 – 3.85 (m, 1H), 3.79 – 3.68 (m,2H), 3.56 (s, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H),3.07 – 2.98 (m, 1H), 0.82 – 0.46 (m,4H). MS (ESI)m/z 411.1 [M+H]+
实施例559 N-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm8.59 – 8.47 (m, 2H), 8.29 – 8.12 (m,3H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.7 Hz, 1H), 4.45 – 4.27 (m, 1H),4.24 – 4.12 (m, 4H), 3.67 – 3.39 (m,2H), 2.09 – 1.77 (m, 2H). MS(APCI)m/z461.1 [M+H]+
实施例560 N-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.47 (m, 2H), 8.28 – 8.12 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.36 (d, J = 36.6 Hz, 1H),4.18 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 3.68 – 3.32(m, 4H), 2.09 – 1.76 (m, 2H). MS(APCI)m/z461.1 [M+H]+
实施例561 N-[2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.47 (m, 2H), 8.29 – 8.12 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.28 – 4.08 (m, 2H), 3.71 –3.37 (m, 3H), 3.20 (d, J = 12.1 Hz,1H), 2.00 – 1.70 (m, 2H), 1.35 (d, J= 7.3 Hz, 3H). MS(APCI)m/z475.1 [M+H]+
实施例562 N-{2-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.48 (m, 2H), 8.28 – 8.13 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.18 (d, J = 1.6 Hz, 2H),4.08 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.79 – 3.67(m, 1H), 3.60 – 3.47 (m, 1H), 3.46 –3.36 (m, 2H). MS(APCI)m/z477.1 [M+H]+
实施例563 N-{2-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.47 (m, 2H), 8.29 – 8.12 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.18 (d, J = 1.7 Hz, 2H),4.08 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.79 – 3.67(m, 1H), 3.60 – 3.47 (m, 1H), 3.46 –3.36 (m, 2H). MS(APCI)m/z477.1 [M+H]+
实施例564 N-{2-[(2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.58– 8.50 (m, 2H), 8.26 – 8.15 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.46 – 4.06 (m, 4H), 3.68 –3.36 (m, 4H), 2.11 – 1.98 (m, 1H), 1.98– 1.82 (m, 1H). MS(APCI)m/z491.1 [M+H]+
实施例565 N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.48 (m, 2H), 8.28 – 8.12 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.01 (s, 1H),3.89 – 3.54 (m, 3H), 2.49 – 2.33 (m,2H). MS(APCI)m/z481.0 [M+H]+
实施例566 N-[2-(3-羟基吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.47 (m, 2H), 8.29 – 8.11 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.60 – 4.47 (m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.99 – 3.54 (m,2H). MS(APCI)m/z447.1 [M+H]+
实施例567 N-[2-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.47 (m, 2H), 8.29 – 8.11 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.20 – 3.94 (m, 4H), 3.94 –3.68 (m, 2H), 1.43 (s, 3H). MS(APCI)m/z461.1 [M+H]+
实施例568 N-[2-(1,1-二氧化-1,3-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.48 (m, 2H), 8.29 – 8.12 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.31 (s, 2H),4.07 (s, 2H), 3.47 (s, 2H). MS(APCI)m/z495.0 [M+H]+
实施例569 N-[2-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.48 (m, 2H), 8.27 – 8.11 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.41 – 4.24 (m, 2H), 4.24 –3.61 (m, 5H), 3.25 (s, 3H). MS(APCI)m/z461.1 [M+H]+
实施例570 N-{2-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.47 (m, 2H), 8.29 – 8.12 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.37 – 4.11 (m, 2H), 4.06(s, 1H), 3.58 – 3.39 (m, 4H), 2.02 –1.81 (m, 4H). MS(APCI)m/z475.1 [M+H]+
实施例571 N-[2-(吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.47 (m, 2H), 8.29 – 8.11 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.36 – 4.08 (m, 2H), 4.08 –3.92 (m, 3H), 2.36 – 2.20 (m, 2H). MS(APCI)m/z431.1 [M+H]+
实施例572 N-[2-氧代-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.48 (m, 2H), 8.27 – 8.13 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.12 – 3.67(m, 4H), 2.69 (s, 2H). MS(APCI)m/z459.1 [M+H]+
实施例573 N-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ ppm 8.59– 8.48 (m, 2H), 8.28 – 8.14 (m, 3H),7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.53 – 5.23 (m, 1H), 4.29 –4.14 (m, 2H), 3.88 – 3.39 (m, 4H), 2.39– 1.97 (m, 2H). MS(APCI)m/z463.1 [M+H]+
实施例574 N-[3-(吗啉-4-基)环丁基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.97 –2.14 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.35 –2.46 (m, 2H), 3.54 – 3.65 (m, 4H), 4.15– 4.31 (m, 1H), 7.74 – 7.85 (m, 3H),7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.20 – 8.29 (m, 1H),8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J =2.7 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) DCI m/z 473.0[M+H]+
实施例575 (6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.01 –2.32 (m, 2H), 3.56 – 4.19 (m, 4H),5.36 (d, J = 15.9 Hz, 0.5H), 5.46 (d, J= 15.6 Hz, 0.5H), 7.13 (t, J = 55.3Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.81 –7.95 (m, 2H), 8.15 (t, J = 7.9 Hz, 2H),8.40 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz,1H) DCI m/z 388.0[M+H]+
实施例576 (6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.01 –2.32 (m, 2H), 3.56 – 4.19 (m, 4H),5.36 (d, J = 15.9 Hz, 0.5H), 5.46 (d, J= 15.6 Hz, 0.5H), 7.13 (t, J = 55.3Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.81 –7.95 (m, 2H), 8.15 (t, J = 7.9 Hz, 2H),8.40 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz,1H) DCI m/z 388.0[M+H]+
实施例577 N-(甲基磺酰基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.95 (s,3H), 7.39 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J =2.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 7.9 Hz,1H), 8.25 – 8.42 (m, 3H), 8.60 (dd, J =1.6, 0.8 Hz, 1H) DCI m/z 412.0[M+H]+
实施例578 N-(3-羟基-3-甲基环丁基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 (s,3H), 2.16 – 2.30 (m, 2H), 2.30 – 2.44(m, 2H), 4.00 – 4.16 (m, 1H), 4.99 (s,1H), 7.75 – 7.88 (m, 3H), 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.22 – 8.29 (m, 1H), 8.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.7 Hz,1H), 8.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H) DCI m/z 418.0[M+H]+
实施例579 N-[1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.08 –9.01 (m, 1H), 8.46 (d, J = 3.0 Hz,1H), 8.32 – 8.19 (m, 3H), 7.97 (dd, J =8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 –5.13 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s,3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI)m/z 433.0 [M+H]+
实施例580 N-(3,3-二氟环丁基)-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.86 –3.09 (m, 4H), 4.32 – 4.52 (m, 1H),7.13 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.7Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08– 8.19 (m, 2H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz,1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 9.40 (d, J = 7.5 Hz,1H) DCI m/z 406.0[M+H]+
实施例581 [(3R)-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59(dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.47 (dd,J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1,4.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.5, 2.5Hz, 1H), 7.76 – 7.63 (m, 2H), 7.39 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.04-4.81 (m, 1H),4.29-3.90 (m, 1H), 3.66 – 3.44 (m, 2H),3.30-2.88 (m, 2H), 1.97 – 1.58 (m,2H), 1.58 – 1.36 (m, 2H) MS (ESI)m/z 418.1 [M+H]+
实施例582 [(3S)-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59(dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.47 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1,4.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.5, 2.5Hz, 1H), 7.76 – 7.63 (m, 2H), 7.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.06-4.81 (m, 1H),4.32-3.90 (m, 1H), 3.66 – 3.44 (m, 2H),3.30-2.88 (m, 2H), 1.97 – 1.58 (m,2H), 1.54 – 1.39 (m, 2H) MS (ESI)m/z 418.1 [M+H]+
