CN106422788A - 中空纤维膜组件和其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供中空纤维膜组件和其制造方法。其中,在具有随着自内表面侧朝向外表面去孔径变大那样的梯度构造的中空纤维膜中,即使在血液以小流量流动的情况下,也能够抑制血液在自头部内部空间向中空纤维膜内流入时产生滞留,从而抑制血球成分附着于中空纤维膜流入口。中空纤维膜组件包括:筒状容器;中空纤维膜(3)的束;灌注封装树脂部;以及头部,其中,中空纤维膜(3)具有随着自膜厚方向的内侧朝向外侧去孔径扩大的梯度多孔构造,在中空纤维膜(3)的开口端的整周,形成有相对于开口端面(3a)倾斜10度~70度的倾斜面(10),倾斜面(10)以自膜厚方向上的外端(3e)整周朝向内侧延伸的方式形成。
Description
技术领域
本发明涉及中空纤维膜型医疗用具中的中空纤维膜组件和其制造方法。
背景技术
已设计有血液透析、血液滤过、血液透析滤过等许多利用了中空纤维膜分离技术的血液净化疗法。其中,存在一种持续肾脏替代疗法(CRRT),与对慢性肾功能衰竭患者实施的通常的血液透析不同,该持续肾脏替代疗法用于对急性肾功能衰竭患者等的肾功能进行支持,近年来,也广泛应用在紧急抢救、ICU等中。
在CRRT中,存在意图进行肾功能的替代的肾脏适应症(renal indication)的方面和意图去除细胞因子那样的液性传递物质等的非肾脏适应症(non-renal indication)的方面。CRRT均以急性肾功能衰竭等重症患者为主要对象,考虑到对血液循环动态带来的影响,大多在循环流量低于通常的血液透析的循环流量的条件下长时间进行。例如,通常的血液透析是以200mL/min的流量运行4小时,而在CRRT中,以100mL/min的流量运行8小时~24小时以上。
进行血液净化的中空纤维膜组件具有:筒状容器;中空纤维膜束,其沿着该筒状容器的长度方向装填于该筒状容器中,且该中空纤维膜束的两端部固定于所述筒状容器的两端。另外,中空纤维膜组件具有灌注封装树脂部(日文:ポッティング樹脂部),其在所述筒状容器的两端对所述中空纤维膜束进行包埋和固定。另外,中空纤维膜组件具有:头部,其与所述中空纤维膜的两端面相对并设置在所述筒状容器的两端部,具有分别成为流体的出入口的管嘴(日文:ノズル);口部,其设置在所述筒状容器的侧面部并成为流体的出入口,
在血液净化疗法中,必须使该中空纤维膜组件内不产生血液凝固。其原因在于,若产生血液凝固,则会因中空纤维膜组件的更换作业等而不得不暂时中断治疗,另外,与此相伴,会损失残留在回路内的血液。因而,如CRRT那样,对象患者的病情越重,抑制血液凝固越重要。
血液凝固是因血小板等血球成分的堆积、凝固反应的活化等而引起的。在大多数情况下,在运行时,要投入抗凝固药,但即便如此,也存在因中空纤维膜等的血液相容性、组件内的血液滞留而引起血液凝固的情况。
在像CRRT那样使血液以小流量循环的情况下,血流尤其容易停滞,因此需要注意。作为容易在中空纤维膜组件内引起血液滞留的位置,可列举出头部内部空间和血液向中空纤维膜流入的流入部分。由于流路随着自头部的管嘴内向头部内部空间去急剧地扩大,因此,若头部内部空间内存在死区(日文:デッドスペース),则血液会长时间停留于此而导致凝固。对此,提出一种缩窄管嘴的根部那样的形状的头部(参照专利文献1)、使头部的内部空间较薄且扁平那样的形状的头部(参照专利文献2)等。
另一方面,供血液向中空纤维膜流入的流入部也是容易引起血液滞留的区域。在供血液自头部内那样较大的空间向中空纤维膜的较细的管路流入的区域中,容易形成漩涡那样的流动,因此,该区域成了滞留区域。
另外,在专利文献1、2那样的头部中,由于头部内部空间为较薄的扁平形状,因此,自管嘴流入的血液会沿着相对于中空纤维的开口垂直的方向强劲地流动。因而,在流动的朝向发生90度变化而向中空纤维膜流入时,在流入中空纤维后刚刚到达的区域容易引起滞留。
为了使血液向中空纤维膜顺畅地流入,公开了一种在中空纤维膜的开口端形成曲面或倾斜面的方法。例如,存在以覆盖树脂的方式来形成曲面或倾斜面的方法(参照专利文献3、4)、以将中空纤维膜熔融的方式来形成曲面或倾斜面的方法(参照专利文献5、6、7、8)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开平09-108338号公报
