CN107894454B - 一种快速无损诊断乳腺疾病的质谱分析模型 - Google Patents

一种快速无损诊断乳腺疾病的质谱分析模型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种快速无损诊断乳腺疾病的质谱分析模型。通过采用医用酒精棉擦拭乳腺疾病患者的腋窝、乳头、乳晕部位，采用高分辨质谱技术对所采集的样品进行分析，找到特征激素化合物比值，开发一种非侵入性方法对乳腺囊肿及乳腺癌疾病进行早期筛查的模型。本发明在不需要对患者进行侵入性检查(采血、取病变组织)获取患者样本的前提下，利用特征激素离子强度比值的变化，可以对不同阶段乳腺疾病进行快速、无损的诊断，提高乳腺疾病诊断速度，降低诊断成本，减少病人痛苦。

Description

一种快速无损诊断乳腺疾病的质谱分析模型
技术领域
本发明涉及分析化学、生物化学及医学等领域，提出了一种无损伤前提下，对乳腺疾病患者进行快速筛查的质谱分析模型。具体而言，涉及一种无需对乳腺疾病患者进行采血、手术等侵入性获得病变组织样本的方式，仅需通过无损伤擦拭患者体表部位获得代谢物信息并结合高分辨质谱技术对乳腺疾病患者进行无痛苦筛查的模型。
背景技术
乳腺癌是美国妇女最常见的恶性肿瘤，近40年来，在亚洲女性人群中乳腺癌发病率也呈现上升趋势。美国癌症协会2015年度发表的统计数据报告显示：乳腺癌在所有癌症中死亡率居于第二，不合理的生活方式如过度饮酒、吸烟、肥胖及激素水平紊乱，均可增加乳腺癌患病风险的几率(M.F.Ullah,M.Aatif.Cancer Treat.Rev.2009,35,193-200.)。目前乳腺癌症的诊断通常是通过组织病理切片检查，且需要结合其他的分析技术来判断所获得的组织样本是否已经发生恶性病变，旨在确证是否为癌症。其他乳腺疾病诊断的常见方法有血液检查、乳腺X光照相、细针穿刺、核磁共振成像、基因筛查和超声等。然而，由于检测带来的恐惧、疼痛、隐私泄露以及所产生的高昂费用和较长的时间成本，使女性患者对检查产生抵触心理。因此，迫切需要建立低成本、快速、无损、有效的分析方法以对乳腺疾病患者进行快速筛查和诊断。
早在1975年，P.C.England等研究报道中指出，乳腺癌与血液中激素浓度有关联性。随后的20年来，激素浓度和乳腺癌的关联性的研究被关注和报道，已经证明乳腺癌患者血清中的雌二醇含量比健康人的高；研究方法多聚焦于癌症患者血液样本中激素含量的测定。但由于生物样本基质复杂，且样本中激素含量极低，目前通过分析血液样本诊断乳腺癌的方法未得到广泛的应用。近几年，乳腺疾病和激素的关联性研究主要是雌激素、孕激素等作为受体用于治疗绝经期妇女乳腺癌及肿瘤疾病的治疗。目前，尚无一种方法通过非破坏性检测体表特征激素浓度的比值情况来对乳腺疾病进行诊断的方法。
近十年来，高分辨质谱技术得到快速发展和推广应用，已经能够通过对微量样本分析进而达到对多种疾病同时筛查的目的。例如，2004年12月美国食品药品管理局(FDA)专门制订了“用串联质谱法分析新生儿氨基酸，游离肉毒碱和酰基肉碱筛选检测系统”的指导性文件。传统的新生儿疾病筛查只能通过一次实验检测一种疾病，多种疾病筛查需要多次检测来完成。串联质谱技术可以通过分析待测样本中不同目标化合物的浓度，获得全面的谱图信息，通过所得化合物的质荷比，对化合物进行定性和定量分析，可同时检测一滴血中70余种氨基酸和酰基肉碱，可以对40余种氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病进行快速的筛查和诊断，通过一次检测便可以知道代谢产物数值是否在正常范围，达到对多种疾病进行同时筛查的目的。串联质谱技术能够实现“一项实验检测多种疾病”，显著提高了检测效率,同时使筛查过程中常见的假阳性或者假阴性的发生率有效降低，提高临床诊断的质量和水平。