实施例583 [(3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (bs,1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H),8.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J =8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 11.5,8.4 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.62 –7.54 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H),5.03 – 4.09 (m, 3H), 3.37 – 2.96 (m,3H), 1.71 – 1.56 (m, 1H), 0.91 – 0.80(m, 1H). MS (ESI)m/z 435.1 [M+H]+
实施例584 N-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (bs,1H), 8.37 – 8.30 (m, 2H), 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.67 – 4.49 (m, 1H), 4.39 –4.27 (m, 1H), 3.49 – 3.40 (m, 1H), 3.14– 3.06 (m, 1H), 2.92 – 2.75 (m, 2H),2.32 – 2.23 (m, 1H), 1.69 (qd, J =10.6, 4.0 Hz, 1H). MS (ESI)m/z 435.1 [M+H]+
实施例585 (6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.66 –3.06 (m, 4H), 3.07 – 3.29 (m, 3H),3.76 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 3.83 (t, J= 12.4 Hz, 0.5H), 4.43 (d, J = 12.9Hz, 0.5H), 4.54 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H),4.91 (d, J = 88.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 55.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.63 – 7.77 (m, 2H), 7.85 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.04 – 8.19 (m, 2H),8.39 (s, 1H), 8.49 (t, J = 8.2 Hz,1H) DCI m/z 415.0[M+H]+
实施例586 {3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]吖丁啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.61 – 8.57 (m, 1H), 8.48 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz,1H), 8.18 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H),8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.7Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H),5.35 – 5.25 (m, 0.5H), 5.20 – 5.11 (m,0.5H), 4.80 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz,1H), 4.61 – 4.53 (m, 1H), 4.19 (dd, J =10.1, 7.4 Hz, 1H), 4.02 – 3.93 (m,1H), 3.49 – 3.40 (m, 1H), 2.94 – 2.78(m, 2H), 2.72 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz,0.5H), 2.64 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz,0.5H), 2.44 – 2.35 (m, 1H), 2.24 –2.07 (m, 1H), 2.00 – 1.83 (m, 1H). MS (ESI)m/z 461.1 [M+H]+
实施例587 N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 3.0 Hz,1H), 8.27 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 8.17 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J =8.6 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.4, 9.1Hz, 1H), 3.54 – 3.37 (m, 2H), 2.98 (s,3H), 2.91 – 2.78 (m, 1H), 2.08 (dq, J =12.7, 9.6 Hz, 1H). MS (ESI)m/z 431.1 [M+H]+
实施例588 [(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (s,1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H),8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 – 7.89 (m,1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H),7.72 (ddd, J = 9.1, 2.3, 2.3 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 – 3.97(m, 1H), 3.95 – 3.77 (m, 2H), 3.72 –3.52 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 3H), 2.10 –1.92 (m, 2H) MS (ESI)m/z 418.1 [M+H]+
实施例589 [(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (s,1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H),8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 – 7.88 (m,1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H),7.72 (ddd, J = 9.1, 2.3, 2.3 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 – 3.97(m, 1H), 3.95 – 3.77 (m, 2H), 3.72 –3.52 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 3H), 2.10 –1.92 (m, 2H) MS (ESI)m/z 418.1 [M+H]+
实施例590 N-(2-甲氧基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.78 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H), 8.55(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 2.6Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.2, 2.4 Hz,1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.55-3.62(m, 1H), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.31 (s,3H), 1.13 (d, J= 6.1 Hz, 3H). MS (ESI)m/z 406.1 [M+H]+
实施例591 N-[(1-甲氧基环丁基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61-8.62 (m, 1H), 8.52-8.57 (m, 2H), 8.31(dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20-8.23 (m,2H), 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.9 Hz,1H), 3.66 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.20 (s,3H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.92-1.98 (m,2H), 1.60-1.75 (m, 2H). MS (ESI)m/z 432.1 [M+H]+
实施例592 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(3-氧代环丁基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.41 (d,J = 7.1 Hz, 4H), 4.63 – 4.81 (m, 1H),7.13 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17(ddd, J = 13.3, 10.9, 5.8 Hz, 3H), 8.41(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5Hz, 1H), 9.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H) DCI m/z 384.0[M+H]+
实施例593 [(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 2.56 – 3.26 (m, 8H), 3.32 (d, J =10.9 Hz, 3H), 3.64 (dd, J = 27.4, 11.9Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H),4.42 – 4.52 (d, J = 12.6 Hz,, 0.5H),7.39 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 7.63 –7.77 (m, 2H), 7.89 (t, J = 2.2 Hz, 1H),8.11 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H) DCI m/z 447.0[M+H]+
实施例594 [3-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 20.5, 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.76(tdd, J = 56.1, 13.8, 4.5 Hz, 1H), 4.64(dd, J = 117.7, 13.1 Hz, 1H), 4.21 (dd,J = 114.0, 11.4 Hz, 1H), 3.41 – 3.16(m, 3H), 3.11 – 2.89 (m, 2H). MS (ESI)m/z 453.1 [M+H]+
实施例595 N-(3-氰基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6Hz, 1H), 8.18 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.93(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1,2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H),3.46 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 2H), 2.53(m, 2H), 2.01 – 1.84 (m, 2H). ESI m/z401.2 [M+H]+
实施例596 N-环丁基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.63 – 8.59 (m, 1H),8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J =8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz,1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.57– 4.46 (m, 1H), 2.28 – 2.20 (m, 4H),1.75 – 1.65 (m, 2H). MS (ESI)m/z 388.1 [M+H]+
实施例597 吖丁啶-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.56 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.30 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.13(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J =8.6 Hz, 1H), 4.79 – 4.70 (m, 2H), 4.18– 4.09 (m, 2H), 2.39 – 2.28 (m, 2H). MS (ESI)m/z 374.1 [M+H]+
实施例598 [2-(三氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H),8.17 – 8.09 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.79 – 7.69 (m, 2H), 7.43 –7.37 (m, 1H), 5.26 – 5.08 (m, 1H), 4.34(d, J = 14.0 Hz, 0.4H), 3.59 (d, J =12.6 Hz, 0.6H), 3.24 (d, J = 13.8 Hz,0.6H), 3.15 – 2.91 (m, 2H), 2.87 – 2.55(m, 2.4H). MS (ESI)m/z 471.1 [M+H]+
实施例599 N-(3-甲氧基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.98 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.6, 0.7Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.18 (t, J =9.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H),7.75 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.40(d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.49 – 3.38 (m,4H), 3.28 (s, 3H), 1.84 (p, J = 6.5 Hz,2H).
