CN106380452A - 一种奥芬达唑生产过程中大幅减少溶剂使用量的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥芬达唑生产过程中大幅减少溶剂使用量的方法，其特征在于以芬苯达唑为起始原料，双氧水为氧化剂的奥芬达唑生产过程中，由于芬苯达唑溶解性不好，溶剂使用量较大且无法回收导致工艺成本高且不环保。本方法依据物料晶型转变的特征，通过对投料顺序、投料方式、投料量、投料时机的巧妙设计，大幅节约了溶剂的使用量。该工艺操作简便、经济环保，适合工业化生产。

Description

一种奥芬达唑生产过程中大幅减少溶剂使用量的方法

技术领域

本发明涉及一种奥芬达唑生产过程中大幅减少溶剂使用量的方法，具体涉及对投

料工艺的改进，是一种巧妙创新的投料工艺设计。

背景技术

奥芬达唑为芬苯达唑的衍生物，属广谱、高效、低毒的新型抗蠕虫药，其驱虫谱大致与芬苯达唑相同，但驱虫活性更强，主要是以芬苯达唑为原料，双氧水为氧化剂，通过氧化反应合成制得，其反应式如下：

。

由于芬苯达唑的溶解性较差，反应过程中溶剂使用量较大且无法回收。经过研究，

我们发现芬苯达唑的溶解性之所以不好，主要是由于芬苯达唑存在A、B 两种晶型，其中B 晶型较A 晶型更加难以溶解。现有工艺生产的芬苯达唑主要是A 晶型存在，所以芬苯达唑在刚投入溶剂中时，溶解较为容易，但是在溶液状态下很快有少数B 晶型的晶核生成，从而诱导结晶，导致大量的难容的B 晶型晶体析出。为了防止反应中大量析出固体影响反应，只有加大溶剂量，一般溶剂使用量在物料的3 ～ 4 倍，大量使用溶剂且无法收套用，既不经济也不环保。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥芬达唑生产过程中大幅减少溶剂使用量的方法，且

该工艺操作简便、经济环保，适合工业化生产。为达到上述目的，具体设计方案如下：

先投固态芬苯达唑，然后再投液态溶剂，具体如下：

（1）先投总量一半的芬苯达唑，然后再滴加其1.0 当量的双氧水；

（2）第一次双氧水滴加完毕后，再加入另一半量的芬苯达唑，然后在滴加其1.4 当量的双氧水；

（3）第二次双氧水滴加完毕，反应结束后，用亚硫酸钠水溶液淬灭反应，然后进行后处理。

本发明的优点在于：所述的奥芬达唑生产过程中大幅减少溶剂使用量的方法，在

于改变了常规投料顺序，先投入固态芬苯达唑，然后再投入液态溶剂。而且，芬苯达唑分为两次投入，每一次投入总量的一半；双氧水投料量也分为两次，先滴加一半芬苯达唑的1.0当量双氧水，然后再滴加一半芬苯达唑的1.4 当量双氧水。

本方法上述工艺改进，是依据物料晶型转变的特征，通过对投料顺序、投料方式、

投料量、投料时机的巧妙设计，大幅节约了溶剂的使用量。该工艺操作简便、经济环保，适合工业化生产。

附图说明

图1 为本发明的工艺流程框图。

具体实施方式

（一）操作步骤（1）和（2），先投入a Kg 芬苯达唑，然后再投入4aKg 溶剂。这样设计主要是为了缩短溶解时间防止B 晶核形成；另外也保证了溶剂量是物料的4 倍，使得物料开始时能顺利溶解，这样就防止B 晶型晶体在短时间大量析出。

（二）操作步骤（3），1.0 当量的双氧水能够防止在第二次芬苯达唑加入之前生成大量过氧化副产物。

（三）操作步骤（4），由于反应体系此时大部分第一批次加入的芬苯达唑已经反应，在第二次加入aKg 芬苯达唑后，也相当于溶剂量是芬苯达唑的4 倍量，在顺利溶解后，由于大量奥芬达唑的存在，整个体系呈混合物状态，这就阻止了芬苯达唑B 晶核的形成，从而也就使B 晶型晶体不能大量析出。

（四）操作步骤（5），过量的双氧水能够保证芬苯达唑顺利氧化完毕，当反应结束后，用亚硫酸钠可以快速的淬灭反应。

[综述整个工艺设计，投入的芬苯达唑为2aKg，投入的溶剂量为4aKg, 投入的双氧水芬苯达唑总量的1.2 当量。该方法主要针对投料顺序、投料方式、投料量、投料时机的巧妙设计，使得整个溶剂使用量为传统工艺的一半。

