CN106370834A - 一种利用常见小分子筛查结直肠癌的试剂盒 - Google Patents

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Abstract

一种利用常见小分子筛查结直肠癌的试剂盒，其属于生物技术领域。该试剂盒采用常见小分子C16:1‑OH、Na、C5DC/C16、C10:2/C10、Glu、Lys、Trp、C4/C3为结直肠癌诊断分子标记物，和与之对应建立的分子检测模型，检测结直肠癌的敏感度和特异性分别为90.9和100%。利用这些指标对结直肠癌和正常对照的区分效果显著，筛查过程准确、快速、简便，优于近些年来很多研究结直肠癌诊断的标志物。

Description

一种利用常见小分子筛查结直肠癌的试剂盒
技术领域
本发明涉及一种利用常见小分子筛查结直肠癌的试剂盒，其属于生物技术领域。
背景技术
结直肠癌包括直肠癌和结肠癌，是常见的恶性肿瘤之一。西欧和北美发达国家是发病率最高的国家，其发病率及病死率居所有恶性肿瘤发病率第二位。有关资料显示，我国结直肠癌占恶性肿瘤的第4~6位，并且有逐渐上升的趋势。根据辽宁省流行病学的统计，与10年前相比，结直肠癌发生率已经提高10%以上，虽然治疗手段日趋完善，但患者总体生存期改善并不明显。
从目前的医疗发展技术水平看，癌症的早期诊断和恰当的治疗是有效提高患者生存率的唯一手段。由于结直肠癌早期症状不明显，出现症状后往往数周到数月后才就诊，且易被误诊为肠炎、痔疮、肛瘘等疾病，使得很多患者错过了最佳治疗时机。结直肠癌诊断主要是结肠镜检，普通镜检过程痛苦且有肠穿孔的风险，患者可接受性差。虽然胶囊镜几乎不会给患者带来任何不适，但费用极高。所以建立一种简便有效的、易于被人们接受的结直肠癌早期筛查方法意义重大。
最近，筛选血浆中结直肠癌早期诊断分子标记物用于结直肠癌的早期诊断和预测成为现今研究热点之一。尤其是代谢物小分子用于标记物的早期诊断，相比传统的组织样本检测、基因检测和蛋白标记物检测，在临床中应用会更方便、快捷，适于推广。例如，最近有人研究了一系列磷脂分子的含量 (LPC，LPA，SPC，S1P，SM和溶血血小板因L-PAF)，特别是含有胆碱基团的脂类分子(LPC、SM、和SPC)各种亚类在血浆中的含量，深入探究这些脂类在结直肠癌中的变化,进而开发有效的结直肠癌早期诊断分子标记,建立了分子检测模型，根据此模型检测的灵敏度和特异度可达88%和80%(或83%和86%), 利用这些脂类分子对结直肠癌和正常对照的区分效果优于近些年来很多研究结直肠癌早期诊断的标志物。但是由于脂质分子的不稳定性，对临床采样、样品处理和后续分析具有较高的要求。且磷脂分子在血浆中的含量有可能成为不同种族、不同疾病或不同人群中共用的分子标记物。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本申请总利用易于检测且相对稳定的小分子作为肿瘤早期诊断的生物标记物，针对结直肠癌开发一种可辅助结直肠癌诊断的小分子指标的组合，以建立一种用于筛查结直肠癌的试剂盒，具有广泛的科研价值和临床应用前景。
本申请采用解决问题的技术方案为：一种利用常见小分子筛查结直肠癌的试剂盒，它包括用于检测常见小分子的装置和常见小分子建立的标准试剂盒对比卡；所述常见小分子为C16:1-OH、Na、C5DC/C16、C10:2/C10、Glu、Lys、Trp、C4/C3；
所述常见小分子建立的标准试剂盒对比卡的方程直线为：
所述标准试剂盒对比卡用于筛查或评估结直肠癌的发生。
所述Na含量的检测装置为全自动生化分析仪，所述C16:1-OH、C5DC/C16、C10:2/C10、Glu、Lys、Trp及C4/C3的检测装置为液质串联质谱联用仪。
试剂盒中Na含量为离体血液中Na的含量，所述C16:1-OH、C5DC/C16、C10:2/C10、Glu、Lys、Trp及C4/C3为干血片法测得离体血液中相应指标的含量。
对比卡的建立方法包括以下步骤: a、用确诊的结直肠癌患者及非结直肠癌对照组血浆样本建立结肠癌的分子模型；b、采用串联质谱和全自动生化检测仪分别对血液中93个代谢指标和36个生化指标的含量进行测定;
c、将检测结果进行数据分析，建立分子模型，形成回归曲线。d、构建试剂盒对比卡。
有益效果为：本发明在中国人群中 (正常对照和肿瘤患者分别为490例和220例)深入研究了一系列常见36个临床检测指标和干血片法检测的92小分子及响应比值指标，采用多变量分析发现结直肠肠癌组和非结直肠癌对照组中有37个指标存在显著性差异。深入探究这些指标在结直肠癌中的变化，进而建立了分子检测模型，开发出有效的结直肠癌诊断模型，由C16:1-OH、Na、C5DC/C16、C10:2/C10、Glu、Lys、Trp、C4/C3共8个指标建立的模型，检测结直肠癌的敏感度和特异性分别为90.9%和100%。利用这些常见小分子指标对结直肠癌和正常对照的区分效果优于近些年来很多研究结直肠癌早期诊断的标志物。每年有超过100,000篇关于“cancer marker”的文章发表，但是这些分子标志物最后被应用于临床检验的少之又少,不同实验室对同一标志物的检测结果存在诸多差异,样本收集方式差异、提取方式的差异以及复杂的检测方法等都是这些标志物难以被应用的原因。而本发明的对这些8各指标的小分子检测过程、取样、提取和检测高度标准化，且可批量化处理，而且利用很少的血和简单的有机试剂就可以准确定量这些小分子在血中的含量，可以推行到例行体检中，并将其作为结直肠癌诊断的筛查指标，即只血化验就有可能为结直肠癌诊断提供初步依据。
