CN105566175A - 一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105566175A CN105566175A CN201610088616.8A CN201610088616A CN105566175A CN 105566175 A CN105566175 A CN 105566175A CN 201610088616 A CN201610088616 A CN 201610088616A CN 105566175 A CN105566175 A CN 105566175A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sulfonyl
- amino
- nitrobenzoic acid
- phenol
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法，所述方法包括苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸在溶剂中和碱存在下反应生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的步骤，其特征在于所述的苯酚是分批投料，并且是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应，所制备的产物可重复性好，收率大幅度提高，工艺稳定，易于操作。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法。
背景技术
布美他尼是一种强效利尿药，临床上主要用于各种心源性、肝性、肾性及营养性水肿，4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸是合成布美他尼的中间体中的一种。《布美他尼的合成》（华西药学杂志1994,9（1）：7-9）公开了4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法，从记载的内容来看，所得收率为45%，但是本发明人发现，该文献记载的方法可重复性差，多次重复所制备的产物收率很低。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本申请提供一种可重复性好、收率高的制备4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的方法。
本发明提供一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法，包括苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸在溶剂中和碱存在下反应生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的步骤，其特征在于所述的苯酚是分批投料，并且是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应。
优选地，上述的处理是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液降温至0~30℃，更优选0~20℃，加入盐，减压抽滤后所得滤液加入苯酚再次反应。
优选地，上述生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应的反应温度为80~100℃，更优选为85~95℃，反应时间为1~4h，更优选为1~3h。
优选地，上述制备方法中减压抽滤所得的滤饼经处理后制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸；更优选地，所述的处理包括：（1）向滤饼中加入有机溶剂，减压抽滤；（2）向步骤（1）所得滤饼中加入水，减压抽滤；（3）向步骤（2）所得滤液中加入酸，减压抽滤，所得滤饼用水洗涤。
优选地，上述苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸反应中所述溶剂选自水，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的至少一种。
优选地，上述将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理中所述盐选自氯化钠、氯化钾中的至少一种。
优选地，上述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种，所述酸选自盐酸、硫酸中的至少一种。
优选地，上述制备方法中，苯酚的投料总次数为2~4次，更优选为3次。
优选地，上述制备方法中，所述4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸与加入苯酚总量的配比为1：1~2.0（w/w），优选为1：1~1.5（w/w）；优选地，4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸与首次加入的苯酚的质量比为1：0.6~1.0（w/w）；优选为1：0.7~0.8（w/w）。
优选地，上述制备方法中，所述制备方法包括以下步骤：将苯酚、4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸加入水中，加入碳酸氢钠，升温至90~95℃反应2h，降温至0~10℃，加入氯化钠，减压抽滤；向滤液中加入苯酚，升温至90~95℃反应2h，降温至0~10℃，加入氯化钠，减压抽滤；再次向滤液中加入苯酚，升温至90~95℃反应2h，降温至0~10℃，加入氯化钠，减压抽滤；向滤饼中加入二氯甲烷打浆，减压抽滤，向滤饼中加入水，升温至90~95℃，加入适量活性炭，减压抽滤，滤液降温至60~65℃，滴加浓盐酸，通冷却水降温至≤70℃，降温至30~35℃，减压抽滤，纯化水洗涤滤饼，减压抽滤，滤饼75~80℃干燥，制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸。
本发明通过将苯酚分批投料，并且将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应的方法，所制备的4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸具有收率大幅度高，工艺稳定，可重复性好，易于操作的优点。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于示例性地说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
下述实施例和对比例中的4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸为根据现有方法由对氯苯甲酸经氯磺化、氨解制得。
实施例1
制备方法：
向1L烧瓶中加入180g纯化水、31.5g苯酚、45g4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸，开启搅拌，慢慢加入55.4g碳酸氢钠，大量气体出，加毕，升温至90～95℃反应2h，，降温至0～10℃，加入氯化钠12.6g，保温搅拌1h，减压抽滤，向滤液中加入苯酚12.6g，升温至90～95℃反应2h，降温至0～10℃，加入氯化钠12.6g，保温搅拌1h，减压抽滤，向滤液中加入苯酚9.9g，升温至90～95℃反应2h，降温至0～10℃，加入氯化钠12.6g，保温搅拌1h，减压抽滤；合并滤饼，180g二氯甲烷打浆滤饼30min，减压抽滤，抽干，滤饼转入500ml烧瓶中，加入纯化水270g，升温至90～95℃保温使溶清，溶清后加入0.5g活性炭，90～95℃保温搅拌10min，减压抽滤，滤液搅拌降温至60～65℃，缓慢滴加浓盐酸8.1g，通冷却水降温，控温≤70℃，降温至30～35℃搅拌10min。减压抽滤，纯化水45g洗涤滤饼，减压抽滤，滤饼75～80℃鼓风干燥至恒重，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸21.2g，收率39.1%。
将上述实验重复1次，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸21.8g，收率为40.2%.
