CN111675695A - 一种托吡司特精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托吡司特精制方法，具体涉及药物精制技术领域，其中所使用的主料按重量计包括：3‑5份托吡司特粗品原料、15‑25份反应溶剂A、22.5‑37.5份反应溶剂B和3‑5份消泡剂，投料比为托吡司特粗品原料：反应溶剂A：反应溶剂B：消泡剂＝1份:5份:7.5份:1份，所使用的设备包括：粉碎机、搅拌器、清洗器、离心机及干燥箱。本发明所精制出的托吡司特纯品，其托匹司特粗品的溶解时间最快，只产生微量的沉淀物杂质，除杂效果较好，得到的托匹司特纯品可达到最佳，通过加入消泡剂，可在不产生新杂质的前提下尽量消除溶解产生的气泡，得到的托匹司特纯品表面完整，保证后续成型的成功率，从而使得本发明的托吡司特纯品明显优势现有的产品。
Description
技术领域
本发明涉及药物精制技术领域，更具体地说，本发明涉及一种托吡司特精制方法。
背景技术
托匹司他是一种新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，对还原型和氧化型的黄嘌呤氧化酶均有突出的抑制作用，能够有效降低尿酸水平，其安全性强，不会引起心血管系统的不良反应，因此，托匹司他具有相当好的社会效益和市场潜力。
由于托匹司他在醇，乙酸乙酯，二氯甲烷等常规溶剂中的溶解度不好，在DMF，DMSO等溶剂中的溶解度相对较好，用DMSO和甲醇混合溶剂时，可起到很好的除杂效果，且收率较高，采用溶解析晶的方法对托匹司他进行纯化，以达到纯化的目的。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明的实施例提供一种托吡司特精制方法，本发明所要解决的技术问题是：如何使加快托匹司特粗品的溶解时间，只产生微量的沉淀物杂质，除杂效果较好，得到的托匹司特纯品达到最佳。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种托吡司特精制方法，其中所使用的主料按重量计包括：3-5份托吡司特粗品原料、15-25份反应溶剂A、22.5-37.5份反应溶剂B和3-5份消泡剂，投料比为托吡司特粗品原料：反应溶剂A：反应溶剂B：消泡剂＝1份:5份:7.5份:1份，所使用的设备包括：粉碎机、搅拌器、清洗器、离心机及干燥箱。
在一个优选地实施方式中，所述反应溶剂A由5-20％的二氯甲烷和80-95％的二甲基亚砜混配而成，用于溶解托吡司特粗品原料。
在一个优选地实施方式中，所述反应溶剂B由10-25％的二氯甲烷和75-90％的无水甲醇混配而成，进一步溶解托吡司特粗品原料成分。
在一个优选地实施方式中，所述托吡司特粗品原料由N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酸酰肼制备，提高制品收率。
在一个优选地实施方式中，所述粉碎机，所述粉碎机采用MCM250小型粉碎机，所述离心机采用PQSB1200型离心机，所述干燥箱采用DHG-9070A型电热恒温鼓风干燥箱。
在一个优选地实施方式中，所述搅拌器采用DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器，所述清洗器采用KQ-500B型超声波清洗器。
在一个优选地实施方式中，上述消泡剂由重量份为0.1-0.7份有机硅和 0.1-0.7份脂肪酸复合物的原料组成，用于消除合成过程中的气泡。
在一个优选地实施方式中，具体包括如下操作步骤：
步骤一：托吡司特粗品原料的制备：100mL三口瓶中加入1份甲醇，磁力搅拌器启动搅拌，一次性加入N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酸酰肼(IM2，4.65g，17.5mmol，1.0eq)，加入完毕后，开启加热，升温至65℃，回流反应24小时，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1，待反应完毕后，降温至室温，此时有固体析出，减压过滤，滤饼用适量甲醇分两次淋洗，抽滤至无明显液滴滴下后，开始收集产品，再将收集的产品放置于鼓风干燥箱内，温度调至60℃，干燥12小时后收集干燥后的托匹司特粗品，收率为87.2％，将干燥后的托匹司特粗品分成3-5份；