专利文献2:日本特许第2554958号公报
专利文献3:日本特公平4-9423号公报
专利文献4:日本特开昭58-175567号公报
专利文献5:日本特公昭59-32142号公报
专利文献6:日本特开昭58-12655号公报
专利文献7:日本特许第3084529号公报
专利文献8:日本特开平7-255839号公报
专利文献9:日本特许第4311051号
专利文献10:日本特开2004-290670号公报
发明内容
发明要解决的问题
对于如专利文献3、4那样使树脂覆盖于中空纤维的开口端而形成流路的方法,需要选择血液相容性良好且形状不易变化的树脂,另外,在制造工序中,难以针对所有中空纤维使树脂均匀地进行覆盖,因此,这是不切实际的方法。在这一点上,如专利文献5、6、7、8那样,直接将中空纤维膜熔融从而使中空纤维流入口发生形状变化的做法较简便,故此优选。
在专利文献5、6、7、8中,例示了聚丙烯腈中空纤维膜、纤维素系中空纤维膜等,但这些是以中空纤维膜的内表面侧的孔径和外表面侧的孔径均较小为特征的膜。对于这样的中空纤维膜,灌注封装树脂不会进入到膜厚方向内部,因此能够利用加热等仅使中空纤维膜熔融从而使中空纤维流入口发生形状变化。
另一方面,对于采用如聚砜膜那样的、在膜厚方向的内表面侧具有致密层且孔径随着自内表面侧朝向外表面去而变大那样的梯度构造的中空纤维膜,在成型时,灌注封装树脂会进入到膜厚方向内部。在该情况下,由于存在灌注封装树脂,因此,无法仅将中空纤维膜熔融,由此,即使尝试加热等,也不能形成倾斜面,或者会在倾斜面上产生台阶。梯度构造是为了提高中空纤维膜的溶质去除性能而需要的构造。即,对于溶质去除性能会受到中空纤维膜的阻力影响这一点,在具有由内表面侧的致密层发挥实质性的溶质去除功能的梯度构造的膜中,与利用整个膜厚部分来进行溶质去除的膜相比,阻力变小,因此能够发挥较高的溶质去除性能。尤其是,在CRRT中,大多要求去除细胞因子等分子量较大的物质,期望较高的溶质去除性能,因此,所述那样具有梯度构造的膜适合于该用途。
另外,为了使血液向中空纤维膜内顺畅地流入,使血液沿适当的角度的倾斜面或曲面流入较为重要。若未形成倾斜面,或者即使以最佳的角度形成了倾斜面,但倾斜面的长度较短或在倾斜面上具有台阶,则防止血液滞留的效果会不充分。
在所述的现有文献等中,没有寻求中空纤维膜端部的倾斜构造的最佳形状。在中空纤维膜的开口端形成的倾斜的角度过浅或过深,都会使防止血液滞留的效果变得不充分。在血液以大流量流动的情况下,由于其流动性较高,因此,受倾斜角度的影响较小,但在血液以小流量流动的情况下,由于血液容易停滞,因此,倾斜的角度变得较为重要。
在专利文献9、专利文献10中,作为将在经过切断工序之后产生的中空纤维膜切断面中的毛边去除的方法,提出了将中空纤维膜端部熔融的方案,但其中没有记载如下内容:对如下类型的中空纤维膜设置斜面构造,该类型的中空纤维膜如具有所述梯度构造的中空纤维膜那样在成型时灌注封装树脂会进入膜厚部分。
本发明是鉴于所述以往技术所具有的问题而做出的,其目的在于,提供中空纤维膜组件和其制造方法,其中,在具有随着自内表面侧朝向外表面去孔径变大那样的梯度构造的中空纤维膜中,即使在血液以小流量流动的情况下,也能够抑制血液在自头部内部空间向中空纤维膜内流入时产生滞留,从而能够抑制血球成分附着于中空纤维膜流入口。
用于解决问题的方案
本发明人们为了解决所述问题而进行了反复的潜心研究,结果发现,在具有梯度构造的膜中,通过防止灌注封装树脂进入膜厚部分,能够在中空纤维膜的流入口形成适当的倾斜面,从而能够解决所述问题,进而完成了本发明。
即,本发明如下所述。
(1)一种中空纤维膜组件,其特征在于,
该中空纤维膜组件包括:
筒状容器;
中空纤维膜束,其沿着该筒状容器的长度方向装填于所述筒状容器内;
灌注封装树脂部,其在所述筒状容器的两端部的内侧对所述中空纤维膜束的两端部进行包埋,并将该中空纤维膜束的两端部固定于所述筒状容器的两端部;以及
头部,其具有成为在所述筒状容器内流动的流体的出入口的管嘴,该头部分别设置于所述筒状容器的两端部,
所述中空纤维膜束中的中空纤维膜具有随着自膜厚方向的内侧朝向外侧去孔径扩大的孔径变化的多孔构造,