附图说明
下面结合附图与具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
图1 结直肠癌组和非结直肠癌对照组Logit回归谱图。
图2 构建模型的8个指标在对照组和结直肠肿瘤患者血中的含量变化趋势。
图3 结直肠癌筛查的ROC曲线。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为临床中普遍的常规检测方法，实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例 1、筛查结直肠癌的试剂盒的构建过程
1）研究对象及样本收集
所有样本收集于2013年5月-2015年5月，样品来自锦州医科大学附属第一医院、锦州市中心医院、大连大学附属中山医院和辽宁省肿瘤医院。早晨取空腹病人血液后，一份用于生化检测，一份用于串联质谱检测。用于生化检测的血直接用于检测。用于质谱检测的血液立即滴在干血片采集卡片采集圆心中，制备为干血片，干燥后密封袋保存，统一存放于-80摄氏度冰箱中。此项目经过Institutional Review Board审批，所有受试者签署知情同意书。表1概括了研究对象的基本情况：受试健康样本和肿瘤样本中性比例分别为 63.3%和63.6%；健康对照和肿瘤患者的年龄分别为58±20和62±19，取样年龄没有显著性差异。
表 1. 结直肠癌组患者和对照组临床生理特征
特征 结直肠癌组患者 对照组
人数（百分比） 490（69.0） 220（31.0）
年龄（平均值±标准差） 58±20 62±19
女性（百分比） 310（63.3） 140（63.6）
男性（百分比） 180（36.7） 80（36.4）
2）样本中检测对象的提取
切取病患样本卡片上的相应血点，分别至于96孔微滤板上层样品盘的孔中。每孔加入含氨基酸和酰基肉碱同位素内标的无水甲醇100ul，室温振荡20~30min密封。将密封好的上层样品盘和下层收集用的96孔样品盘接合紧密后，置于96孔板离心机中，以3000转/分钟离心约3分钟。上层样品盘中的提取液通过滤膜过滤并收集于下层样品盘中。然后将下层样品盘置于60℃恒温下，N2保护下吹干。吹干后的样品加入60ul衍生试剂，密封，60℃孵育15-30min进行衍生。衍生后样品再次采用N2吹干后，重溶于含80％乙睛、20％水和0.02%甲酸的流动相中，采用液质联用仪进行分析检测。
3）生化检测的指标
采集到样品后，立即采用德国西门子全自动生化分析仪ADVIA2400进行检测，并记录相应检测指标结果。检测到的36个指标见下表2。
表2 检测的36个临床的生化指标
4）质谱检测对象的条件
采用液质联用仪器为Applied Biosystems Sciex 3200 QtrapTM massspectrometer，Applied Biosystems Sciex，Ontario，Cahada，流动相为：乙腈/水/甲酸 (80∶20∶0.1)。样本进样体积为20μL，洗脱程序如下：流速从0.2mL/min开始，在0.08分钟内逐渐降低到0.01mL/min并保持1.5min，随后流量在0.01分钟内再次升高到0.2mL/min并持续0.5min。质谱分析的离子喷雾电压设定为4.5kV，Gas1和Gas2气体压力为35 psi，屏障气体压力为20psi，辅助气体温度为350℃。所检测代谢物、扫描模式及扫描参数条件见表2和表3。利用Analyst V16.0软件收集原始数据，用Chemoview 2.0.2软件，进行数据数量和定量分析。计算的44个代谢物指标间相应比值名称见表4，经过上述过程最终得到每个样品93个代谢指标的数值。
表3氨基酸及其对应的同位素检测条件
编号 缩写 扫描类型 丢失碎片 扫描范围 碎片转变 DP(V) EP(V) CE(V) CXP(V) IS IS (µM)
1 Ala 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d4-Ala 2.5
2 Arg 多反应监测 231.2→70.0 55 10 41 2 d5-Arg 2.5
3 Asn 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d3-Leu 2.5
4 Asp 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d3-Asp 2.5
5 Cit 多反应监测 232.2→113.1 44 10 25 2 d2-Cit 2.5
6 Cys 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d8-Val 2.5
7 Gln 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d3-Met 2.5
8 Glu 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d3-Glu 2.5
9 Gly 多反应监测 132.1→76.0 36 10 14 2 15N13C-Gly 12.5
