CN105198811A - 一种1，3-异喹啉二酮衍生物的制备 - Google Patents

一种1，3-异喹啉二酮衍生物的制备 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行：(1)将N-甲基-N-异丁烯酰基苯甲酰胺，甲烷磺酸分别加入到丙酮、2-丁酮或3-戊酮中，于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(TBHP)，混合体系在一定温度下反应12小时。(2)反应结束后，加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压旋干除去乙酸乙酯。(3)经柱层析得到目标产物。

Description

一种1，3-异喹啉二酮衍生物的制备
技术领域
本发明涉及药物分子或中间体的制备方法，具体是一种1，3-异喹啉二酮衍生物的制备方法。
背景技术
目前，由于人们对复杂的功能分子的需求在逐渐增加，而1，3-异喹啉二酮衍生物就属于这类复杂的功能分子，同时由于1，3-异喹啉二酮衍生物具有重要的生物活性，例如HIV-1整合酶抑制剂[BillambozM，SuchaudV，BaillyF，LionC，DemeulemeesterJ，etal.ACSMed.Chem.Lett.,2013,4:606-611]、胰腺癌细胞抗肿瘤活性[BillambozM,BaillyF,LionC,TouatiN,VezinH,CalmelsC,etal.Med.Chem.,2011,54:1812-1824]、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂[TsouH,OttengM,TranT,FloydMB,etal.Med.Chem.,2008,51:3507-3525]、胱冬酶抑制剂[ChenYH,ZhangYH,ZhangHJ,LiuDZ,etal.Med.Chem.,2006,49:1613-1623]、抗S180肿瘤活性[CN102503888A]等，因此关于其合成得到了化学家的广泛重视。
文献中关于1,3-异喹啉二酮衍生物的合成方法报道的不是很多。例如，2014年，ZhaoWN[ZhaoWN,XieP,ZhangM,NiuB,BianZG.Org.Biomol.Chem.,2014,12:7690–7693]等人报道了一篇关于异喹啉衍生物的合成方法，该方法以N-丙烯酰基-N-甲基苯甲酰胺为原料来合成1,3-异喹啉二酮，在四取代位上引入了苯甲酰基。2015年，ZhangM[ZhangM,XieP,ZhaoWN,etal.J.Org.Chem.,2015,80:4176-4183]等人以同样的底物实现了异喹啉骨架中的四取代位上醚环的引入。这里我们也是从N-丙烯酰基-N-甲基苯甲酰胺出发，在质子酸催化下通过与丙酮发生自由基加成，再在氧化剂作用下脱氢成环，从而在异喹啉骨架中的四取代位上引入了一个酮羰基。
Zhao的制备方法：
Zhang的制备方法：
我们的制备方法：
发明内容
本发明目的是提供一种1,3-异喹啉二酮衍生物的制备方法。
本发明的目的还在于提供所述1,3-异喹啉二酮衍生物的制备是通过N-甲基-N-异丁烯酰基苯甲酰胺在质子酸催化、氧化剂的作用下，在溶剂中于一定的温度与丙酮发生自由基加成，得到自由基中间体，而自由基中间体再在氧化剂的作用下脱去质子氢，得到的产物是4-位取代的1,3-异喹啉二酮衍生物。
其特征在于没有使用金属催化剂，而是使用了质子酸甲烷磺酸、对甲苯磺酸中的一种；
其特征在于使用的氧化剂为叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物中的一种或几种；
其特征在于使用的溶剂为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；
其特征在于一定温度为溶剂的沸点。
本发明与现有技术相比有以下优点：
1.本发明以N-甲基-N-异丁烯酰基苯甲酰胺为原料在质子酸催化，氧化剂的作用下，与丙酮发生自由加成，再在氧化剂的作用下脱氢成环，得到4-位取代的1,3-异喹啉二酮衍生物。该设计路线反应条件温和，操作简便。
2.本发明可以合成各种N-取代的1,3-异喹啉二酮衍生物，N原子上的取代基可以为烷基、芳基。
3.本发明中溶剂丙酮既是反应体系，又是反应物，同时丙酮也可以换成其他的酮类，例如2-丁酮，3-戊酮等。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例一：2,4-二甲基-4-(3’-丁酮)-1,3-异喹啉二酮的制备方法，其合成路线是：
实施例一：2,4-二甲基-4-(3’-丁酮)-1,3-异喹啉二酮的制备方法，按如下步骤进行：
(1)室温下，将N-甲基-N-异丁烯酰基苯甲酰胺(0.203g，1.0mmol)，甲烷磺酸(13μL，0.2mmol)分别加入到6mL的丙酮中，于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(500μL，3.0mmol)。混合体系在60至70℃的油浴锅中反应12小时。
(2)反应结束后，加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压旋干除去乙酸乙酯。经柱层析得到油状目标产物(0.145g，产率56％)。1HNMR(400MHz):8.25-8.27(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.42-7.48(m,2H),3.39(s,3H),2.47-2.54(m,1H),2.17-2.25(m,2H),1.99(s,3H),1.84-1.91(m,1H),1.64(s,3H)；13CNMR(100MHz):206.8,176.1,164.2,142.8,134.2,128.9,127.6,125.1,124.8,46.8,39.1,35.8,29.8,29.4,27.2,26.4；IR(cm-1):2964,1714,1668,1467,1418,1362,1303,1062,768,702；
实施例二：4-甲基-2-苯基-4-(3’-丁酮)-1,3-异喹啉二酮的制备方法，其合成路线是：
实施例二：4-甲基-2-苯基-4-(3’-丁酮)-1,3-异喹啉二酮的制备方法，按如下步骤进行：