在所述中空纤维膜的开口端的整周,形成有相对于开口端面倾斜10度~70度的倾斜面,
所述倾斜面以自所述中空纤维膜的膜厚方向上的外端整周朝向内侧延伸的方式形成。
采用本发明,通过对作为孔径变化的多孔构造的中空纤维膜的端部形状进行优化,从而使血液能够自头部内部空间向中空纤维膜无停滞地流入,因此能够抑制血球成分的堆积、凝固反应的活化等与血液凝固相关的情况。并且,由于流入口扩大而流动的阻力降低,因此,还能够抑制血液细胞的损伤。
(2)优选的是,在所述(1)的中空纤维膜组件中,所述中空纤维膜束的端面中的、所述灌注封装树脂部的端面的凹凸的高低差为10μm以下。在该中空纤维膜组件中,易于抑制产生血球成分的堆积、损伤,另外,易于抑制产生血流的紊乱,使血液向中空纤维膜内顺畅地流入,从而易于抑制血液凝固。
(3)优选的是,在所述(2)的中空纤维膜组件中,在将所述头部的内径的1/2设为半径a时,将自所述灌注封装树脂部的端面的、处于沿与所述筒状容器的轴线正交的方向离开所述头部的中央部a/3的距离的位置处的部位起到所述头部的内表面为止的高度设为h1,将自所述灌注封装树脂部的端面的、处于沿与所述筒状容器的轴线正交的方向离开所述头部的中央部2a/3的距离的位置处的部位起到所述头部的内表面为止的高度设为h2,此时,0.9h1≤h2≤1.0h1。另外,采用本发明,通过组合使用头部内空间为扁平状的头部,能够同时实现抑制血液在头部内滞留的效果和抑制血液在向中空纤维膜流入的流入部分滞留的效果。
(4)优选的是,在所述(3)的中空纤维膜组件中,h1≤2.5mm。通过设成这样的空间,即使血液以小流量流动,也能够消除会引起滞留的死区。
(5)优选的是,在所述(1)的中空纤维膜组件中,将自一个所述灌注封装树脂部的端面起到另一个所述灌注封装树脂部的端面为止的长度设为容器长度L,将所述筒状容器的容器内径设为D,此时,3.5≤L/D≤5.5。
本发明的中空纤维膜组件的制造方法如下。
(6)一种中空纤维膜组件的制造方法,其特征在于,
在该中空纤维膜组件的制造方法中,
使中空纤维膜束的端部的至少局部包含密封剂,
利用灌注封装树脂在筒状容器的两端部的内侧对所述中空纤维膜束的两端部进行包埋,并将该中空纤维膜束的两端部固定于所述筒状容器的两端部,
对多余的灌注封装树脂进行切除从而使所述中空纤维膜束中的中空纤维膜的端面开口,
对所述中空纤维膜的束进行加热,使该中空纤维膜的束的局部熔融,从而在所述中空纤维膜的端面形成倾斜面。
发明的效果
采用本发明,即使在血液以小流量流动的情况下,也能够抑制血液在自头部内部空间向中空纤维膜内流入时产生滞留,从而能够抑制血球成分附着于中空纤维膜流入口。
附图说明
图1是表示中空纤维膜组件的构造的示意图。
图2是将中空纤维膜组件中的头部部位放大后的示意图。
图3(a)是表示本发明的中空纤维膜端部的倾斜构造的示意图,图3(b)是表示本发明的中空纤维膜端部的倾斜角度的示意图,图3(c)是表示通常的中空纤维膜端部的构造的示意图。
图4是为了评价溶血率而使用的头部管柱(日文:ヘッダーカラム)的示意图。
图5是在本发明的实施例中表示中空纤维膜的开口端面的观察区域的概略结构的图。
图6是表示各实施例和比较例的测量结果的表。
附图标记说明
1、中空纤维膜组件;2、筒状容器;2a、筒状容器的端部;2b、筒状容器的侧部;3、中空纤维膜;3a、中空纤维膜的端面;3e、外端;4、中空纤维膜束;4a、中空纤维膜束的端部;4b、中空纤维膜束的端面;5、灌注封装树脂部;6、口部;7、头部;7a、盖部;7b、固定部;7c、头部的内表面;8、管嘴;9、密封件;10、倾斜面;11、头部管柱。
具体实施方式
以下,参照附图来详细说明本发明的实施方式。另外,本发明并不受以下说明的实施方式的限定,能够在其主旨的范围内以各种变形来实施。
1.中空纤维膜的制作方法
对于本实施方式的中空纤维膜3的形状、尺寸、分级特性(日文:分画特性),并不进行特别的限定,能够依照使用目的适当地进行选择。
中空纤维膜3的材料并不受特别限定,但由于在聚砜(以下,有时记载为“PSf”。)、聚醚砜等聚砜系聚合物中包含聚乙烯吡咯烷酮等亲水化剂的多孔中空纤维膜适合与用途相对应的分级性的控制,并且还易于进行血液相容性的优化,因此,该多孔中空纤维膜被广泛用作血液净化用的中空纤维膜。中空纤维膜3还可以包含甘油、聚乙二醇等第二亲水化剂、其他添加剂、表面改性剂等。
