CN106397449A - 一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法，属于有机化学合成技术领域，其特征在于，按如下步骤进行：(1)将制备的N‑甲基‑N‑异丁酰基苯甲酰胺加入到反应溶剂中，然后再加入氧化剂TBHP。混合液在一定温度下反应12小时后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次。粗产品减压旋干溶剂，经柱层析得到的中间产物是含有1,3‑异喹啉二酮骨架的醇。(2)将得到的中间产物溶于四氢呋喃中，再分批加入氢化铝锂，室温条件下反应12小时。反应结束用稀盐酸淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗一次。粗产品减压旋干溶剂，经柱层析得到目标产物呋喃并异喹啉衍生物。

Description

一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法，其中呋喃并异喹啉骨架存在于大量的天然产物、生物碱和药物活性分子中，可用于药物的合成、药物中间体的制备等。
背景技术
呋喃并异喹啉衍生物是一类重要的杂环化合物，其结构单元存在于很多天然产物内，由于其具有显著的生物活性和药理活性，因此呋喃并异喹啉类化合物的合成方法也成为一个研究热点。而且在众多生物医药应用上，呋喃并异喹啉衍生物已经有了长期的发展和应用历史[Priyabrata Roy,Binay K.Ghorai.Tetrahedron Lett.,2011,52(2),251-253]。例如，井上佳久等人报道了一种新型的呋喃并异喹啉衍生物，它们具有磷酸二酯酶IV-抑制作用，并且可用作炎性疾病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、抑郁症、阿尔茨海默痴呆、记忆紊乱、骨质疏松、糖尿病和动脉粥样硬化等的预防和/或治疗药[呋喃并异喹啉衍生物及其用途的制作方法，CN03822319.8]。Kensuke Okuda等人采用3T3-L1前脂肪细胞对高脂血症做了试管筛选试验，研究了呋喃并异喹啉衍生物对脂蛋白脂肪酶上信使RNA表达的影响[Kensuke Okuda,Masahiko Yoshida,Takashi Hirota,Kenji Sasaki.J.Heterocycl.Chem.,2013,50(S1),E9-E11]。
呋喃并异喹啉及其衍生物的传统合成方法主要是通过合适的炔烃与Fischer卡宾复合物在一锅中反应，形成三个C-C键和一个C-O键[Nat.Prod.Rep.,2013,30,941-969]。上述反应需要使用金属催化剂，不符合绿色化学发展的要求。本发明的合成方法主要分成两个步骤：第一步通过原料丙烯酰胺自由基加成环化，得到含有1,3-二酮异喹啉骨架的醇类化合物；第二步再通过氢化铝锂还原得到目标产物呋喃并异喹啉衍生物。本发明不涉及到使用重金属催化剂，符合绿色化学的要求。同时本发明丰富了呋喃并异喹啉衍生物的多样性，从而可以帮助我们更加有效地寻找到新型的生物活性分子，应用到生物医药等行业中。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法。
为了达到上述的发明目的，本发明采用的技术方案是：一种呋喃并异喹啉衍生物的制备，包括以下步骤：原料丙烯酰胺和醇类化合物在过氧化物氧化下，于溶剂中在一定的温度下经加成环化得到中间产物，再将中间产物用LiAlH4进行还原，最终得到目标产物呋喃并异喹啉衍生物。
本发明涉及一种呋喃并异喹啉衍生物，其结构式如下式(I)所示：其中R1代表连接在苯环上的一个或一个以上的取代基，选自氢、甲基、甲氧基、叔丁基或卤素中的一种，R2为C1～C4烷基中的一种；
其特征在于没有使用金属催化剂；
其特征在于反应的溶剂是异丙醇；
其特征在于一定温度为70～80℃；
本发明具有的有益效果为：本发明首创合成了具有化学式(I)骨架的呋喃并异喹啉衍生物的合成方法。本发明首次以N-甲基-N-异丁酰基苯甲酰胺为原料，在氧化剂的条件下，与异丙醇反应得到中间产物，再经还原得到目标产物。通过文献调研，目前还未有合成该目标产物的方法。该方法反应条件温和，操作简便，并且本发明得到的中间产物具有异喹啉骨架，是重要的精细化工中间体，其还可以作为合成其它目标产物的底物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例一：一种呋喃并异喹啉衍生物的制备，其合成路线是：
实施例一：一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法，按如下步骤进行：
(1)室温下，将N-甲基-N-异丁酰基对甲苯甲酰胺(0.2170g，1.0mmol)加入到6mL异丙醇中，于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(500μL,3.0mmol)。混合溶液于70至80℃的油浴锅中反应12h。
(2)反应结束后，加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压旋干除去乙酸乙酯，经柱层析得到白色固体为中间产物(0.1900g,69％)。M.P.＝154-156℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.17-8.11(m,1H),7.26-7.22(m,2H),3.35(s,3H),2.76(d,J＝14.5Hz,1H),2.44(s,3H),2.25(d,J＝14.5Hz,1H),1.57(s,3H),1.11(s,3H),0.58(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):177.5,164.3,144.0,143.6,129.0,128.3,126.5,122.2,70.6,54.1,45.0,32.7,32.3,29.2,27.1,21.8；IR(cm-1):3486,2968,2932,1704,1658,1615,1455,1432,1365,1320,1293,1147,1096,1057,932,838,778,701.
(3)将得到的中间产物(0.1375g,0.5mmol)加入到干燥处理过的四氢呋喃中，再分批加入氢化铝锂(0.0285g,0.75mmol)进行还原，反应12h后，加稀盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压旋干除去二氯甲烷，经柱层析得到固体产物，即为目标产物。M.P.＝148-150℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),4.92(s,1H),3.22(s,3H),2.54(d,J＝13.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.07(d,J＝13.0Hz,1H),1.39(s,3H),1.33(s,3H),0.88(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):163.7,143.7,142.6,128.6,127.7,125.9,123.9,96.0,78.2,52.2,44.9,34.2,30.3,29.0,27.0,21.8；IR(cm-1):2962,2925,1647,1611,1459,1367,1336,1281,1174,1116,1073,1014,841,806,708.
实施例二：一种呋喃并异喹啉衍生物的制备，其合成路线是：
实施例二：一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法，按如下步骤进行：
(1)室温下，将N-甲基-N-异丁酰基对氟苯甲酰胺(0.2210g，1.0mmol)加入到6mL异丙醇中，于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(500μL,3.0mmol)。混合溶液于70至80℃的油浴锅中反应12h。
(2)反应结束后，加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压旋干除去乙酸乙酯，经柱层析得到白色固体为中间产物(0.1090g,39％)。M.P.＝154-156℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.33-8.25(m,1H),7.16-7.10(m,2H),3.36(s,3H),2.79(d,J＝14.6Hz,1H),2.19(d,J＝14.6Hz,1H),1.58(s,3H),1.14(s,3H),0.61(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):176.9,167.2,164.7,163.4,146.9,132.0,121.2,115.2,113.0,70.5,54.2,45.4,32.9,32.2,29.4,27.2；IR(cm-1):3511,2969,1708,1660,1615,1595,1458,1437,1412,1362,1319,1177,1091,1056,777,696.
(3)将得到的中间产物(0.1395g,0.5mmol)加入到干燥处理过的四氢呋喃中，再分批加入氢化铝锂(0.0285g,0.75mmol)进行还原，反应12h后，加稀盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压旋干除去二氯甲烷，经柱层析得到固体产物，即为目标产物。M.P.＝108-110℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.26-8.13(m,1H),7.05-6.99(m,2H),4.93(s,1H),3.23(s,3H),2.49(d,J＝13.2Hz,1H),2.09(d,J＝13.2Hz,1H),1.40(s,3H),1.34(s,3H),0.90(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):166.6,164.1,162.7,146.8,131.6,122.9,114.3,112.3,95.8,78.2,52.3,45.2,45.1,34.3,30.2,29.0,26.7；IR(cm-1):2976,2933,1661,1607,1470,1340,1282,1184,1020,781,702.
实施例三：一种呋喃并异喹啉衍生物的制备，其合成路线是：
实施例三：一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法，按如下步骤进行：
(1)室温下，将N-甲基-N-异丁酰基对氯苯甲酰胺(0.2370g，1.0mmol)加入到6mL异丙醇中，于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(500μL,3.0mmol)。混合溶液于70至80℃的油浴锅中反应12h。
(2)反应结束后，加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压旋干除去乙酸乙酯，经柱层析得到白色固体为中间产物(0.1357g,46％).M.P.＝173-175℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.22-8.18(m,1H),7.45-7.39(m,2H),3.35(s,3H),2.78(d,J＝14.6Hz,1H),2.21(d,J＝14.6Hz,1H),1.58(s,3H),1.14(s,3H),0.60(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):176.7,163.5,145.5,139.8,130.5,127.8,126.4,123.2,70.5,54.1,45.2,33.0,32.1,29.5,27.3；IR(cm-1):3502,2971,1709,1660,1598,1458,1431,1359,1319,1144,1094,1058,776,694.
(3)将得到的中间产物(0.1475g,0.5mmol)加入到干燥处理过的四氢呋喃中，再分批加入氢化铝锂(0.0285g,0.75mmol)进行还原，反应12h后，加稀盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压旋干除去二氯甲烷，经柱层析得到固体产物，即为目标产物。M.P.＝116-118℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.18-8.09(m,1H),7.34-7.29(m,2H),4.92(s,1H),3.22(d,J＝1.5Hz,3H),2.51(d,J＝13.2Hz,1H),2.09(d,J＝13.2Hz,1H),1.40(d,J＝1.6Hz,7H),1.34(d,J＝1.2Hz,3H),0.90(d,J＝1.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):162.7,145.7,138.5,130.4,127.3,125.7,125.0,95.7,78.3,52.2,45.1,34.3,30.1,29.1,26.8；IR(cm-1):2972,2933,1665,1595,1466,1407,1368,1333,1293,1074,1027,878,643,7 81,706.