10 Hcy 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d3-Leu 2.5
11 His 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d3-Met 2.5
12 Leu 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d3-Leu 2.5
13 Lys 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d3-Met 2.5
14 Met 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d3-Met 2.5
15 Orn 多反应监测 189.2→70.1 37 10 34 2 d2-Orn 2.5
16 Phe 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d6-Phe 2.5
17 Pip 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d8-Val 2.5
18 Pro 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d8-Val 2.5
19 Ser 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d4-Ala 2.5
20 Thr 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d8-Val 2.5
21 Trp 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d3-Glu 2.5
22 Tyr 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 13C6-Tyr 2.5
23 Val 中性丢失 102.1 130-280 40 10 19 3 d8-Val 2.5
表4所检测的肉碱对应的同位素内标检测条件。
编号 缩写 扫描范围 前体(m/z) DP(V) EP(V) CE(V) CXP(V) IS IS(µM)
1 C0 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d9-C0 0.76
2 C2 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C2 0.19
3 C3 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C3 0.04
4 C4 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C4 0.04
5 C4OH 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d9-C5 0.04
6 C4DC 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C8 0.04
7 C5 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d9-C5 0.04
8 C5-OH 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d9-C5 0.04
9 C5DC 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C8 0.04
10 C5:1 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d9-C5 0.04
11 C6 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d9-C5 0.04
12 C8 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C8 0.04
13 C10 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C8 0.04
14 C12 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d9-C14 0.04
15 C14 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d9-C14 0.04
16 C14-OH 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d9-C14 0.04
17 C14DC 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C16 0.08
18 C14:1 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d9-C14 0.04
19 C16 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C16 0.08