聚砜系聚合物为具有式(1)所示的重复单元的聚合物即双酚型聚砜、具有式(2)所示的重复单元的聚合物即聚醚砜的总称,被广泛用作中空纤维膜的材料。
其中,表示苯环,n表示聚合物的重复度。
聚乙烯吡咯烷酮(以下,记为PVP)是指使N-乙烯吡咯烷酮进行乙烯基聚合而成的水溶性的高分子化合物,作为亲水化剂、孔形成剂而广泛被用作中空纤维膜的材料。
在制造中空纤维膜3的工序中,例如,使用孔中管型(日文:チューブインオリフィス)的纺丝管头,使来自纺丝管头的孔的制膜原液与用于使该制膜原液凝固的中空内液同时自管向空中喷出,但并不限定于此。
制膜原液能够通过将聚砜系聚合物和PVP溶解于共同溶剂中来进行调制。作为共同溶剂,例如,可列举出二甲基乙酰胺(以下,记为DMAC)、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、二恶烷(日文:ジオキサン)等溶剂,或者由两种以上所述溶剂的混合液构成的溶剂。制膜原液中可以添加水等添加物,但水分具有损害制膜原液的稳定性的倾向,因而优选尽可能不添加水。
中空内液能够使用水或以水为主体的凝固液,通常优选使用在制膜原液中所使用的溶剂与水的混合溶液。此时,通过调整原液喷出量和中空内液喷出量,能够将中空纤维膜3的内径和膜厚调整为期望的值。
与中空内液一起从纺丝管头喷出的制膜原液经过空气间隙部,导入到设置于纺丝管头下部的以水为主体的凝固浴中,浸渍规定时间,完成凝固。即所谓的干湿式纺丝法。空气间隙部是指纺丝管头与凝固浴之间的空间。制膜原液利用同时从纺丝管头喷出的中空内液中的不良溶剂成分而从内表面侧开始凝固,并且在经过空气间隙部的期间该凝固向膜的外表面侧发展。由中空内液供给的不良溶剂主要通过扩散而向制膜原液中渗透,并形成中空纤维膜的构造,随着向外表面侧去,不良溶剂的浓度逐渐变稀。因而,成为随着自膜厚的内侧朝向外侧去孔径扩大的孔径变化的多孔构造(日文:グラジェント多孔質構造)的中空纤维膜。
接着,通过对中空纤维膜进行清洗,然后使甘油或聚乙二醇水溶液等孔径保持剂附着于中空纤维膜并进行干燥处理,能够获得中空纤维膜3。虽然不使用孔径保持剂,也能够获得中空纤维膜3,但由于使用孔径保持剂容易控制在干燥处理等时的孔径的变化,因此优选使用孔径保持剂。
2.中空纤维膜组件的制作方法
图1是表示中空纤维膜组件1的构造的示意图,图2是将中空纤维膜组件1中的头部7的部位放大后的示意图。此外,在图1、2中,为了方便,仅将在截面中出现的部分表示为线图。如图1所示,本实施方式的中空纤维膜组件1具有:筒状容器2,其为大致圆筒状;中空纤维膜3的束(以下,称为“中空纤维膜束”)4,其沿着筒状容器2的长度方向装填,且其两端部4a固定于筒状容器2的两端部2a的内侧;以及灌注封装树脂部5,其在筒状容器2的两端部2a的内侧包围中空纤维膜束4的两端部4a,并且,埋设并固定中空纤维膜束4的两端部4a。并且,在筒状容器2的侧部2b上设有成为流体的出入口的口部6,在筒状容器2的两端部2a的外侧分别安装有头部7。
在包括具有相同尺寸的中空纤维的该中空纤维膜组件1中,即使中空纤维膜3的内表面的总面积相同,该组件越粗,该组件的长度方向上的长度越短,越能够抑制流体的线速度,因此越能够将压力损失抑制得较低。从该观点考虑,在将组件全长(或者,也能够称作容器长度,即,其是自一个灌注封装树脂部5的端面起到另一个灌注封装树脂部5的端面为止的长度)设为L、将容器内径设为D(参照图2)时,优选成为3.5≤L/D≤5.5。
如图1和图2所示,头部7是以与中空纤维膜3的一个(例如,图1示出的上方)端面3a相面对的方式配置的圆形的帽状构件。头部7具有:大致圆形的盖部7a,其用于覆盖筒状容器2的单侧端部2a的开口;以及固定部7b,其沿着盖部7a的周缘设成圆筒状,并与筒状容器2的端部2a外接从而固定于筒状容器2。
在盖部7a的中央部(头部7的中央部)上设有成为液体的出入口的管嘴8。在通常的情况下,管嘴8沿着筒状容器2的轴线C(参照图2)延伸。并且,也可以是,在灌注封装树脂部5的靠盖部7a侧的端面与盖部7a的周缘之间夹持有用于确保气密性的环状的密封件9。此外,利用附图标记12表示盖在口部6、头部7上的帽(参照图1)。