Claims (6)

1.一种呋喃并异喹啉衍生物，其结构式如下式(I)所示：
其中R1代表连接在苯环上的一个或一个以上的取代基，选自氢、甲基、甲氧基、叔丁基或卤素中的一种，R2为C1～C4烷基中的一种。
2.根据权利要求1所述的呋喃并异喹啉衍生物，其特征在于，所述R1选自甲基、氟原子或氯原子中的一种，R2选自甲基。
3.一种如权利要求1或2所述的呋喃并异喹啉衍生物的制备方法，其特征是，化合物氧化剂TBHP与异丙醇在一定的温度下反应，得到中间产物，得到的中间产物再在四氢呋喃中用氢化铝锂进行还原制得所述呋喃并异喹啉衍生物；其中，R1代表连接在苯环上的一个或一个以上的取代基，选自氢、甲基、甲氧基、叔丁基或卤素中的一种，R2为C1～C4烷基中的一种。
4.如权利要求3所述的呋喃并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为70～80℃，反应时间为10～24h。
5.如权利要求3所述的呋喃并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇或其他脂肪醇中的一种或几种。
6.如权利要求3所述的呋喃并异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，化合物与氧化剂的摩尔比是1：2～3，而得到的中间产物与氢化铝锂的摩尔比是1：1～2。
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