步骤二：原料溶解：将托匹司特粗品放入粉碎机内，启动开始粉碎，粉碎后的产品粒径控制在300-400um，向反应瓶中加入5份反应溶剂A，开启磁力搅拌器启动搅拌，向反应瓶内一次性放入1份托匹司特粗品粉末和1份消泡剂，加入完毕后，开启加热，升温至85-90℃，向反应瓶内加入7.5份反应溶剂B，开启搅拌并降温至25-30℃；
步骤三：过滤及分离：将溶解的托匹司特粗品混合溶液放入离心机，启动离心机10-15分钟，将杂质筛出后取出托匹司特粗品混合溶液，等待固体析出，将析出的固体减压再过滤制成滤饼；
步骤四：洗涤：使用适量甲醇淋洗滤饼，可分两次进行洗涤，抽滤至无液滴滴下即可；
步骤五：干燥，收集洗涤后的滤饼，放置于鼓风干燥箱中，升温至80℃，干燥16小时后收集干燥后的托匹司特纯品。
在一个优选地实施方式中，上述步骤二中，磁力搅拌器安装在反应瓶上方，可对混合液进行搅拌及加热。
在一个优选地实施方式中，上述步骤二中，待托匹司特粗品原料全部溶解，继续搅拌1小时后，再停止加热。
本发明的技术效果和优点：
1、本发明所精制出的托吡司特纯品，其托匹司特粗品的溶解时间最快，只产生微量的沉淀物杂质，除杂效果较好，得到的托匹司特纯品可达到最佳，从而使得本发明的托吡司特纯品明显优势现有的产品；
2、本发明通过加入消泡剂，可在不产生新杂质的前提下尽量消除溶解产生的气泡，加快托匹司特粗品溶解速度，得到的托匹司特纯品表面完整，保证后续成型的成功率。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明提供了一种托吡司特精制方法，其中所使用的主料按重量计包括： 3-5份托吡司特粗品原料、15-25份反应溶剂A、22.5-37.5份反应溶剂B和3-5份消泡剂，投料比为托吡司特粗品原料：反应溶剂A：反应溶剂B：消泡剂＝1份:5份:7.5份:1份，所使用的设备包括：粉碎机、搅拌器、清洗器、离心机及干燥箱。
所述反应溶剂A由5％的二氯甲烷和95％的二甲基亚砜混配而成，用于溶解托吡司特粗品原料。
所述反应溶剂B由10％的二氯甲烷和90％的无水甲醇混配而成，进一步溶解托吡司特粗品原料成分。
所述托吡司特粗品原料由N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酸酰肼制备，提高制品收率。
所述粉碎机，所述粉碎机采用MCM250小型粉碎机，所述离心机采用 PQSB1200型离心机，所述干燥箱采用DHG-9070A型电热恒温鼓风干燥箱。
所述搅拌器采用DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器，所述清洗器采用KQ-500B型超声波清洗器。
上述消泡剂由重量份为0.1份有机硅和0.1份脂肪酸复合物的原料组成，用于消除合成过程中的气泡。
具体包括如下操作步骤：
步骤一：托吡司特粗品原料的制备：100mL三口瓶中加入1份甲醇，磁力搅拌器启动搅拌，一次性加入N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酸酰肼(IM2，4.65g，17.5mmol，1.0eq)，加入完毕后，开启加热，升温至65℃，回流反应24小时，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1，待反应完毕后，降温至室温，此时有固体析出，减压过滤，滤饼用适量甲醇分两次淋洗，抽滤至无明显液滴滴下后，开始收集产品，再将收集的产品放置于鼓风干燥箱内，温度调至60℃，干燥12小时后收集干燥后的托匹司特粗品，收率为87.2％，将干燥后的托匹司特粗品分成3-5份；