将形成于该头部7内的内部空间(即,是形成在头部7与中空纤维膜3的端面3a之间的空间,在图2中,利用附图标记S表示)中的、头部7的内径的1/2作为半径a。该半径a是头部7的靠筒状容器2侧的部位的半径,更具体而言,是在内部空间S中盖部7a的内表面与灌注封装树脂部5的聚氨酯面接近的部位的内径的1/2。另外,在将沿与筒状容器2的轴线C正交的方向离开头部7的中央部(筒状容器2的轴线C所通过的位置)a/3的距离的位置处的头部7的高度(即,自灌注封装树脂部5的端面(表面)起到头部7的内表面7c为止的铅垂方向上的距离)设为h1、将沿与筒状容器2的轴线C正交的方向离开头部7的中央部2a/3的位置处的头部7的高度设为h2时,优选内部空间为0.9h1≤h2≤1.0h1那样的扁平构造,更优选为h1=h2。另外,该头部7的内部空间S的高度h优选为2.5mm以下,更优选为2.0mm以下。通过设成这样的空间,即使血液以小流量流动,也能够消除会引起滞留的死区。
中空纤维膜束4沿着筒状容器2的长度方向装填,两端部4a借助灌注封装树脂部5固定于筒状容器2的两端部2a。
为了将中空纤维膜束4固定于筒状容器2的两端部2a,例如,将中空纤维膜束4插入筒状容器2,将灌注封装树脂注入到中空纤维膜束4的两端部4a并以筒状容器2的长度方向中心为轴进行离心旋转,从而在中空纤维膜束4的两端部4a上形成灌注封装层(灌注封装树脂5)并对两端密封,进而能够将中空纤维膜束4固定。作为灌注封装树脂的材质,可列举出聚氨酯树脂、环氧树脂、硅树脂等,但是,并不特别限定于这些。
之后,对多余的灌注封装树脂进行切除,使中空纤维膜3的端面3a开口。优选的是,以在中空纤维膜束4的端面4b处使灌注封装树脂部5的表面(包括切断面的端面)成为平滑的方式进行切断,从抑制产生血球成分的堆积、损伤的观点考虑,另外,从抑制产生血流的紊乱,使血液向中空纤维膜3内顺畅地流入以抑制血液凝固的观点考虑,优选的是,灌注封装树脂部5的端面(表面)的凹凸的高低差(在后面叙述测量方法)为10μm以下。
3.中空纤维膜流入口的倾斜构造的形成方法
由于设有梯度构造,因此中空纤维膜3的外表面的孔径较大。因此,在灌注封装工序中,不少灌注封装树脂进入膜厚部分。特别是,当中空纤维外表面的开孔率为20%以上时,灌注封装树脂容易进入。当进入有灌注封装树脂时,难以在向中空纤维膜3流入的流体的流入口即端面3a形成倾斜面10。或者,倾斜面10只能形成在膜厚部分的局部。另一方面,由于灌注封装树脂进入膜厚部分,因此灌注封装树脂与中空纤维膜3之间的粘接强度增强。
因此,若在将中空纤维膜束4插入筒状容器2之前使中空纤维膜束4的端部4a的至少一部分暂时性地包含密封剂,则能够防止灌注封装树脂在中空纤维膜3的端面3a的开口部分进入膜厚部分,从而能够在端面3a稳定地制造均匀的、锥状(或漏斗状、喇叭状、研钵状)的倾斜面10。另一方面,由于灌注封装树脂会在该开口部分以外的位置进入膜厚部分,因此能够维持灌注封装树脂与中空纤维膜3之间的粘接强度。此外,锥状的倾斜面10优选形成于中空纤维膜3的两个端面3a,但只要锥状的倾斜面10至少形成于单侧(流体的入口侧)的端面3a,就能够如后述那样提高流体的流动(抑制血液滞留)。
通过利用毛细现象,并对使中空纤维膜束4的端部4a浸渍于密封剂中的时间进行控制,能够仅使中空纤维膜束4的端部4a的需要的部分包含密封剂。利用该方法,能够使被浸渍的所有的中空纤维膜3的膜厚部分的空隙部分可靠地包含密封剂,因此能够在所有的中空纤维膜3中自膜厚方向的外端起形成倾斜面10。
中空纤维膜束4所包含的中空纤维膜3的形态并不受限定,其既可以是直纤维、波形纤维或者直纤维和波形纤维的混合,也可以是,在中空纤维膜束4中包含间隔丝。另外,也可以对中空纤维膜3涂布聚乙二醇、维生素制剂等附加剂。
密封剂只要是为不挥发性且具有能够在孔内停留的程度的粘性的、不将中空纤维溶解的物质即可。例如,聚乙烯基吡咯烷酮、甘油或聚乙二醇的水溶液等除了满足所述条件之外,以往以来还是中空纤维膜组件1的构成成分,故此优选,但并不限定于这些。
能够通过利用加热使中空纤维膜3的局部熔融来形成倾斜面10。作为加热的方法,可列举出加热器等热源、光照射等方法。此时,当一边自长度方向侧进行加热一边使中空纤维膜组件1以筒状容器2的轴线C为中心连同该筒状容器2一起旋转时,即使热源本身存在温度不均,也能够将数千~数万的中空纤维膜3在径向和周向均匀地加热。如图3(b)所示,倾斜面10的倾斜角度α表示在中空纤维膜3的纵截面中倾斜面10与将膜厚方向的外端3e和另一个外端3e连接起来的直线所成的角度。换言之,倾斜面10的倾斜角度α表示在将形成倾斜面10之前的中空纤维膜3的端面3a设为0度时的、相对于该端面3a倾斜的斜度。