实施例600 N-(硫杂环丁烷-3-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.0 Hz,1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.23 – 8.14(m, 2H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.6 Hz, 1H), 3.61 – 3.42 (m, 3H), 3.19(t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 9.1,6.4 Hz, 2H).
实施例601 N-[(1-氧化硫杂环丁烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.29 –9.17 (m, 1H), 8.61 (dd, J = 2.6, 1.3Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35– 8.28 (m, 1H), 8.24 – 8.15 (m, 2H),7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz,1H), 3.72 –3.50 (m, J = 6.2 Hz, 4H),3.26 – 2.94 (m, 3H).
实施例602 N-[(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.36 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 8.64 – 8.59 (m, 1H),8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 8.4 Hz,2H), 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J =8.6 Hz, 1H), 4.32 – 4.23 (m, 2H), 4.10– 3.99 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz,2H), 2.93 – 2.82 (m, 1H).
实施例603 [(2R)-2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz,1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.71 (m, 1H), 7.69(dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.7, 3.7 Hz, 1H), 6.55 (tdd, J =57.0, 37.5, 6.7 Hz, 1H), 4.82 – 4.74(m, 0.5H), 4.43 – 4.34 (m, 0.5H), 4.35– 4.27 (m, 0.5H), 3.56 (d, J = 13.3 Hz,0.5H), 3.39 – 3.34 (m, 0.5H), 3.16 (d,J = 13.1 Hz, 0.5H), 3.09 – 2.93 (m,2H), 2.87 – 2.77 (m, 1H), 2.76 – 2.68(m, 0.5H), 2.63 – 2.55 (m, 1.5H). MS (ESI)m/z 453.1 [M+H]+
实施例604 N-(3-氟环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 2.51 – 2.83 (m, 4H), 4.08 (dt, J =16.0, 8.1 Hz, 0.4H), 4.60 – 4.88 (m,0.8H), 4.97 (p, J = 6.9 Hz, 0.2H), 5.27(tt, J = 6.4, 3.2 Hz, 0.3H), 5.41 (tt,J = 6.2, 3.2 Hz, 0.3H), 7.41 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.72 – 7.81 (m, 1H), 7.92(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5,2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H),8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.53(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.23(d, J = 7.4 Hz, 1H) DCI m/z 406.0[M+H]+
实施例605 N-[2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.22 – 8.14(m, 2H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 15.8 Hz, 2H),3.66 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.55 (q, J =6.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H). ESI m/z447.1 [M+H]+
实施例606 N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.12 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 – 8.58 (m, 1H),8.58 – 8.50 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 8.6,2.6 Hz, 1H), 8.21 – 8.14 (m, 2H), 7.92(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.68 (m,2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 7.5,4.8, 1.2 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 6.8 Hz,2H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H). ESI m/z439.1 [M+H]+
实施例607 N-[3-(吡啶-2-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.99 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.63 – 8.59 (m, 1H),8.55 – 8.46 (m, 2H), 8.34 – 8.28 (m,1H), 8.23 – 8.14 (m, 2H), 7.92 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.69 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H),7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 7.4, 4.8,1.2 Hz, 1H), 3.43 (q, J = 6.7 Hz, 2H),2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 – 1.94(m, 2H). ESI m/z453.1 [M+H]+
实施例608 N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.03 –8.96 (m, 1H), 8.61 (dt, J = 2.2, 1.1Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34– 8.28 (m, 1H), 8.21 – 8.14 (m, 2H),7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz,1H), 3.39-3.24 (m, 6H), 2.24 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.00 – 1.88 (m, 2H), 1.83– 1.72 (m, 2H). ESI m/z459.1 [M+H]+
实施例609 N-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.0 Hz,1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40(d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.49 – 3.36 (m,3H), 3.08 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H),2.81 – 2.71 (m, 1H), 2.27 (dd, J =16.6, 8.8 Hz, 1H), 2.06 – 1.94 (m, 1H). ESI m/z431.1 [M+H]+
实施例610 N-(3-乙酰胺基-2-甲基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.02 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.0 Hz,1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.18 (t, J =8.2 Hz, 2H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.76(dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.6 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.02 (m,2H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.88(d, J = 6.8Hz, 3H). ESI m/z447.1 [M+H]+
实施例611 N-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.63 –8.57 (m, 1H), 8.49(d,J=8.5Hz,1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (m,1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.81 –7.66 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.4Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.89– 3.82 (m, 1H), 3.81 – 3.74 (m, 1H),3.56 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.12 and 3.10(2s, 3H), 3.07 and 2.97 (2s, 3H). ESI m/z454.1 [M+H]+
实施例612 N-[4-(甲基磺酰基)丁基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.01 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.1 Hz,1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.23 – 8.15(m, 2H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90– 7.72 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz,1H), 3.42 (m, 2H), 3.22 – 3.11 (m, 2H),2.95 (s, 3H), 1.84 – 1.59 (m, 4H). ESI m/z468.1 [M+H]+
实施例613 N-(3-乙酰胺基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.99 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.64 – 8.59 (m, 1H),8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.22 – 8.14 (m, 2H),7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 9.0,2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H),3.37 (m, 2H), 3.19 – 3.07 (m, 2H), 1.82(s, 3H), 1.70 (m, 2H). ESI m/z433.1 [M+H]+
实施例614 1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6(2H)-酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.57 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.15(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 1H), 7.73 (dd,J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.62 (bs, 1H), 4.00 – 3.64 (m,2H), 3.23 (m, 1H), 3.05 – 2.96 (m, 1H),2.57 (m, 1H), 2.39 – 2.32 (m, 2H), 2.10– 1.96 (m, 2H), 1.86 – 1.80 (m, 1H). ESI m/z457.1 [M+H]+
实施例615 N-[2-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.06 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 8.63 – 8.59 (m, 1H),8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J =8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.23 – 8.15 (m, 2H),7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz,1H), 4.32 – 4.21 (m, 2H), 3.96 – 3.85(m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.54 (m, 1H),1.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H). ESI m/z466.1 [M+H]+
实施例616 N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.62 – 8.57 (m, 1H), 8.54 – 8.49(m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.14 (dd, J = 19.7, 9.1 Hz, 1H),7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J =8.5 Hz, 0.4H), 7.77 – 7.71 (m, 1.6H),7.40 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.78(q, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 9.7Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.17 (s, 2H). MS (ESI)m/z 430.0 [M+H]+