实施例2
制备方法：
向1L烧瓶中加入180g纯化水、31.5g苯酚、45g4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸，开启搅拌，慢慢加入55.4g碳酸氢钠，大量气体出，加毕，升温至90～95℃反应2h，，降温至0～10℃，加入氯化钠12.6g，保温搅拌1h，减压抽滤，向滤液中加入苯酚14.0g，升温至90～95℃反应2h，降温至0～10℃，加入氯化钠12.6g，保温搅拌1h，减压抽滤，向滤液中加入苯酚11.0g，升温至90～95℃反应2h，降温至0～10℃，加入氯化钠12.6g，保温搅拌1h，减压抽滤；合并滤饼，180g二氯甲烷打浆滤饼30min，减压抽滤，抽干，滤饼转入500ml烧瓶中，加入纯化水270g，升温至90～95℃保温使溶清，溶清后加入0.5g活性炭，90～95℃保温搅拌10min，减压抽滤，滤液搅拌降温至60～65℃，缓慢滴加浓盐酸8.1g，通冷却水降温，控温≤70℃，降温至30～35℃搅拌10min。减压抽滤，纯化水45g洗涤滤饼，减压抽滤，滤饼75～80℃鼓风干燥至恒重，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸21.5g，收率39.7%。
对比例1
采用《布美他尼的合成》（华西药学杂志1994,9（1）：7-9）记载的方法，如下：
向1L烧瓶中加入193g纯化水、45g4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸，开启搅拌,慢慢加入27g碳酸氢钠，使固体溶解，倾入三口瓶内，升温至80℃。32.1g苯酚溶于13.6g氢氧化钠的130g纯化水溶液中，于1h内将酚钠溶液滴入，滴入时内温维持80～85℃。然后将反应液温度控制在内温85±2℃，搅拌反应16h。冷却反应液至0~5℃，4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的钠盐析出。抽滤，用2*16ml冰冷的饱和食盐水洗涤，将钠盐溶于320ml热水，加0.64g活性炭煮沸10min。热滤。加尖酸酸化至pH1~2。冷后减压抽滤，2*12.8ml水洗，烘干，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸11.5g，收率21.2%。
将上述实验重复2次：分别得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸7.7g和9.0g，收率分别为14.2%和16.6%。
由实施例1、2和对比例1结果可知，《布美他尼的合成》记载的方法可重复性差且收率较低，本发明方法具有非常好的重复性且产物收率很高。
对比例2
向1L烧瓶中加入180g纯化水、31.5g苯酚、45g4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸，开启搅拌,慢慢加入55.4g碳酸氢钠，大量气体出，加毕，升温至90～95℃反应2h，补加苯酚12.6g，90～95℃再反应2h，补加苯酚9.9g，90～95℃反应2h，降温至0～10℃，加入氯化钠12.6g，保温搅拌1h，减压抽滤，180g二氯甲烷打浆滤饼30min，减压抽滤，抽干，滤饼转入500ml烧瓶中，加入纯化水270g，升温至90～95℃保温使溶清，溶清后加入0.5g活性炭，90～95℃保温搅拌10min，减压抽滤，滤液搅拌降温至60～65℃，缓慢滴加浓盐酸8.1g，通冷却水降温，控温≤70℃，降温至30～35℃搅拌10min，减压抽滤，纯化水45g洗涤滤饼，减压抽滤，滤饼75～80℃鼓风干燥至恒重，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸15.0g，收率27.7%。
由实施例1、2和对比例2结果对比可知，本发明通过将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应的特定的分批加入的投料方式，大幅度提高了产物的收率，具有显著的效果。
综上可知，本发明通过将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应的特定的分批加入的投料方式，所制备的4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸收率大幅度高，工艺稳定，可重复性好。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法，包括苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸在溶剂中和碱存在下反应生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的步骤，其特征在于所述的苯酚是分批投料，并且是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的处理是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液降温至0~30℃，优选0~20℃，加入盐，减压抽滤后所得滤液加入苯酚再次反应。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应的反应温度为80~100℃，优选为85~95℃，反应时间为1~4h，优选为1~3h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，其中减压抽滤所得的滤饼经处理后制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸；优选地，所述的处理包括：（1）向滤饼中加入有机溶剂，减压抽滤；（2）向步骤（1）所得滤饼中加入水，减压抽滤；（3）向步骤（2）所得滤液中加入酸，减压抽滤，所得滤饼用水洗涤。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸反应中所述溶剂为纯化水，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的至少一种。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理中所述盐选自氯化钠、氯化钾中的至少一种。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种，所述酸选自盐酸、硫酸中的至少一种。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，苯酚的投料总次数为2~4次，优选为3次。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸与加入苯酚总量的配比为：1：1~2.0（w/w），优选为1：1~1.5（w/w）；优选地，4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸与首次加入的苯酚的质量比为1：0.6~1.0（w/w）；优选为1：0.7~0.8（w/w）。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将苯酚、4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸加入水中，加入碳酸氢钠，升温至90~95℃反应2h，降温至0~10℃，加入氯化钠，减压抽滤；向滤液中加入苯酚，升温至90~95℃反应2h，降温至0~10℃，加入氯化钠，减压抽滤；再次向滤液中加入苯酚，升温至90~95℃反应2h，降温至0~10℃，加入氯化钠，减压抽滤；向滤饼中加入二氯甲烷打浆，减压抽滤，向滤饼中加入水，升温至90~95℃，加入适量活性炭，减压抽滤，滤液降温至60~65℃，滴加浓盐酸，通冷却水降温至≤70℃，降温至30~35℃，减压抽滤，纯化水洗涤滤饼，减压抽滤，滤饼75~80℃干燥，制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610088616.8A CN105566175A (zh) | 2016-02-17 | 2016-02-17 | 一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610088616.8A CN105566175A (zh) | 2016-02-17 | 2016-02-17 | 一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105566175A true CN105566175A (zh) | 2016-05-11 |