在倾斜角度α小于10度或大于70度的情况下,在血液自头部7的内部空间S向中空纤维膜3流入时,有可能引起血液在中空纤维膜流入口处滞留,有时无法充分地抑制血球成分的附着,因此,倾斜角度α优选在10度~70度的范围内。为了进一步提高抑制血球成分的附着的效果,该倾斜角度α更优选为15度~65度。
在中空纤维膜3上形成倾斜面10之后,安装具有管嘴8的头部7并进行杀菌,由此能够制造出在筒状容器2中填充有中空纤维膜束4的中空纤维膜组件1。也可以在中空纤维膜组件1中填充抗氧化剂等的水溶液。
优选的是,头部7的内部空间S尽量减少血液会滞留的死区。为了将自管嘴8流入的血液无浪费地分配至中空纤维膜3,需要使头部7的内部空间S为扁平的形状。即,优选的是,头部7的高度(h)在盖部7a的整个范围内为大致相同的高度。并且,更优选的是,头部7的高度(h)的值为2.5mm以下。在此,将头部7的高度(h)设为在将头部7安装于筒状容器2的两端部2a的状态下自灌注封装树脂部5的端面起到盖部7a的内表面7c(头部7的顶面)为止的距离。
作为筒状容器2和头部7的材质,例如,可列举出聚丙烯树脂、聚苯乙烯树脂、聚甲基丙烯酸甲酯树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯树脂、尼龙6树脂、聚砜树脂、聚丙烯腈树脂、聚碳酸酯树脂、ABS树脂、苯乙烯-丁二烯共聚物树脂等。
特别是由于确认了聚丙烯树脂、聚苯乙烯树脂、聚丙烯腈树脂、苯乙烯-丁二烯共聚物树脂的树脂成本低廉,医疗用构件的领域的通用性较高且具有较高的安全性,故此优选,特别优选苯乙烯-丁二烯共聚物树脂,但是,并不特别限定于这些。
实施例
以下,利用实施例和比较例进一步详细说明本实施方式,但本实施方式并不限于以下的实施例。
实施例1
调制了包含PSf(Solvay公司制造)19重量份、PVP(日本触媒公司制造,K-90)7重量份、DMAC(三菱瓦斯化学公司制造)74重量份的制膜原液。作为中空内液,使用了DMAC60重量%水溶液。自纺丝管头喷出制膜原液和中空内液,使喷出的制膜原液和中空内液经过用罩覆盖的落下部而浸渍于含有水的60℃的凝固浴中,使其凝固。进行水洗、20%浓度的甘油(日本药典)水溶液的涂敷、干燥,从而得到了血液处理膜。得到的中空纤维膜3的内径为210μm~240μm,膜厚为20μm~75μm。
将9100根中空纤维膜制成一束,将束端部的单侧10mm浸渍于85%浓度的甘油(日本药典)中5秒钟。之后,为了利用毛细现象使甘油浸透到中空纤维膜3中,将中空纤维膜束4静置了20小时。此时,在中空纤维膜束4的端部4a中,相对于中空纤维膜重量,含有370%的甘油。之后,将中空纤维膜束4插入容器长度(L)为170mm且容器内径(D)为39mm的筒状容器2,使用聚氨酯树脂进行灌注封装加工,之后,将多余的聚氨酯树脂切断从而使中空纤维膜3开口。
使该聚氨酯面接近700度的热源5秒钟,在中空纤维膜3的端部形成了倾斜面10。之后,将头部7安装于筒状容器2,向筒状容器2填充含有焦亚硫酸钠水溶液的抗氧化剂,利用γ射线进行杀菌,由此得到了中空纤维膜组件1。头部7安装后的头部内空间的高度为h1=h2=1.8mm。
观察倾斜构造
为了对是否自中空纤维膜3的膜厚方向的外端整周朝向内侧形成了倾斜面10进行评价,对中空纤维膜组件1的中空纤维膜束4的开口端部进行切片,利用扫描型电子显微镜(日立,S-3000N)以150倍的视场自斜上方对切片进行了观察,而没有自正上方进行观察。在由半径为开口端面的半径的一半的同心圆和将该同心圆的外周部以90度的角度分割成的四部分构成的合计5个分割部分的各区域中,观察了该开口端面的样子(参照图5)。
测量倾斜角度