实施例617 6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(3-氟环丁基)喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.51–2.81 (m, 4H), 4.02 – 4.14 (m, 0.5H),4.65 – 4.77 (m, 0.5H), 4.84 (p, J = 6.9Hz, 0.25H), 4.96 (p, J = 6.8 Hz,0.25H), 5.28 (tt, J = 6.2, 3.1 Hz,0.25H), 5.40 (tt, J = 6.2, 3.2 Hz,0.25H), 7.13 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 – 7.77 (m,1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14(dd, J = 8.5, 2.9 Hz,2H), 8.22 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H),8.52 (dd, J = 8.6,1.6 Hz, 1H), 9.19 –9.27 (m, 1H) DCI m/z 388.0[M+H]+
实施例618 [4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.67–1.88 (m, 3H), 1.93 (t, J = 11.8 Hz,1H), 3.17 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H),3.27-3.36 (m,4H), 3.42 – 3.52 (m, 2H),3.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J =13.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.71 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 7.89(d, J = 2.7Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59(dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H) DCI m/z 464.0[M+H]+
实施例619 [3-(2,2-二氟乙氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.77(td, J = 15.3, 3.6 Hz, 2H), 3.98 (ddd,J = 11.3, 3.7, 1.4 Hz, 1H), 4.36 (ddd,J = 11.1, 6.5, 1.4 Hz, 1H), 4.49 – 4.58(m, 1H), 4.58 – 4.66 (m, 1H), 4.95(ddd, J = 11.1, 6.2, 1.3 Hz, 1H), 6.21(tt, J = 54.8, 3.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.6Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.60(dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H) DCI m/z 454.0[M+H]+
实施例620 1,1-二甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-鎓碘化物 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.41 –3.52 (m, 2H), 3.52 – 3.65 (m, 2H), 4.03(ddd, J = 20.3, 12.0, 3.6 Hz, 4H), 4.80– 5.19 (m, 6H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.70 – 7.83 (m, 2H), 7.93 (d, J =2.6 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H),8.32 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.55(dd, J = 16.8, 8.2 Hz, 2H) DCI m/z 559.0[M+H]+
实施例621 {3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]吖丁啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.61 –8.58 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.14(d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.7 Hz, 1H), 4.90 – 4.84 (m, 1H), 4.43(dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 9.7, 8.1 Hz, 1H), 3.88 – 3.82 (m,1H), 3.80 – 3.71 (m, 1H), 3.30 – 3.26(m, 2H). MS (ESI)m/z 471.1 [M+H]+
实施例622 N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 旋转异构体) δppm 8.61 – 8.56 (m, 1H), 8.50 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7,2.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 9.1, 3.4 Hz,1H), 7.91 – 7.88 (m, 1H), 7.77 (d, J =8.5 Hz, 0.5H),7.75 – 7.70 (m, 1.5H),7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 – 6.21(m, 1H), 4.08 – 3.94 (m, 2H), 3.16 (s,1.5H), 3.13 (s, 1.5H). MS (ESI)m/z 412.0 [M+H]+
实施例623 7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.69 –1.84 (m, 4H), 3.47 – 3.63 (m, 4H), 3.89(s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz,1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz,1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J =0.8 Hz, 1H) DCI m/z 444.0[M+H]+
生物活性测定
缩写：CC2-DMPE为N-(6-氯-7-羟基香豆素-3-羰基)-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺；DiSBAC2(3)为双(1,3-二乙基硫代巴比妥酸)三次甲基氧杂菁；DMEM为Dulbecco's改良Eagle培养基（Dulbecco's Modified Eagle Media）；EGTA为乙二醇四乙酸；FBS为胎牛血清；FLIPR®为荧光成像盘式分析仪（Plate Reader）；FRET为荧光共振能量转移；HI FBS为热灭活胎牛血清；HBSS为Hank's平衡盐溶液；HEPES为N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸；K-aspartate为天冬氨酸钾；MEM为最小必需培养基；MgATP为三磷酸腺苷镁；VABSC-1为电压检测背景抑制化合物。
基于FRET的膜电位检测
重组人类钠通道Nav1.7. 在实验前两天，将冷冻的稳定表达重组人类Nav1.7的HEK293细胞快速解冻并在黑色壁、透明底的384-孔多聚-D-赖氨酸涂覆的检测板（Greiner Bio-One, Frickenhausen, 德国）中以25,000细胞/孔接种（plated）在生长培养基[DMEM(Invitrogen #11965)，含有10% HI FBS (Invitrogen #10082)、2 mM谷氨酰胺、100单位/毫升青霉素、0.1毫克/毫升链霉素(PSG, Sigma #G1146)和500微克/毫升Geneticin(Invitrogen #10131)]中并在加湿的5% CO2培养箱中在37℃下培养。在检测当天，通过吸引（aspiration）除去培养基，细胞用检测缓冲液[HBSS (Invitrogen, Carlsbad, CA)，含有20 mM HEPES (Invitrogen, Carlsbad, CA)]洗涤。在洗涤后，将含有20 µM的荧光电压传感器探针CC2-DMPE（Invitrogen, Carlsbad, CA）和0.01%普朗尼克（pluronic）F-127（Invitrogen, Carlsbad, CA）的30微升检测缓冲液添加到细胞中。细胞在室温下在黑暗中培养40分钟。在培养后，洗涤细胞，并向细胞中添加30微升含有2.5 µM DiSBAC2(3)底物（Invitrogen, Carlsbad, CA）和0.5 mM VABSC-1（Invitrogen, Carlsbad, CA）的检测缓冲液。细胞在室温下在黑暗中培养90分钟。使用装配有电压传感器光学探针的FLIPR®TETRA（Molecular Devices, Sunnyvale CA）进行荧光读数。在各实验开始时，通过测试含有藜芦定（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）和1毫克/毫升蝎毒（scorpion venom）（SVqq，来自Leiurus quinquestriatus；Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）的检测缓冲液的稀释曲线来确定去极化剂（藜芦定）的最佳（EC80）浓度。将化合物溶解在二甲亚砜中，并一式两份在二甲亚砜中制备8-点，1:3稀释浓度-响应曲线，接着制备该稀释液的0.8 uL/孔子板。在即将检测前在检测缓冲液中将子板中的测试化合物稀释成(~3x)溶液。使用FLIPR®TETRA，首先向细胞中加入20微升的(3x)化合物溶液，随后在3分钟后加入20微升去极化溶液（3x EC80藜芦定+ SVqq）以激活通道。在整个实验进程期间，在440-480纳米和565-625纳米的波长处测量荧光的变化。膜去极化表示为高于平均基线F440-480nm/F565-625nm读数的最大F440-480nm/F565-625nm读数的比。使用对化合物浓度绘制的百分比抑制率的四参数逻辑Hill方程（Accelrys AssayExplorer 3.3 Client, Accelrys, San Diego, CA）由比率数据的曲线拟合计算IC50值。
数据报道在表1中。
重组人类钠通道Nav1.8. 在实验前两天，将冷冻的稳定表达重组人类Nav1.8的HEK293细胞（Essen, Ann Arbor, MI）快速解冻并在黑色壁、透明底的384-孔多聚-D-赖氨酸涂覆的检测板（Greiner Bio-One, Frickenhausen, 德国）中以22,500细胞/孔接种在生长培养基[MEM (Invitrogen #11095)，含有10% FBS (Invitrogen #10082)、1 mM丙酮酸钠(Invitrogen, #C11360)、10单位/毫升青霉素/ 10 U/毫升链霉素/ 29.2微克/毫升谷氨酰胺(PSG 1%, Invitrogen #10378)、400微克/毫升博莱霉素(zeocin)(Invitrogen #R250)]中并在加湿的5% CO2培养箱中在37℃下培养。在检测当天，通过吸引除去培养基，细胞用检测缓冲液[HBSS (Invitrogen, Carlsbad, CA)，含有20 mM HEPES (Invitrogen,Carlsbad, CA)]洗涤。在洗涤后，将含有20 µM的荧光电压传感器探针CC2-DMPE（Invitrogen, Carlsbad, CA）和0.01%普朗尼克F-127（Invitrogen, Carlsbad, CA）的30微升检测缓冲液添加到细胞中。细胞在室温下在黑暗中培养40分钟。在培养后，洗涤细胞，并向细胞中添加30微升含有2.5 µM DiSBAC2(3)底物（Invitrogen, Carlsbad, CA）和0.5mM VABSC-1（Invitrogen, Carlsbad, CA）的检测缓冲液。细胞在室温下在黑暗中培养60分钟。使用装配有电压传感器光学探针的FLIPR®TETRA（Molecular Devices, Sunnyvale CA）进行荧光读数。在含有1毫克/毫升蝎毒（SVqq，来自Leiurus quinquestriatus；Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）的检测缓冲液中以3x浓度补充去极化剂藜芦定（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）。使用检测缓冲液中三种浓度的丁卡因（0.1、0.06、0.01 µM，均在0.03%的二甲亚砜中）和0.03%的二甲亚砜对照物进行测试，使用一式两份的6-点藜芦定浓度曲线每天测定检测激动剂/开启剂（opener）浓度。选择用于该检测的藜芦定浓度“EC80”是该检测用二甲亚砜对照物、用0.01 µM丁卡因得到的最小抑制率、用0.06 µM丁卡因得到的~50%抑制率和用0.1 µM丁卡因得到的>50%抑制率实现最大信号时的浓度。将化合物溶解在二甲亚砜中，并在二甲亚砜中一式两份制备8-点，1:3稀释浓度-响应曲线，接着制备该稀释液的0.8微升/孔子板。在即将检测前在检测缓冲液中将子板中的测试化合物稀释成(~3x)溶液。使用FLIPR®TETRA，首先向细胞中加入20微升(3x)化合物溶液，随后在3分钟后加入20微升去极化溶液（3X EC80藜芦定 + SVqq）以激活通道。在整个实验进程期间，在440-480纳米和565-625纳米的波长处测量荧光的变化。膜去极化表示为高于平均基线F440-480nm/F565-625nm读数的最大F440-480nm/F565-625nm读数的比。使用对化合物浓度绘制的百分比抑制率的四参数逻辑Hill方程（Accelrys Assay Explorer 3.3 Client, Accelrys, San Diego,CA）由比率数据的曲线拟合计算IC50值。
数据报道在表1中。
表1. 人类钠通道Nav1.7和Nav1.8的基于FRET的膜电位检测.
实施例 FRET膜电位　Nav1.7 IC50 (µM) FRET膜电位　Nav1.8 IC50 (µM)
1 0.911 1.55
2 0.504 0.648
3 1.45
4 0.856
5 0.262
6 2.93 4.61
7 1.7
8 0.232
9 2.08
10 4.6 2.53
11 1.61 1.69
12 0.348
13 0.454
14 2.37 15.1
15 1.09
16 0.406
17 3.12
18 2.2 5.34
19 1.26 3.96
20 10.5 3.23
21 0.529
22 1.98 3.54
23 1.45 >20.0
24 1.58
25 1.75 3.83
26 1.99
27 1.1
28 3.06 4.22
29 0.79
30 0.793
31 0.619 1.86
32 0.535
33 0.471 0.74
34 0.841
35 1.27
36 0.727 1.42
37 0.392
38 0.311
39 0.735
40 0.285
41 1.27
42 1.79
43 3.06
44 1.67 0.937
45 0.325 0.468
46 0.344 0.501
47 1.42 0.334
48 4.43 0.774
49 2.27 0.702
50 12.2
51 2.25 4.06
52 2.98 3.85
53 3.26 11.0
54 0.409
55 0.594 2.08
56 3.01 1.49
57 3.19 0.87
58 1.03 2.84
59 1.7 1.53
60 1.26