步骤二：原料溶解：将托匹司特粗品放入粉碎机内，启动开始粉碎，粉碎后的产品粒径控制在300-400um，向反应瓶中加入5份反应溶剂A，开启磁力搅拌器启动搅拌，向反应瓶内一次性放入1份托匹司特粗品粉末和1份消泡剂，加入完毕后，开启加热，升温至85-90℃，向反应瓶内加入7.5份反应溶剂B，开启搅拌并降温至25-30℃；
步骤三：过滤及分离：将溶解的托匹司特粗品混合溶液放入离心机，启动离心机10-15分钟，将杂质筛出后取出托匹司特粗品混合溶液，等待固体析出，将析出的固体减压再过滤制成滤饼；
步骤四：洗涤：使用适量甲醇淋洗滤饼，可分两次进行洗涤，抽滤至无液滴滴下即可；
步骤五：干燥，收集洗涤后的滤饼，放置于鼓风干燥箱中，升温至80℃，干燥16小时后收集干燥后的托匹司特纯品。
上述步骤二中，磁力搅拌器安装在反应瓶上方，可对混合液进行搅拌及加热。
上述步骤二中，待托匹司特粗品原料全部溶解，继续搅拌1小时后，再停止加热。
实施例2
与实施例1不同的是，反应溶剂A由10％的二氯甲烷和90％的二甲基亚砜混配而成，反应溶剂B由15％的二氯甲烷和85％的无水甲醇混配而成。
实施例3
与实施例1-2均不同的是，反应溶剂A由15％的二氯甲烷和85％的二甲基亚砜混配而成，反应溶剂B由20％的二氯甲烷和80％的无水甲醇混配而成。
实施例4
与实施例1-3均不同的是，反应溶剂A由20％的二氯甲烷和80％的二甲基亚砜混配而成，反应溶剂B由25％的二氯甲烷和75％的无水甲醇混配而成。
分别对实施例1-4中得到的托匹司特进行检测，测试结果如下表所示：
| 溶解时间(s) | 沉淀 | 杂质重量(mg) | 除杂效果 | |
| 实施例1 | 22 | 较少沉淀 | 0.7 | 一般 |
| 实施例2 | 18 | 微量沉淀 | 0.4 | 一般 |
| 实施例3 | 11 | 微量沉淀 | 0.3 | 较好 |
| 实施例4 | 17 | 微量沉淀 | 0.45 | 一般 |
由上表中的对比可知：当反应溶剂A由15％的二氯甲烷和85％的二甲基亚砜混配而成，反应溶剂B由20％的二氯甲烷和80％的无水甲醇混配而成时，托匹司特粗品的溶解时间最快，产生微量的沉淀物杂质，除杂效果较好，得到的托匹司特纯品能达到最佳，故实施例3中的原料组份配方为本发明的优选方案。
实施例5
与实施例3不同的是，消泡剂由重量份为0.3份有机硅和0.3份脂肪酸复合物的原料组成。
实施例6
与实施例5不同的是，消泡剂由重量份为0.5份有机硅和0.5份脂肪酸复合物的原料组成。
实施例7
与实施例5-6均不同的是，消泡剂由重量份为0.5份有机硅和0.5份脂肪酸复合物的原料组成。
分别对实施例5-7中托匹司特粗品溶解产生的气泡进行检测，测试结果如下表所示：
由上表中的对比可知：当消泡剂由重量份为0.5份有机硅和0.5份脂肪酸复合物的原料组成时，可在不产生新杂质的前提下尽量消除溶解产生的气泡，加快托匹司特粗品溶解速度。
最后应说明的是：虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明的基础上，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种托吡司特精制方法，其特征在于：其中所使用的主料按重量计包括：3-5份托吡司特粗品原料、15-25份反应溶剂A、22.5-37.5份反应溶剂B和3-5份消泡剂，投料比为托吡司特粗品原料：反应溶剂A：反应溶剂B：消泡剂＝1份:5份:7.5份:1份，所使用的设备包括：粉碎机、搅拌器、清洗器、离心机及干燥箱。
2.根据权利要求1所述的一种托吡司特精制方法，其特征在于：所述反应溶剂A由5-20％的二氯甲烷和80-95％的二甲基亚砜混配而成，用于溶解托吡司特粗品原料。
3.根据权利要求1所述的一种托吡司特精制方法，其特征在于：所述反应溶剂B由10-25％的二氯甲烷和75-90％的无水甲醇混配而成，进一步溶解托吡司特粗品原料成分。