利用激光显微镜(KEYENCE,VK-8500)测量了倾斜面10的倾斜角度α。与倾斜构造的观察方法同样地,对中空纤维膜组件1的中空纤维膜束4的开口端部进行切片,在由半径为开口端部的外周圆的半径的一半的同心圆(参照图5)和将该同心圆的外周的环状部分以90度的角度分割成的四部分构成的合计5个分割部分的各区域中,分别选择任意3根、合计15根中空纤维膜3,测量了流入口的倾斜角度α。此外,能够利用实施图像处理、运算等的公知的分析软件来计算倾斜角度α。确认自中空纤维膜3的膜厚外端形成有倾斜,通过对膜厚的内周面上的1点和自该1点起到膜厚外端为止的形状进行测量,从而计算出了倾斜角度α。
对开口端面中的灌注封装树脂部的端面的凹凸的高低差进行测量
使用激光显微镜(KEYENCE,VK-9700)对中空纤维膜束4的开口端部中的、不包含中空纤维膜3仅有灌注封装树脂的区域内的最大隆起高度进行了测量。在灌注封装树脂部5的端面上观察到隆起的情况下,将包含该隆起的250μm见方的区域中的最大隆起高度作为测量值,在没有观察到隆起的情况下,没有特别指定地提取250μm见方的区域,将该区域中的最大高度作为测量值。
测量血球附着数量
为了评价流入到中空纤维膜3中的血球成分的堆积,对中空纤维膜3的倾斜部位(即倾斜面10)中的血球成分的附着数量进行了测量。
使添加的肝素达到2000U/L的健康供血者的血液90mL相对于中空纤维膜组件1以100mL/min的流速循环了4小时。之后,利用生理盐水对中空纤维膜组件1内进行置换、清洗,利用戊二醛将残留在中空纤维内的血球细胞固定。在利用蒸馏水对细胞固定后的中空纤维膜组件1进行清洗之后,拆解该组件并将包括中空纤维和灌注封装树脂的中空纤维膜流入口部分切出,进行了冷冻干燥处理。
以中空纤维膜开口部的纵截面能够被观察的方式,自冷冻干燥后的该中空纤维膜流入口部分进行切断,从而制作了观察用样本,利用扫描型电子显微镜(日立,S-3000N)以300倍的视场对在中空纤维长轴方向上距中空纤维的流入部的端部200μm的区域内的血球数进行了测量。
在中空纤维膜束的开口端部的中心部和外周部的四周的4处的各区域中,各提取1根、合计5根中空纤维膜,将这5根中空纤维膜作为了观察对象。
测量溶血率
为了评价流入中空纤维膜中的血球成分的损伤,测量了红血球的溶血率。
自中空纤维膜组件1切下包括灌注封装树脂部5和中空纤维膜束4的埋设于灌注封装树脂部5的端部4a的部分,自切下的部分的两侧夹着环状的密封件9地按压并固定头部7的盖部7a,制作了头部管柱11(参照图4)。
在通过离心分离(3500rpm,20分钟)自添加有CPD的牛血液(血细胞比容值:50%)分离出血球成分和血浆之后,去除了血浆和血沉棕黄层。对于得到的血球成分添加同容量的生理盐水,再次通过离心分离(3500rpm,20分钟)分离出血球成分,之后,去除上清液,得到了红血球浓缩液。
将得到的红血球浓缩液移入空的血液袋(容量:200mL),并将血液袋经由回路和头部管柱11连接于另一个相同容量的空的血液袋。在如此得到的封闭回路中,来回重复进行合计50次的、利用落差使红血球浓缩液向头部管柱11灌流的操作。
回收灌流后的红血球浓缩液,对离心分离(3500rpm,20分钟)后的上清液的、在波长576nm处的吸光度进行了测量。
将通过以上得到的测量结果与其他实施例和比较例的测量结果一并表示在图6的表中。
实施例2
使聚氨酯树脂的切断面接近710度的热源5秒钟,除此以外,实施了与实施例1相同的制造方法、测量方法。
实施例3
使聚氨酯树脂的切断面接近725度的热源6秒钟,除此以外,实施了与实施例1相同的制造方法、测量方法。
实施例4
安装了头部内高度为h1=h2=4.2mm的头部,除此以外,实施了与实施例1相同的制造方法、测量方法。
实施例5
使用了中空纤维根数为6300根、容器长度(L)为170mm且容器内径(D)为32mm的筒状容器2,除此以外,实施了与实施例1相同的制造方法、测量方法。
实施例6
使用了中空纤维根数为11700根、容器长度(L)为170mm且容器内径(D)为44mm的筒状容器2,除此以外,实施了与实施例1相同的制造方法、测量方法。
比较例1
在将中空纤维膜束插入筒状容器之前,没有将中空纤维膜束的端部浸渍于甘油水溶液中,除此以外,实施了与实施例1相同的制造方法。得到的中空纤维膜的内径为210μm~240μm,膜厚为20μm~75μm,中空纤维膜束的端部中的甘油的含有率为75%。另外,头部内高度为h1=h2=1.8mm。对于得到的中空纤维膜组件1,实施了与实施例1相同的测量方法。
比较例2