61 0.556 1.14
62 0.50 0.12
63 0.976 1.16
64 0.382 0.491
65 2.25 4.23
66 0.883 1.18
67 1.28 1.75
68 1.21 1.89
69 0.895 2.32
70 1.25 0.821
71 1.81 1.64
72 2.73 3.84
73 1.44 1.7
74 0.863 1.88
75 0.944
76 >20.0
77 >20.0
78 >20.0
79 >20.0
80 >20.0
81 1.87
82 0.222
83 >20.0
84 >20.0
85 0.238
86 1.74
87 1.23
88 >20.0
89 1.52
90 0.368
91 3.25
92 9.83
93 1.55
94 5.25
95 4.87
96 0.329
97 0.842
98 0.885
99 5.05
100 0.221
101 >20.0
102 >20.0
103 >20.0
104 >20.0
105 7.25
106 2.42
107 4.12
108 2.41
109 0.66
110 1.96
111 >20.0
112 1.48
113 0.741
114 0.56
115 11.2
116 1.03
117 2.23
118 2.27
119 0.819
120 2.04
121 1.66
122 2.49
123 6.55
124 2.14
125 3.46
126 8.76
127 4.07
128 2.85
129 2.58
130 2.05
131 1.15
132 2.7
133 1.17
134 2.32
135 0.688
136 0.533
137 8.24
138 2.47
139 >20.0
140 0.559
141 >20.0
142 0.766
143 1.08
144 0.832
145 3.09
146 8.03
147 4.28
148 12.1
149 0.981
150 2.28
151 0.792
152 2.07
153 3.3
154 2.32
155 5.38
156 >20.0
157 >20.0
158 >20.0
159 0.73
160 0.71
161 >20.0
162 >20.0
163 >20.0
164 12.7
165 >20.0
166 11.1
167 2.91
168 >20.0
169 17.2
170 8.87
171 7.95
172 10.5
173 0.833
174 0.294
175 0.206
176 8.77
177 2.68
178 0.523
179 0.684
180 0.675
181 3.47
182 0.69
183 >20.0
184 0.923
185 >20.0
186 3.97
187 >20.0
188 9.53
189 15.1
190 12.1
191 >20.0
192 17.7
193 4.25
194 2.55
195 7.6
196 4.93
197 2.72
198 2.21
199 2.55
200 >20.0
201 >20.0
202 0.911
203 >20.0
204 1.63
205 3.17
206 >20.0
207 3.65
208 3.05
209 8.86
210 >20.0
211 1.93
212 >20.0
213 9.4
214 >20.0
215 0.81
216 1.67
217 1.04
218 >20.0
219 2.56
220 2.0
221 2.79
222 2.15
223 2.79
224 >20.0
225 >20.0
226 >20.0
227 2.94
228 1.15
229 7.12
230 0.259
231 0.783
232 17.4
233 0.586
234 2.87
235 2.36
236 1.01
237 3.07
238 1.54
239 >20.0
240 2.01
241 1.85
242 >20.0
243 >20.0
244 >20.0
245 4.63
246 19.8
247 13.3
248 17.3
249 0.902
250 1.39
251 1.59
252 >20.0
253 >20.0
254 13.8
255 12.1
256 16.4
257 10.6
258 6.13
259 2.06
260 1.04
261 6.31
262 2.09
263 0.402
264 3.21
265 3.45
266 5.76
267 10.2
268 2.98
269 3.07
270 3.08
271 11.2
272 2.99
273 0.488
274 0.304
275 11.4
276 3.1
277 3.09
278 3.72
279 5.68
280 0.605
281 1.28
282 8.52
283 10.9
284 8.59
285 0.774
286 11.4
287 2.81
288 7.88
289 3.91
290 9.86
291 13.7
292 3.26
293 3.32
294 1.4
295 3.2
296 12.4
297 7.99
298 12.3
299 >20.0
300 >20.0
301 3.12 1.4
302 3.49
303 5.68
304 >20.0
305 13.6
306 14.8
307 14.6
308 3.07
309 3.57
310 0.665
311 3.11
312 6.93
313 14.0
314 0.218
315 6.12
316 12.0
317 3.01
318 7.41
319 0.285
320 17.1
321 8.07
322 12.0
323 >20.0
324 5.01
325 8.58
326 3.15
327 0.557
328 >20.0
329 9.28
330 2.95
331 2.64
332 10.1
333 >20.0
334 3.44
335 0.573
336 0.439
337 1.66
338 0.984
339 14.4
340 2.9
341 4.23
342 3.38
343 >20.0
344 2.1 0.67
345 9.15
346 2.5
347 2.63
348 3.9
349 3.25
350 >20.0
351 3.6
352 3.28
353 3.63
354 12.4
355 1.27
356 3.36
357 2.72
358 1.31
359 4.71
360 1.09
361 2.88
362 1.0
363 1.19
364 0.37
365 0.356
366 3.18
367 2.53
368 1.25
369 15.2
370 3.39
371 1.46
372 >20.0
373 3.7
374 0.97
375 13.2
376 3.06
377 3.32
378 2.23
379 3.39
380 3.0
381 3.41
382 1.82
383 >20.0
384 1.93
385 2.33
386 >20.0
387 2.48
388 >20.0
389 9.22
390 2.34
391 0.687
392 7.96
393 0.399
394 0.443
395 >20.0
396 1.94
397 0.896
398 6.11
399 0.375
400 1.22
401 0.40
402 9.07
403 9.67
404 1.95
405 1.4
406 1.06
407 3.81
408 >20.0
409 0.403
410 0.557
411 14.1
412 0.513
413 12.4
414 5.02
415 1.61
416 0.70
417 11.5 2.75
418 0.539
419 11.9
420 2.43
421 1.06
422 0.617
423 0.83
424 1.31
425 9.09
426 0.972
427 >20.0
428 10.3
429 13.8
430 3.45
431 1.06 0.382
432 2.87
433 0.442
434 5.58
435 12.6
436 1.74 3.42
437 3.17
438 12.5
439 5.86
440 12.6
441 1.15
442 5.52
443 0.703
444 1.4
445 0.268
446 0.166
447 0.69
448 0.371
449 0.789
450 3.58
451 5.23
452 3.21
453 0.405
454 3.14
455 >20.0
456 0.886
457 >20.0
458 1.19
459 8.69
460 2.4
461 0.354
462 0.947
463 1.12
464 >20.0
465 >20.0
466 9.41
467 0.521
468 13.8
469 1.71
470 6.6
471 2.4
472 7.76
473 16.2
474 9.1
475 1.96
476 3.92
477 5.51
478 5.94
479 3.19
480 19.9
481 2.63
482 0.569
483 3.61
484 0.879
485 3.14
486 2.54
487 0.919
488 0.526
489 1.1
490 1.42
491 4.99
492 0.858
493 0.802
494 9.32
495 1.69
496 2.91
497 3.43
498 0.923
499 0.938
500 0.293
501 0.734
502 0.429
503 0.586
504 0.593
505 4.94 2.3
506 0.781
507 2.18
508 3.65
509 2.64
510 7.29
511 1.98
512 0.983 0.213
513 0.911
514 12.9
515 4.25
516 2.0
517 0.37
518 0.998
519 1.16
520 0.945
521 2.63 1.1
522 10.7
523 0.356
524 1.08
525 6.65
526 3.09
527 5.91
528 2.92
529 10.3 >20.0
530 0.911
531 3.57
532 2.77
533 2.4
534 1.97
535 >20.0
536 1.15
537 2.71
538 3.16
539 >20.0
540 4.03
541 1.19
542 14.5
543 0.398
544 3.45
545 3.7
546 10.1
547 3.29
548 4.05
549 2.49
550 10.7
551 2.77
552 0.615
553 0.949
554 14.1
555 2.7
556 2.81
557 16.7
558 4.49
559 3.02
560 2.87
561 3.47
562 >20.0
563 >20.0
564 16.6
565 3.43
566 2.37
567 3.28
568 3.26
569 1.21
570 0.977
571 0.448
572 2.7
573 0.987
574 0.295
575 12.1
576 10.1
577 10.1
578 1.07
579 1.69
580 1.56 1.14
581 12.6
582 10.3
583 0.96
584 0.304
585 >20.0
586 1.8
587 1.02
588 3.64
589 4.07
590 1.0
591 0.737
592 3.44
593 0.238
594 7.59
595 1.13
596 1.76
597 3.29
598 2.98
599 1.59
600 1.76
601 2.51
602 1.07
603 1.95 3.67
604 3.01
605 2.88
606 0.856
607 0.91
608 2.7
609 4.5
610 2.76
611 4.99
612 2.93
613 2.21
614 12.2
615 2.32
616 2.63
617 2.78
618 2.69
619 2.88 2.91
620 >20.0 >20.0
621 2.69 1.65
622 5.4 2.28
623 4.91 3.7
通过单碘醋酸钠（MIA）诱发的骨关节炎（OA）疼痛
通过在成年骨关节炎大鼠中测量后肢握力（GF）来评估疼痛行为。采用单碘醋酸钠（MIA，3毫克/大鼠）的单一关节内注射，对获自Charles River Laboratories（Wilmington,MA）的称重150-175克的雄性Sprague Dawley大鼠在单侧膝关节中进行注射。所有大鼠在MIA注射后20天进行测试。实施了活性诱导疼痛的行为测量。在市售握力测量系统（Columbus Instruments, Columbus, OH）中，通过记录施加在后肢应变计装置上以克力为单位的最大压缩力（CFmax）来进行峰值后肢握力的测量。
在测试过程中，各大鼠通过围绕其肋架将其抓紧来温和地进行约束，随后使其抓紧连接到应变计的丝网框架。实验者随后在由喙至尾的方向上移动动物直到将紧握断开。各大鼠以大约2-3分钟间隔连续测试两次以获得原始平均握力（CFmax）。对于各动物而言，将该原始平均握力数据转而转化为以克力/千克体重计的最大后肢累计压缩力（CFmax）。
为了评估化合物效果，在关节内注射MIA后20天进行后肢握力测试。加入一组年龄相当的无经验（naive）（未注射MIA）动物作为相对于给药组的比较组。对各组MIA处理过的动物的媒介物对照响应定义为0%响应（0%效果），而无经验对照组定义为正常响应和100%效果。对于各给药组的%效果表示为与无经验组相比响应向常态的%回归。根据下式计算测试化合物的百分比最大可能效果（%MPE）：(治疗CFmax – 媒介物CFmax)/媒介物CFmax]×100)。更高的%效果数表示在模型中提高的从疼痛中的缓解，100%表示回到在正常（无骨关节炎）动物中观察到的响应水平。在该模型中评价药物效果的所有实验以随机盲法方式（randomized blinded fashion）进行。
在温度调节环境中，在受控的12小时亮-暗周期（在上午6点开灯）下，将动物饲养在AbbVie Inc.的国际实验动物管理评估及认证协会（Association for Assessment andAccreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC）批准的设施中。除了测试期间，食物和水在任何时候随意可得。按照AbbVie Inc.'s Institutional Animal Care and UseCommittee批准的方案中概述的程序进行所有测试。
数据报道在表2中。
神经性疼痛的大鼠脊神经结扎（SNL）模型
由Kim和Chung（Kim, S.H.和J.M. Chung, 1992, Pain 50, 355）最初描述的脊神经结扎诱发神经性疼痛的模型（SNL模型）用于测试本申请的化合物。将手术时称重150-175克的雄性Sprague Dawley大鼠（Charles River Laboratories, Wilmington, MA）置于异氟烷麻醉下，并在腰骶神经丛背侧制造1.5厘米切口。脊旁肌（左侧）与棘突分离，将左侧L5和L6脊神经分离，并在背根神经节远侧用5-0丝缝线牢固结扎。小心地避免结扎L4脊神经。在脊神经结扎后，在行为测试（力学灵敏度）前使其恢复最少7天和不超过3周。仅有阈值得分≤4.5克的大鼠被认为是痛觉超敏的（allodynic），并用于药理学实验。
使用经校准的von Frey长丝（Stoelting, Wood Dale, IL）测量力学灵敏度。通过使用Dixon's升降法（Dixon, W.J., 1980, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441）测定爪缩回阈值（PWT）。将大鼠放入在具有1平方厘米栅格以提供后爪腹侧的通道的悬空丝网上方的倒置的单个塑料容器（20×12.5×20厘米）中，并使大鼠适应该测试室20分钟。所述von Frey长丝垂直于所选后爪的跖面呈现，随后以足够导致该长丝中略微弯曲的力保持在该位置大约8秒。正响应包括后爪在刺激下突然缩回，或在撤除刺激后立刻发生的退缩行为。使用升降程序（Dixon, 1980）测定50%缩回阈值。根据下式计算测试化合物的百分比最大可能效果（%MPE）：(Log [化合物治疗阈值] – Log [媒介物治疗阈值])/(Log [最大阈值] – Log [媒介物治疗阈值])×100%，其中最大阈值等于15克。
在温度调节环境中，在受控的12小时亮-暗周期（在上午6点开灯）下，将动物饲养在AbbVie Inc.的国际实验动物管理评估及认证协会（AAALAC）批准的设施中。除了测试期间，食物和水在任何时候随意可得。按照AbbVie Inc.'s Institutional Animal Care andUse Committee批准的方案中概述的程序进行所有测试。
数据报道在表2中。
表2. MIA-OA和SNL疼痛检测的体内数据.