20 C16-OH 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C16 0.08
21 C16:1-OH 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C16 0.08
22 C18 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C16 0.08
23 C20 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C16 0.08
24 C22 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C16 0.08
25 C24 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C16 0.08
26 C26 210-610 85.1 40-75 10 35-55 3 d3-C16 0.08
表5 44个代谢物指标相应比值信息。
编号 名称 编号 名称
1 Arg/Orn 23 C5DC/C16
2 Cit/Arg 24 C8/C2
3 Gly/Ala 25 C8/C10
4 Met/Leu 26 C16-OH/C16
5 Met/Phe 27 C26/C20
6 Orn/Cit 28 C14:1/C16
7 Phe/Tyr 29 C3DC
8 Tyr/Cit 30 C3DC/C10
9 Val/Phe 31 C18:1
10 C2/C0 32 C18-OH
11 C3/C0 33 C18:1-OH
12 C3/C2 34 C10:1
13 C3/C16 35 C10:2
14 C4/C2 36 C14:2
15 C4/C3 37 C18:2
16 C4/C8 38 C10:2/C10
17 C5/C0 39 C6DC
18 C5/C2 40 C5DC/C8
19 C5/C3 41 (0+2+3+16+18:1)/Cit
20 C5-OH/C8 42 (C16+C18)/C0
21 C5-OH/C0 43 C0/(C16+C18)
22 C5DC/C5-OH 44 C3/Met
5）分子模型的建立
随机选取病例组和对照组样本的80%作为训练集，利用SAM（significant analysis ofmicroarrays）及逐步回归的分析方法对病例组和对照组的93个代谢指标和36个生化指标进行差异性分析，采用多变量分析发现结直肠肠癌组和非结直肠癌对照组中有37个指标存在显著性差异（见附图1）。深入探究这些指标在结直肠癌中的变化，随后对存在显著性差异的指标进行T检验（p<0.001）以进一步确定此差异性。最终确立由C16:1-OH、Na、C5DC/C16、C10:2/C10、Glu、Lys、Trp、C4/C3共8个指标建立模型。其中对上述差异显著的指标进行逐步回归分析并得到回归模型如下：
6）筛查结直肠癌的试剂盒的构建
试剂盒由全自动生化检测仪、串联质谱检测仪、分子模型以及试剂盒对比卡组成。
实施例2 筛查结直肠癌的试剂盒的应用
取50个非结直肠癌对照(均已经临床鉴定，包括健康志愿者)和100例结直肠癌患者(均已经临床鉴定确诊)的血液，按照实施例1的的方法进行检测C16:1-OH、Na、C5DC/C16、C10:2/C10、Glu、Lys、Trp、C4/C3的含量。将这些指标含量值代入回归模型公式计算，并作图标注在标准试剂盒对比卡上。
结果如图所示，每个CRC患者和对照组能够明显的鉴定，图中直线为Y=0.5，直线上侧被判定为结直肠癌患者，下侧被判定为非结直肠癌。经分析，共计110个样本在直线上侧，其中100个结直肠癌患者中患者被全部正确诊断( 均在直线的上侧，并且经过临床检测的确确诊为结直肠癌 )，漏检的病人为0。灵敏度和特异度分别为100% ( 肿瘤患者中被诊断出来的个数100/肿瘤患者总数100 = 100% ) 和90.9% ( 被诊断为肿瘤患者中实际肿瘤患者的数目100/ 被诊断为肿瘤患者的数目110 = 90.9% )。
图3为由上述数据建立的区分非结直肠癌和结直肠癌患者的 ROC 曲线。 从上述试验可以看出本试剂盒建立的模型作为结直肠癌的一种筛查手段，具有有较高的灵敏度和特异度。利用这些常见小分子指标对结直肠癌和正常对照的区分效果优于近些年来很多研究结直肠癌早期诊断的标志物。

Claims (3)

1.一种利用常见小分子筛查结直肠癌的试剂盒，其特征在于：它包括用于检测常见小分子的装置和常见小分子建立的标准试剂盒对比卡；所述常见小分子为C16:1-OH、Na、C5DC/C16、C10:2/C10、Glu、Lys、Trp、C4/C3；
所述常见小分子建立的标准试剂盒对比卡的方程直线为：
。
2.根据权利要求1所述的一种利用常见小分子筛查结直肠癌的试剂盒，其特征在于：所述标准试剂盒对比卡用于筛查或评估结直肠癌的发生。
3.根据权利要求1所述的一种利用常见小分子筛查结直肠癌的试剂盒，其特征在于：所述Na含量的检测装置为全自动生化分析仪，所述C16:1-OH、C5DC/C16、C10:2/C10、Glu、Lys、Trp及C4/C3的检测装置为液质串联质谱联用仪。
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