Family
ID=55876881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610088616.8A Pending CN105566175A (zh) | 2016-02-17 | 2016-02-17 | 一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105566175A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080262086A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-23 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted anthranilic acids |
| WO2012154728A1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated n-butyl bumetanide |
-
2016
- 2016-02-17 CN CN201610088616.8A patent/CN105566175A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080262086A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-23 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted anthranilic acids |
| WO2012154728A1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated n-butyl bumetanide |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 唐维高 等: "布美他尼的合成", 《华西药学杂志》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103724261A (zh) | 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化新方法 | |
| CN108329205A (zh) | 双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法 | |
| CN104829495A (zh) | 一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法 | |
| CN104119243A (zh) | 一种亚氨基二乙酸的节能清洁生产方法 | |
| CN103709164B (zh) | 一种腺嘌呤的合成方法 | |
| CN109232700A (zh) | 一种烯丙孕素的高效合成方法 | |
| CN107445869A (zh) | 一种盐酸二甲双胍的合成方法 | |
| CN103864804B (zh) | 普拉洛芬的合成方法 | |
| CN108033903A (zh) | 一种dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺 | |
| CN103787924A (zh) | 抗肿瘤药物Belinostat的一种新纯化方法 | |
| CN107573311A (zh) | 一种达格列净的合成方法 | |
| CN108017561A (zh) | 一种精制卡谷氨酸的方法 | |
| CN105566175A (zh) | 一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法 | |
| CN107383418B (zh) | 一种抗紫外线塑料添加剂及其制备方法 | |
| CN103923003A (zh) | 一种4-溴甲基喹啉-2(h)-酮的制备方法 | |
| CN105218474B (zh) | (4r,5r)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑甲砜基苯基)‑4‑恶唑甲醇的合成方法 | |
| CN105130972B (zh) | 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法 | |
| CN106117118A (zh) | 一种盐酸布比卡因的制备工艺 | |
| CN114380732A (zh) | 一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法 | |
| CN107129472B (zh) | 一种制备乙酰唑胺中间体的工艺 | |
| CN107586288B (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法 | |
| CN107033102B (zh) | 苯噻酰草胺的合成方法 | |
| CN110698381A (zh) | 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法 | |
| CN112521392A (zh) | 一种二氢卟吩e6的纯化方法 | |
| CN103044427B (zh) | 一种药用级腺嘌呤精制纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20171114 Address after: 210009, five building, Jiangsu Drug Institute, 26 Ma Jia street, Gulou District, Nanjing, Jiangsu Applicant after: Nanjing Zhuo Kang medical science and Technology Co., Ltd. Address before: 210009, Ma Jia street, Gulou District, Jiangsu, 26, Nanjing Applicant before: NANJING ZHUOTAI PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160511 |