实施例 OA剂量(mg/kg) OA MPE(%) SNL剂量(mg/kg) SNL MPE(%)
1 30 64 100 49
2 30 85 100 54
3 30 46
4 30 60 100 56
5 30 27
6 10 72 100 27
7 30 51
8 30 91
9 10 68
10 30 48 100 35
11 10 72 100 34
12 10 79
13 10 44
14 30 81 100 44
15 10 52
16 10 57
17 10 19
18 10 23
19 30 64
20 10 24
21 10 35
22 30 73 100 72
23 30 83
24 10 62
25 30 102
26 10 67
27 10 49
28 10 16
29 10 20
30 10 66
31 30 94 100 64
32 10 23
33 30 61 100 50
34 10 41
35 10 79 100 74
36 10 55
37 10 29
38 10 30
39 30 43
40 10 59
41 10 67
42 10 64
43 10 71
44 10 42
45 30 17
46 30 98
47 10 30
48 10 41
49 30 58
50 30 81 100 94
51 30 52 100 90
52 30 86 100 81
53 30 70
54 10 21
55 10 42
56 10 43
57 30 53
58 30 64
59 30 83 100 84
60 10 23
61 10 61
62 10 -1
63 10 15
64 10 29
65 30 63
66 30 52
67 10 43
68 10 52
69 10 2
70 10 23
71 10 33
72 30 11
73 30 66
74 30 69
301 30 58
344 30 59 100 76
431 30 73
436 30 51
441 10 22
483 10 55
505 30 52
616 30 28
619 30 53
要理解的是，前面的详细描述和所附实施例仅仅是说明性的，不应视为限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求及其等效方案限定。对于本领域技术人员而言，所公开的实施方案的各种改变和修改将是明显的。可以在不背离其精神与范围的情况下进行此类改变和修改，包括但不限于涉及化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂或方法的那些，或者本发明的用途的此类改变和修改的任意组合。

Claims (28)

1.式（I）的化合物：
或其可药用盐、酯、酰胺、或放射性标记形式，其中：
R1选自苯基和单环5-或6-元杂芳基，其中所述苯基或者5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(Rb)(R3a)、-SR1a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)N(Rb)(R3a)、-N(Rb)(R3a)、-N(Ra)C(O)R1a、-N(Ra)C(O)O(R1a)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2a)、-(CR4aR5a)m-OR1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-SR1a、-(CR4aR5a)m-S(O)R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2R2a、-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-C(O)OR1a、-(CR4aR5a)m-C(O)N(Ra)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a)、-(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a)、-(CR4aR5a)m-N(Rb)S(O)2(R2a)、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
R2选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和-G2；
R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4bR5b)n-NO2、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-OC(O)R1b、-(CR4bR5b)n-OC(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-SR1b、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(-(CR4bR5b)n-OR1b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G4)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-C(O)G4、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-N(Rb)S(O)2R2b、-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)O(R1b)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、-G2、-(CR4bR5b)n-G4、-G2-G6、-G1、-(CR4bR5b)n-G3、-CH[C(O)N(Rb)(R3b)][-(CR4bR5b)n-G3]、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2b在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd和-SO2N(Rc)2；
G2、G4和G6各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环；其中G2、G4和G6各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、芳基-C1-C6-烷基的芳基、环烷基、和环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；
Rd是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；或
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环、6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环、7-11-元螺环杂环或由与单环杂芳基稠合的单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述4-8-元单环杂环、所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环、所述7-11-元螺环杂环和所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-NO2、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-OC(O)R1c、-OC(O)N(Rb)(R3c)、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-NO2、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)R1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-SR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；
R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf和-SO2N(Re)2；
G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、硝基、氧代、-N(Re)2、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基、芳基-C1-C6-烷基的芳基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和
Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中，
R1是苯基，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；
Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；和
m在每次出现时独立地为1、2或3。
3.权利要求2的化合物，其中，
R2选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和-G2；
R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-SR1b、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(-(CR4bR5b)n-OR1b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G4)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-C(O)G4、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-N(Rb)S(O)2R2b、-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)O(R1b)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、-G2、-(CR4bR5b)n-G4、-G2-G6、-G1、-(CR4bR5b)n-G3、-CH[C(O)N(Rb)(R3b)][-(CR4bR5b)n-G3]、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2b在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd和-SO2N(Rc)2；
G2、G4和G6各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环；其中G2、G4和G6各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和
Rd是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
4.权利要求3的化合物，其中，
R2选自氢和C1-C6-烷基；
R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-SR1b、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-S(O)2R2b和卤代-C1-C6-烷基；
Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2b在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；和
n在每次出现时独立地为1、2、3或4。
5.权利要求3的化合物，其中，
R2选自氢和C1-C6-烷基；
R3选自-G1和-(CR4bR5b)n-G3；
R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、卤代-C1-C6-烷基、卤素和-ORc；和
Rc在每次出现时独立地为C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代。
6.权利要求3的化合物，其中，
R2选自氢和C1-C6-烷基；
R3选自-G2和-(CR4bR5b)n-G4；
R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
n为1、2、3、4或5；
G2和G4各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环；其中G2和G4各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-ORc和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；和
Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
7.权利要求2的化合物，其中
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环、6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环、7-11-元螺环杂环或由与5-6-元单环杂芳基稠合的5-7-元单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述4-8-元单环杂环、所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环、所述7-11-元螺环杂环和所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-SR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe；
G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和
Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
8.权利要求7的化合物，其中
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环，其中所述4-8-元单环杂环是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-S(O)2R2c、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-C(O)R1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氧代和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；和
G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素和氧代。
9.权利要求8的化合物，其中，
R1选自4-氰基苯基和4-乙酰基苯基；
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成吖丁啶、吡咯烷或哌嗪，其中所述吖丁啶、吡咯烷或哌嗪是未取代的或被1、2或3个选自C1-C6-烷基、卤素、-OR1c、-(CR4cR5c)p-OR1c、-G12和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代；
R1c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；
p在每次出现时独立地为1、2或3；和
G12在每次出现时各自独立地为5-6-元杂环，其中G12各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、卤素或氧代的取代基取代。
10.权利要求7的化合物，其中
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环或7-11-元螺环杂环，其中所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环和所述7-11-元螺环杂环是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe；
G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Re)S(O)2Re和-ORe；和
Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代。
11.权利要求7的化合物，其中
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成由与5-6-元单环杂芳基稠合的5-7-元单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe；
G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Re)S(O)2Rf和-ORe；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和
Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
12.权利要求1的化合物，其中，
R1是5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(Rb)(R3a)、-C(O)R1a、-(CR4aR5a)m-OR1a和卤代-C1-C6-烷基；
Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1a和R3a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2a在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4a和R5a在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；和
m在每次出现时独立地为1、2或3。
13.权利要求12的化合物，其中，
R2选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和-G2；
R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-SR1b、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(-(CR4bR5b)n-OR1b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G4)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-C(O)G4、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-N(Rb)S(O)2R2b、-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)O(R1b)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、-G2、-(CR4bR5b)n-G4、-G2-G6、-G1、-(CR4bR5b)n-G3、-CH[C(O)N(Rb)(R3b)][-(CR4bR5b)n-G3]、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2b在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、硝基、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd和-SO2N(Rc)2；
G2、G4和G6各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环；其中G2、G4和G6各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)2、-SO2Rd、-SO2N(Rc)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个 C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和
Rd是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
14.权利要求13的化合物，其中，
R2选自氢、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；
R3选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、-(CR4bR5b)n-OR1b、-CH[(CR4bR5b)n-OR1b]2、-(CR4bR5b)n-SR1b、-(CR4bR5b)n-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-S(O)2N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-C(O)OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(-(CR4bR5b)n-OR1b)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(R3b)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)R1b、-(CR4bR5b)n-N(Rb)S(O)2R2b、-S(O)2R2b、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)O(R1b)、-(CR4bR5b)n-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、氰基-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2b在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；和
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5。
15.权利要求14的化合物，其中，
R1选自5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基和6-(三氟甲基)吡啶-3-基；
R2是氢；
R3选自-(CR4bR5b)n-OR1b、-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(R3b)和卤代-C1-C6-烷基；
Rb是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1b和R3b在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；
R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；并且
n在每次出现时独立地为1、2、3或4。
16.权利要求13的化合物，其中，
R2选自氢和C1-C6-烷基；
R3选自-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G3)、-(CR4bR5b)n-N(Rb)(G3)、-G1、-(CR4bR5b)n-G3和-CH[C(O)N(Rb)(R3b)][-(CR4bR5b)n-G3]；
Rb是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R3b是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G1和G3各自独立地为芳基或杂芳基；其中G1和G3各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自C1-C6-烷基和-ORc的取代基取代；和
Rc在每次出现时独立地为氢或C1-C6-烷基。
17.权利要求13的化合物，其中，
R2选自氢、C1-C6-烷基和-G2；
R3选自-(CR4bR5b)n-C(O)N(Rb)(G4)、-(CR4bR5b)n-C(O)G4、-G2和-(CR4bR5b)n-G4、-G2-G6；
Rb是氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4b和R5b在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G2、G4和G6各自独立地为3-6-元环烷基或4-10-元杂环；其中G2、G4和G6各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-ORc和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；和
Rc在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
18.权利要求13的化合物，其中，
R1选自5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基和6-(三氟甲基)吡啶-3-基；
R2选自氢和C1-C6-烷基；
R3是-G2；和
G2是4-6-元环烷基或4-6-元杂环；其中G2是未取代的或被1、2或3个选自C1-C6-烷基、卤素和氧代的取代基取代。
19.权利要求12的化合物，其中，
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环、6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环、7-11-元螺环杂环或由与5-6-元单环杂芳基稠合的5-7-元单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述4-8-元单环杂环、所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环、所述7-11-元螺环杂环和所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-OC(O)R1c、-OC(O)N(Rb)(R3c)、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)R1c、-(CR4cR5c)p-OC(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-SR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe；
G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、苄基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷氧基取代；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基或卤代-C1-C6-烷基；其中所述芳基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基和卤素的取代基取代；和
Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
20.权利要求19的化合物，其中，