以下典型反应操作用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的

简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1

在1000 毫升有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中加入100.0g 芬苯达唑，400.0g 甲酸，开启搅拌，待物料溶清后开始滴加41.3Kg 双氧水（浓度为27.5%），温度保持在20 ～ 25℃，约1.5 小时滴加完毕，待双氧水滴加完毕后再向反应体系中加入100.0 芬苯达唑，待加入的芬苯达唑溶解后，开始滴加57.8Kg 双氧水（浓度为27.5%），温度保持在20 ～ 25℃，约1.5 小时滴加完毕。双氧水滴加完毕后，取样中控，待反应结束，向体系加入70.0g 亚硫酸钠水溶液（浓度为16.5%）淬灭反应。然后减压蒸馏浓缩溶剂，溶剂蒸馏完毕后加入600g 甲醇回流打浆30 分钟，然后降温到10℃左右，抽滤得到奥芬达唑潮品，用100.0g 甲醇洗涤潮品，将潮品放入70℃烘箱中烘干12 小时，得到204.0g 奥芬达唑，产品符合欧洲药典标准，收率为97.0%。

实施例2

在1000 毫升有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中加入100.0g 芬苯达唑，400.0g 混合溶剂（乙醇: 浓硫酸=20:1）开启搅拌，待物料溶清后开始滴加41.3Kg 双氧水（浓度为27.5%），温度保持在20 ～ 25℃，约1.5 小时滴加完毕，待双氧水滴加完毕后再向反应体系中加入100.0 芬苯达唑，待加入的芬苯达唑溶解后，开始滴加57.8Kg 双氧水（浓度为27.5%），温度保持在20 ～ 25℃，约1.5 小时滴加完毕。双氧水滴加完毕，取样中控，待反应结束，向体系加入70.0g 亚硫酸钠水溶液（浓度为16.5%）淬灭反应。然后向反应体系中滴加氨水41.0g( 浓度为25.0%)，抽滤除去溶剂得到奥芬达唑潮品，将潮品转移回四口烧瓶中，加入600.0g 甲

醇回流打浆30 分钟，然后降温到10℃左右，抽滤得到奥芬达唑潮品，用100.0g 甲醇洗涤潮品，将潮品放入70℃烘箱中烘干12 小时，得到200.0g 奥芬达唑，产品符合欧洲药典标准，收率为95.20%。

实施例3

在1000 毫升的有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中加入100.0g 芬苯达唑，400.0g 混合溶剂（乙醇: 氯仿: 浓盐酸=2:2:1）开启搅拌，待物料溶清后开始滴加41.3Kg 双氧水（浓度为27.5%），温度保持在20 ～ 25℃，约1.5 小时滴加完毕，待双氧水滴加完毕后再向反应体系中加入100.0 芬苯达唑，待加入的芬苯达唑溶解后，开始滴加57.8Kg 双氧水（浓度为27.5%），温度保持在20 ～ 25℃，约1.5 小时滴加完毕。双氧水滴加完毕，取样中控，待反应结束，向体系加入70.0g 亚硫酸钠水溶液（浓度为16.5%）淬灭反应。然后向反应体系中滴加氨水65.0g( 浓度为25.0%)，抽滤除去溶剂得到奥芬达唑潮品，将潮品转移回四口烧瓶中，加入600.0g 甲醇回流打浆30 分钟，然后降温到10℃左右，抽滤得到奥芬达唑潮品，用100.0g 甲醇洗涤潮品，将潮品放入70℃烘箱中烘干12 小时，得到202.0g 奥芬达唑，产品符合欧洲药典标准，收率为96.1%。

Claims (1)

1. 一种奥芬达唑生产过程中大幅减少溶剂使用量的方法，其特征在于: 步骤如下：先投固态芬苯达唑，然后再投液态溶剂，具体如下：

（1）先投总量一半的芬苯达唑，然后再滴加其1.0 当量的双氧水；

（2）第一次双氧水滴加完毕后，再加入另一半量的芬苯达唑，然后在滴加其1.4 当量的双氧水；

（3）第二次双氧水滴加完毕，反应结束后，用亚硫酸钠水溶液淬灭反应，然后进行后处理。