(1)室温下，将N-异丁烯酰基-N-苯基苯甲酰胺(0.265g，1.0mmol)，甲烷磺酸(13μL，0.2mmol)分别加入到6mL的丙酮中，于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(500μL，3.0mmol)。混合体系在60至70℃的油浴锅中反应12小时。
(2)反应结束后，加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压旋干除去乙酸乙酯。经柱层析得到目标产物(0.128g，产率40％)。熔点：110-112℃。1HNMR(400MHz):8.26-8.28(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.41-7.50(m,5H),7.17-7.19(m,2H),2.49-2.51(m,1H),2.31-2.37(m,2H),2.03-2.12(m,1H),2.01(s,3H),1.72(s,3H)；13CNMR(100MHz):206.8,175.9,164.0,142.9,135.3,134.5,129.3,129.2,128.6,128.3,127.7,125.2,124.9,47.3,39.1,35.6,29.8,29.3；IR(cm-1):2980,1715,1669,1431,1338,1303,1173,1078,702；
实施例三：2,4-二甲基-4-(3’-戊酮)-1,3-异喹啉二酮的制备方法，其合成路线是：
实施例三：2,4-二甲基-4-(3’-戊酮)-1,3-异喹啉二酮的制备方法，按如下步骤进行：
(1)室温下，将N-甲基N-异丁烯酰基苯甲酰胺(0.203g，1.0mmol)，甲烷磺酸(13μL，0.2mmol)分别加入到6mL的2-丁酮中，于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(500μL，3.0mmol)。混合体系在70至80℃的油浴锅中反应12小时。
(2)反应结束后，加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压旋干除去乙酸乙酯。经柱层析得到油状目标产物(0.087g，产率32％)。1HNMR(400MHz):8.25-8.27(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.42-7.47(m,2H),3.39(s,3H),2.47-2.54(m,1H),2.11-2.30(m,4H),1.81-1.89(m,1H),1.64(s,3H),0.95(t,J＝8.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz):209.5,176.2,164.2,142.8,134.2,128.9,127.6,125.2,124.8,46.9,37.8,35.9,29.4,27.2,7.6；IR(cm-1):2976,2939,1714,1668,1466,1417,1363,1301,1112,1051,768,702；
实施例四：2,4-二甲基-4-(2’-甲基-3’-戊酮)-1,3-异喹啉二酮的制备方法，其合成路线是：
实施例四：2,4-二甲基-4-(2’-甲基-3’-戊酮)-1,3-异喹啉二酮的制备方法，按如下步骤进行：
(1)室温下，将N-甲基N-异丁烯酰基苯甲酰胺(0.203g，1.0mmol)，甲烷磺酸(13μL，0.2mmol)分别加入到6mL的3-戊酮中，于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(500μL，3.0mmol)。混合体系在100至110℃的油浴锅中反应12小时。
(2)反应结束后，加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压旋干除去乙酸乙酯。经柱层析得到目标产物(0.109g，产率38％)。1HNMR(400MHz):8.22-8.24(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.34-7.36(m,1H),3.39(s,3H),2.59-2.65(m,1H),2.13-2.22(m,2H),1.67-1.73(m,2H),1.62(s,3H),0.93(d,J＝8.0Hz,3H),0.70(t,J＝8.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz):213.4,176.4,164.2,142.6,133.9,128.7,127.5,126.5,124.6,47.2,45.1,42.9,34.6,29.1,27.2,18.9,7.4；IR(cm-1):2973,2937,1713,1669,1459,1417,1363,1303,767,702。

Claims (5)

1.本发明所述的一种1,3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征是，包括以下工艺步骤：
(1)将N-甲基-N-异丁烯酰基苯甲酰胺和质子酸催化剂依次加入到含溶剂的丙酮、2-丁酮或3-戊酮中，于室温搅拌下加入氧化剂，混合体系在一定温度下反应12小时。
(2)反应结束后，加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压旋干除去乙酸乙酯。
(3)经柱层析得到目标产物。
2.如权利要求1所述的一种1,3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中质子酸催化剂是甲烷磺酸、对甲苯磺酸中的一种。
3.如权利要求1所述的一种1,3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征是：所述步骤(1)使用的氧化剂为叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的一种1,3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征是：所述步骤(1)使用的溶剂为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的一种1,3-异喹啉二酮衍生物的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中一定的温度为溶剂的沸点。
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