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成4-8-元单环杂环，其中所述4-8-元单环杂环是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、氰基、-OR1c、-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-OG13、-SR1c、-S(O)R2c、-S(O)2R2c、-S(O)2G13、-S(O)2G14、-S(O)2N(Rb)(R3c)、-S(O)2-(CR4cR5c)p-C(O)OR1c、-S(O)2-(CR4cR5c)p-G14、-C(O)R1c、-C(O)G14、-C(O)OR1c、-C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)(R3c)、-N(Ra)C(O)R1c、-N(Ra)C(O)G14、-N(Ra)C(O)O(R1c)、-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-N(Rb)S(O)2(R2c)、-N(Rb)S(O)2(G13)、-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-O-(CR4cR5c)p-OR1c、-(CR4cR5c)p-S(O)R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-S(O)2N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-C(O)N(Ra)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)R1c、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(R1c)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)O(CH2G13)、-(CR4cR5c)p-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-N(Rb)S(O)2(R2c)、-G11、-(CR4cR5c)p-G13、-(CR4cR5c)p-OG13、-G12、-(CR4cR5c)p-G14、氰基-C1-C6-烷基、氧代、C1-C6-烷氧基亚氨基和卤代-C1-C6-烷基；
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；
G11和G13各自独立地为苯基或5-6-元杂芳基；其中G11和G13各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤素、-N(Re)C(O)Re和-ORe；
G12和G14各自独立地为3-6-元环烷基、3-6-元环烯基或4-10-元杂环，其中G12和G14各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、氧代、-N(Re)C(O)Re、-N(Re)S(O)2Rf、-ORe、-C(O)Re、-C(O)N(Re)2、-SO2Rf、-SO2N(Re)2；
Re在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；和
Rf是C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基。
21.权利要求20的化合物，其中，
R1选自5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(二氟甲基)吡啶-2-基和6-(三氟甲基)吡啶-3-基；
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成吖丁啶、吡咯烷或哌嗪，其中所述吖丁啶、吡咯烷或哌嗪是未取代的或被1、2或3个选自C1-C6-烷基、卤素、-OR1c、-(CR4cR5c)p-OR1c、-G12和卤代-C1-C6-烷基的取代基取代；
R1c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；
p在每次出现时独立地为1、2或3；和
G12在每次出现时各自独立地为5-6-元杂环，其中G12各自独立地为未取代的或被1或2个选自C1-C6-烷基、卤素或氧代的取代基取代。
22.权利要求19的化合物，其中，
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成6-11-元双环杂环、10-12-元三环杂环或7-11-元螺环杂环，其中所述6-11-元双环杂环、所述10-12-元三环杂环或所述7-11-元螺环杂环是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、-OR1c、-N(Rb)(R3c)、-(CR4cR5c)p-OR1c、氧代和卤代-C1-C6-烷基；
Rb在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R1c和R3c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6-烷基；并且
p在每次出现时独立地为1、2、3或4。
23.权利要求19的化合物，其中，
R2、R3和它们与之连接的氮原子构成由与5-6-元单环杂芳基稠合的5-7-元单环杂环组成的8-11-元双环杂芳基，其中所述8-11-元双环杂芳基是未取代的或被1、2或3个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、卤素、氰基、-OR1c、-S(O)2R2c、-(CR4cR5c)p-OR1c、氧代和卤代-C1-C6-烷基；
R1c在每次出现时独立地为氢、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R2c在每次出现时独立地为C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R4c和R5c在每次出现时各自独立地为氢和C1-C6-烷基；并且
p在每次出现时独立地为1、2、3或4。
24.权利要求1的化合物，选自：
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-(吗啉-4-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1-(4-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苯基)乙酮；
(3-氨基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
吡咯烷-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3-羟基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3R,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(8aS)-2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮；
[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(甲基磺酰基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(顺式-3-羟基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(3-氟吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
内消旋-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2R)-2-羟基丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-氧代哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(顺式-3-甲氧基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮；
N-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
(4-环丁基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
内消旋-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2S,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(8aS)-7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[1-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基]甲酮；
N-(2-甲氧基乙基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
N-[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-乙基-N-(1-乙基-2-氧代哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[3-(甲基磺酰基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(3-氨基吖丁啶-1-基)(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]甲酮；
{3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]吖丁啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]甲酮；
[(2S*)-2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3R*)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3S*)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
吗啉-4-基[6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮；
(4-甲基哌嗪-1-基)[6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮；
[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基][6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮；
N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(吡啶-2-基氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)喹啉-2-甲酰胺；
4-({2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
4-{[2-(吗啉-4-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1H-吲唑-6-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,3-噻唑-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-噻吩基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-呋喃基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(4-甲基苄基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-(4-氰基苯氧基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2,3-二甲氧基苄基)喹啉-2-甲酰胺；
4-{[2-(氮杂环庚烷-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-乙氧基乙基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(4-氰基苯氧基)喹啉-2-甲酰胺；
4-[(2-{[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}喹啉-6-基)氧基]苄腈；
4-{[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈；
4-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(四氢呋喃-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(甲基磺酰基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[1-(羟甲基)环丙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(反式-4-羟基环己基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-羟基丙基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,3R)-3-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,3R)-3-羟基环戊基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(1S,3S)-3-羟基环己基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(顺式-4-羟基环己基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(3-羟基丁-2-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-羟基-3-甲基丁基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
4-({2-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈；
4-[(2-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]羰基}喹啉-6-基)氧基]苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]喹啉-2-甲酰胺；
4-({2-[(4-叔丁基哌嗪-1-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]喹啉-2-甲酰胺；
4-[(2-{[(3S)-3-异丙基哌嗪-1-基]羰基}喹啉-6-基)氧基]苄腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(1,3-噁唑-2-基甲基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(4-氰基苯氧基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-氨磺酰基乙基)喹啉-2-甲酰胺；
4-({2-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]喹啉-6-基}氧基)苄腈；
N-(四氢呋喃-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(吡啶-2-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
哌嗪-1-基(6-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
6-(4-氰基苯氧基)-N-[(3R)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]喹啉-2-甲酰胺；
6-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]喹啉-2-甲酰胺；
(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-[(6-氯哒嗪-3-基)氧基]-N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
(3aR,6aR)-5-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮；
(3aR,4R,7S,7aS)-八氢-1H-4,7-环亚氨基异吲哚-8-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
8-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮；
5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
8-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]四氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1,4(3H,6H)-二酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮；
5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(哌啶-1-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吗啉-4-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸甲酯；
N,N-二甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-甲基-8-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-6-酮；
2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮；
(3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-3-氟-4-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-4-氟-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4,4-二氟-3-羟基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-3-乙基-2-(羟甲基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-3-氟-4-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-4-氟-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(2R)-2,3,3-三甲基吖丁啶-1-基]甲酮；
(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(甲氧基甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3-甲基-3-苯氧基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3-苯氧基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(1H-咪唑-1-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(4-氯苯氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(2S)-2,3,3-三甲基吖丁啶-1-基]甲酮；
[3-(4-溴苯氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(羟甲基)-3-甲基吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
3-苯基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮；
{6-[4-(2-羟基丙-2-基)苯氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮；
6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(4-甲基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(8S,9aS)-8-羟基-2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]八氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂䓬-5-酮；
(1S,6R)-3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛-3-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(吖丁啶-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-(吡啶-3-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}乙酮；
1,4-二氮杂环庚烷-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
2,5-二氢-1H-吡咯-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
硫代吗啉-4-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{2-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-{(2R,3S)-2-苯基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
1-(6-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}吡啶-3-基)乙酮；
(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-叔丁基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{6-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮；
N-[(3aS,4R,6aR)-2-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(4-异丙基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
四氢嘧啶-1(2H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-磺酰胺；
N-乙基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-磺酰胺；
[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
氮杂环庚烷-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-甲基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-L-脯氨酰胺；
1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基[6-(嘧啶-2-基氧基)喹啉-2-基]甲酮；
[(2R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{6-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3aR,4S,6aS)-4-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基{6-[4-(三氟甲基)苯氧基]喹啉-2-基}甲酮；
(6-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-羟基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(1R,4R,6R)-6-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(1R,4R,6S)-6-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3aR,4R,6aS)-2-苄基八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-环丙基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-苯基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-异丙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(羟甲基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-异丙基哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{6-[4-(1-羟乙基)苯氧基]喹啉-2-基}(哌嗪-1-基)甲酮；
[(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸异丙酯；
(1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1,6-二氮杂螺[3.3]庚-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(吗啉-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-羟基氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
2-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸乙酯；
环丙基{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲酮；
(4-环己基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸异丁酯；
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
吗啉-4-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌啶-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