4.根据权利要求1所述的一种托吡司特精制方法，其特征在于：所述托吡司特粗品原料由N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酸酰肼制备，提高制品收率。
5.根据权利要求1所述的一种托吡司特精制方法，其特征在于：所述粉碎机，所述粉碎机采用MCM250小型粉碎机，所述离心机采用PQSB1200型离心机，所述干燥箱采用DHG-9070A型电热恒温鼓风干燥箱。
6.根据权利要求1所述的一种托吡司特精制方法，其特征在于：所述搅拌器采用DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器，所述清洗器采用KQ-500B型超声波清洗器。
7.根据权利要求1所述的一种托吡司特精制方法，其特征在于：上述消泡剂由重量份为0.1-0.7份有机硅和0.1-0.7份脂肪酸复合物的原料组成，用于消除合成过程中的气泡。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的一种托吡司特精制方法，其特征在于：具体包括如下操作步骤：
步骤一：托吡司特粗品原料的制备：100mL三口瓶中加入1份甲醇，磁力搅拌器启动搅拌，一次性加入N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酸酰肼(IM2，4.65g，17.5mmol，1.0eq)，加入完毕后，开启加热，升温至65℃，回流反应24小时，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1，待反应完毕后，降温至室温，此时有固体析出，减压过滤，滤饼用适量甲醇分两次淋洗，抽滤至无明显液滴滴下后，开始收集产品，再将收集的产品放置于鼓风干燥箱内，温度调至60℃，干燥12小时后收集干燥后的托匹司特粗品，收率为87.2％，将干燥后的托匹司特粗品分成3-5份；
步骤二：原料溶解：将托匹司特粗品放入粉碎机内，启动开始粉碎，粉碎后的产品粒径控制在300-400um，向反应瓶中加入5份反应溶剂A，开启磁力搅拌器启动搅拌，向反应瓶内一次性放入1份托匹司特粗品粉末和1份消泡剂，加入完毕后，开启加热，升温至85-90℃，向反应瓶内加入7.5份反应溶剂B，开启搅拌并降温至25-30℃；
步骤三：过滤及分离：将溶解的托匹司特粗品混合溶液放入离心机，启动离心机10-15分钟，将杂质筛出后取出托匹司特粗品混合溶液，等待固体析出，将析出的固体减压再过滤制成滤饼；
步骤四：洗涤：使用适量甲醇淋洗滤饼，可分两次进行洗涤，抽滤至无液滴滴下即可；
步骤五：干燥，收集洗涤后的滤饼，放置于鼓风干燥箱中，升温至80℃，干燥16小时后收集干燥后的托匹司特纯品。
9.根据权利要求8所述的一种托吡司特精制方法合成方法，其特征在于：上述步骤二中，磁力搅拌器安装在反应瓶上方，可对混合液进行搅拌及加热。
10.根据权利要求8所述的一种托吡司特精制方法合成方法，其特征在于：上述步骤二中，待托匹司特粗品原料全部溶解，继续搅拌1小时后，再停止加热。
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| CN202010325771.3A CN111675695A (zh) | 2020-04-23 | 2020-04-23 | 一种托吡司特精制方法 |
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Cited By (1)
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| CN114527213A (zh) * | 2022-02-22 | 2022-05-24 | 正大制药（青岛）有限公司 | 一种用于托匹司他的质量检测方法 |
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