调制了包括PSf(Solvay公司制造)19重量份、PVP(日本触媒公司制造,K-90)7重量份、DMAC(三菱瓦斯化学公司制造)74重量份的制膜原液。作为中空内液,使用了DMAC60重量%水溶液。自纺丝管头喷出制膜原液和中空内液,使喷出的制膜原液和中空内液经过用罩覆盖的落下部从而浸渍于含有水的60℃的凝固浴中,使其凝固。进行水洗、72%浓度的甘油(日本药典)水溶液的涂敷、干燥,从而得到了血液处理膜。得到的中空纤维膜的内径为210μm~240μm,膜厚为20μm~75μm,另外,在中空纤维膜束的端部中,相对于中空纤维膜重量,含有200%的甘油。
将9100根中空纤维膜制成一束,将中空纤维膜束插入筒状容器,使用聚氨酯树脂进行灌注封装加工,之后,将多余的聚氨酯树脂切断从而使中空纤维膜开口。使该聚氨酯面接近720度的热源5秒钟,在中空纤维膜的端部形成了倾斜面。之后,安装头部,填充含有焦亚硫酸钠水溶液的抗氧化剂,利用γ射线进行杀菌,由此得到了中空纤维膜组件。头部安装后的头部内空间的高度为h1=h2=1.8mm。
比较例3
使聚氨酯树脂的切断面接近740度的热源6秒钟,除此以外,实施了与实施例1相同的制造方法、测量方法。
如表(参照图6)所示,由于在中空纤维膜束的端部含有足够的甘油的中空纤维膜能够防止灌注封装树脂向膜厚部分进入,因此,自中空纤维膜的外端朝向内侧去形成了倾斜。其结果,示出了:设有适度的角度的倾斜部位中的血球的附着数量大大减少,血液会没有滞留地向中空纤维膜顺畅地流入,能够抑制血液凝固。另外,示出了:由于聚氨酯面平滑,因此,聚氨酯部位中的血球成分的附着也较少。并且,通过形成倾斜构造,还能够降低溶血率,因此能够抑制血球成分的损伤和与此相伴的血液凝固。
产业上的可利用性
本发明的中空纤维膜组件在使用于CRRT那样使血液以小流量循环的血液净化疗法时,运行中的血液凝固的风险较低,能够用于长时间稳定地治疗。
Claims (6)
1.一种中空纤维膜组件,其特征在于,
该中空纤维膜组件包括:
筒状容器;
中空纤维膜束,其沿着该筒状容器的长度方向装填于所述筒状容器内;
灌注封装树脂部,其在所述筒状容器的两端部的内侧对所述中空纤维膜束的两端部进行包埋,并将该中空纤维膜束的两端部固定于所述筒状容器的两端部;以及
头部,其具有成为在所述筒状容器内流动的流体的出入口的管嘴,该头部分别设置于所述筒状容器的两端部,
所述中空纤维膜束中的中空纤维膜具有随着自膜厚方向的内侧朝向外侧去孔径扩大的孔径变化的多孔构造,
在所述中空纤维膜的开口端的整周,形成有相对于开口端面倾斜10度~70度的倾斜面,
所述倾斜面以自所述中空纤维膜的膜厚方向上的外端整周朝向内侧延伸的方式形成。
2.根据权利要求1所述的中空纤维膜组件,其特征在于,
所述中空纤维膜束的端面中的、所述灌注封装树脂部的端面的凹凸的高低差为10μm以下。
3.根据权利要求2所述的中空纤维膜组件,其特征在于,
在将所述头部的内径的1/2设为半径a时,将自所述灌注封装树脂部的端面的、处于沿与所述筒状容器的轴线正交的方向离开所述头部的中央部a/3的距离的位置处的部位起到所述头部的内表面为止的高度设为h1,将自所述灌注封装树脂部的端面的、处于沿与所述筒状容器的轴线正交的方向离开所述头部的中央部2a/3的距离的位置处的部位起到所述头部的内表面为止的高度设为h2,此时,0.9h1≤h2≤1.0h1。
4.根据权利要求3所述的中空纤维膜组件,其特征在于,
h1≤2.5mm。
5.根据权利要求1所述的中空纤维膜组件,其特征在于,
将自一个所述灌注封装树脂部的端面起到另一个所述灌注封装树脂部的端面为止的长度设为容器长度L,将所述筒状容器的容器内径设为D,此时,3.5≤L/D≤5.5。
6.一种中空纤维膜组件的制造方法,其特征在于,
在该中空纤维膜组件的制造方法中,
使中空纤维膜束的端部的至少局部包含密封剂,
利用灌注封装树脂在筒状容器的两端部的内侧对所述中空纤维膜束的两端部进行包埋,并将该中空纤维膜束的两端部固定于所述筒状容器的两端部,
对多余的灌注封装树脂进行切除从而使所述中空纤维膜束中的中空纤维膜的端面开口,
对所述中空纤维膜的束进行加热,使该中空纤维膜的束的局部熔融,从而在所述中空纤维膜的端面形成倾斜面。
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