吗啉-4-基{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲酮；
[(2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(反式-3-羟基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[反式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R,3S)-3-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-3,5-双(羟甲基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
3,3-二甲基-1-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}丁-1-酮；
[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]甲酮；
(3,3-二氟哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(5S,7S)-7-羟基-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(吖丁啶-1-基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(1,3-噁唑-4-基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-氨磺酰基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(4-氟哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-异丙基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲酰胺；
N-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲酰胺；
外消旋-[(3R,4S)-3,4-二羟基-2,5-二甲基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-3,4-二甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3S)-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-3-甲酰胺；
N-(2-羟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}烟腈；
7-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮；
(4,4-二氟哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基){4-[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}甲酮；
(8aR)-7-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢[1,3]噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮；
N-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(1-羟基环丁基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[2-(羟甲基)吗啉-4-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[2-(氟甲基)吗啉-4-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(1-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
N-(2,2,2-三氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2,2-二氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3S,4S)-3-羟基-4-(甲硫基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[顺式-3,4-二羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[反式-3-羟基-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(3,3,3-三氟丙基)喹啉-2-甲酰胺；
[(7S,8aR)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R,7S,8aR)-7-氟-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R,8aR)-7,7-二氟-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(4-苄基吗啉-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3,3-二甲基吖丁啶-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-烯丙基-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-甲腈；
[顺式-3-羟基-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(1-羟基环丙基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-酮；
N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
5-{[2-(哌嗪-1-基羰基)喹啉-6-基]氧基}吡嗪-2-甲腈；
[顺式-2,2-二甲基四氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯-5-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-4-酮；
N,N-二(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
{4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]哌啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{4-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]哌啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N,N-双(2-甲氧基乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[1-(羟甲基)环丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(四氢呋喃-3-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
({4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}磺酰基)乙酸甲酯；
[4-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{4-[(四氢呋喃-3-基甲基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{4-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[4-甲基-5-({4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺；
N-[5-({4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺；
{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R,5R)-3,5-二羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3-甲氧基吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(反式-3-甲氧基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(氧杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲酰胺；
(4-氨基哌啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-{1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-4-基}甲磺酰胺；
N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2S)-2-羟基丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
(3,4-二氟吡咯烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(6-氧代哌啶-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6,6-二氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(四氢噻吩-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(吖丁啶-2-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R,4R)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3-羟基-3-甲基环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-(2-甲氧基乙氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-{1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}甲磺酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[3-(吗啉-4-基)吖丁啶-1-基]甲酮；
[2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
哌嗪-1-基(6-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3-氧代环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基)环丁基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲酮；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{(3R)-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；
N-{(3R)-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}环丙烷甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]甲酮；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
1-甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮；
N,N-二甲基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-L-脯氨酰胺；
N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
1-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-N-甲基-L-脯氨酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基]喹啉-2-甲酰胺；
4-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
1-[(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-N,N-二甲基-L-脯氨酰胺；
N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-甲基喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(吖丁啶-3-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
4-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}丁腈；
3-{4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-基}丙腈；
1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌啶-4-甲腈；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
5,8-二氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-[(3S,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]喹啉-2-甲酰胺；
四氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯-5-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[3-(甲基磺酰基)吖丁啶-1-基]甲酮；
N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-甲腈；
6-(4-氰基苯氧基)-N-(2-氧代哌啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环戊基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环戊基)-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(乙氧基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{3-氟-3-[(吡啶-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
{3-氟-3-[(吡啶-3-基氧基)甲基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-氟-3-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
({4-氟-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸苄酯；
{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡咯烷-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R,4S)-4-氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2R)-4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(2S)-4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1-(3-甲氧基苯基)-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-2-酮；
N-(硫杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{3-[(2-甲基苯基)氨基]-3-氧代丙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(2S)-1-(二甲基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-氧化硫杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1-{1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}乙酮；
(3-氟吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(3,3-二氟吖丁啶-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
(4R)-4-氟-N,N-二甲基-1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]-L-脯氨酰胺；
[4-(1,3-噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(4,4-二氟环己基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(4S)-2-氧代哌啶-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(4R)-2-氧代哌啶-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
内消旋-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-甲基-N-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
{4-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(甲基磺酰基)吖丁啶-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(氧杂环丁烷-3-基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3R,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
2,5-二氢-1H-吡咯-1-基(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[4-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(8aS)-7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(3,5-二甲基哌嗪-1-基)(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-乙基哌嗪-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(吗啉-4-基)吖丁啶-1-基](6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3,3-二氟环丁基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3-氧代环丁基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[3-(哌嗪-1-基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(2S,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3-羟基吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(1,1-二氧化-1,3-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-{2-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-氧代-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基)环丁基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲酮；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲酮；
N-(甲基磺酰基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3-羟基-3-甲基环丁基)-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-羟基哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-[(3R,4R)-3-氟哌啶-4-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
(6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)[(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]甲酮；
{3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]吖丁啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2-甲氧基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(1-甲氧基环丁基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(3-氧代环丁基)喹啉-2-甲酰胺；
[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3-氰基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-环丁基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
吖丁啶-1-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[2-(三氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3-甲氧基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(硫杂环丁烷-3-基甲基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(1-氧化硫杂环丁烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
[(2R)-2-(二氟甲基)哌嗪-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(3-氟环丁基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(吡啶-2-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3-乙酰胺基-2-甲基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-[4-(甲基磺酰基)丁基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-(3-乙酰胺基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
1-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]六氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6(2H)-酮；
N-[2-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；
6-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(3-氟环丁基)喹啉-2-甲酰胺；
[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
[3-(2,2-二氟乙氧基)吖丁啶-1-基](6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
1,1-二甲基-4-[(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)羰基]哌嗪-1-鎓碘化物；
{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]吖丁啶-1-基}(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮；
N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-甲酰胺；和
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹啉-2-基)甲酮。
25.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及可药用载体。
26.在哺乳动物中选择性调节疼痛效应的方法，其包括施用有效量的权利要求1的化合物。
27.在哺乳动物中治疗通过电压门控钠通道Nav1.7和/或Nav1.8调节的病况或病症的方法，包括施用有效量的权利要求1的化合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述病况或病症选自疼痛，包括骨关节炎疼痛、关节疼痛（膝关节痛）、神经性疼痛、术后疼痛、下背痛和糖尿病性神经病、手术过程中的疼痛、癌症疼痛、化疗引起的疼痛、头痛，包括丛集性头痛、紧张性头痛、偏头痛、三叉神经痛、带状疱疹疼痛、带状疱疹后神经痛、腕管综合征、炎性痛、来自类风湿性关节炎、结肠炎的疼痛、间质性膀胱炎的疼痛、内脏痛、肾结石疼痛、胆结石疼痛、心绞痛、纤维肌痛、慢性疼痛综合征、丘脑痛综合征、来自中风的疼痛、幻肢痛、晒伤、神经根病、复杂区域疼痛综合征、HIV感觉神经病、中枢神经性疼痛综合征、多发性硬化症疼痛、帕金森氏病疼痛、脊髓损伤疼痛、月经痛、牙痛、骨转移疼痛、子宫内膜异位疼痛、子宫肌瘤疼痛、伤害性疼痛、痛觉过敏、颞下颌关节疼痛、遗传性红斑性肢痛症（IEM）和阵发性剧痛症（PEPD）。
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