医院对乳腺疾病、乳腺癌诊断的常规方法是血液中激素六项的浓度测定：所涉及的激素包括雌二醇、孕酮、睾酮、垂体泌乳素、促黄体生成素和促卵泡生成激素(后三种激素为大分子激素)。采用的方法是电化学发光仪测定，具有灵敏度差、专一性差的缺点。高分辨质谱技术具备灵敏度高、快速、抗干扰能力强等的特点，在临床分析中的应用为小分子激素的测定提供新的契机，以往的激素测定中多使用低分辨率串联质谱技术，但由于所得生物样本中激素含量低，使用低分辨率的质谱技术，无法获得精确质核比，且过低的分析物含量使多级碎片离子无法被捕捉碎裂获得，无法对复杂基质中的痕量激素进行准确的定性定量分析。而高分辨质谱技术的应用将补充这一缺陷和不足。本发明使用医用酒精棉擦拭患者乳头及乳晕表面分泌物，采用高分辨质谱技术对所得样本进行分析，通过所得高分辨谱图进行特征激素化合物强度比值统计和归类，对患者进行乳腺疾病无损快速诊断。
发明内容
本发明的目的之一就是提供一种快速无损诊断乳腺疾病的质谱分析模型，即，在不需要破坏患者身体来获得生物样本的前提下，直接采用酒精棉签擦拭患者乳头、乳晕及腋下部位，对所擦拭获得的棉签样本快速提取处理后进行高分辨质谱检测，并通过所得样品谱图中特征激素的比值分析，建立激素比例判断乳腺疾病标准，进而对患者进行快速诊断。
本发明所述的棉签擦拭后快速样本处理是指用最佳萃取效率和离子化效率的有机溶剂进行超声萃取。
本发明所述的特征激素的比值分析是指经过统计学筛选对自变量投影重要性指标(VIP)值大于2.0的激素构建质谱分析模型过程中，VIP值在常被用于筛选判断单个自变量在解释因变量时的重要性。计算方法采用的数据是全部样品的一级质谱指纹谱图(例如图2(a)所示)的全部离子信息，以提取一个样本的全部离子信息为例，是将这些高分辨率的m/z比的离子信息对齐后输入SIMCA软件中进行运算，运算后得到模型，并一起得到VIP图。
本发明所述的高分辨质谱技术是指利用静电场轨道阱串联质谱仪(Orbitrap-MS/MS)，在优化的质谱条件下，获得一级高分辨谱图，找到待分析的目标特征离子，对一级质谱中不确定的被分析物进行二次质谱碎裂扫描，串联结果共同确定被分析物。
本发明提供了一种快速无损诊断乳腺疾病的质谱分析模型，其特征在于，使用简单擦拭体表获得代谢物结合高分辨质谱技术即可对试受者进行诊断分析。
进一步的，本发明所用的棉签为医用75％酒精含量的棉签，所用的有机萃取溶剂甲醇要求色谱级，超声时间为5min。
进一步的，本发明中被分析的激素为小分子激素，包括雌激素和孕激素等。
进一步的，本发明中高分辨质谱采用Orbitrap-MS/MS串联质谱。
在某些实施例中，所述Orbitrap-MS/MS质谱的检测条件如下：质谱仪型号：ThermoOrbitrap Fusion，离子源：电喷雾电离源(ESI)正离子模式，毛细管电压：3.5kV，离子传输管温度：320℃，脱溶剂气温度：30℃，鞘气流速：5Arb，辅助气流速：3Arb；Full-MS条件：50-750m/z，分辨率：120000，AGC：e6。MS2条件：碰撞气体为氮气，HCD碰撞能量：25～40V，分辨率：70000，AGC：e5。
在本发明的实际乳腺疾病患者样本和健康对照组样本测定中，以75％酒精棉签反复擦拭乳腺疾病患者乳晕和乳头部位和腋窝部位5-6次，采用甲醇超声提取富集后，利用Orbitrap-MS/MS方法进行分析，找出相关激素的离子信号，并通过统计学软件进行统计学计算，找出特征激素并计算特征激素比值。综合一级质谱和串联质谱的结果，可以准确地定性分析待测离子的结构信息。乳腺癌症患者、乳腺囊肿患者和健康人群特征激素比值存在差异，本发明方法，避免了仅单一通过测定样本中激素含量判断疾病患者所产生的误差问题，提高诊断的准确度。
本发明的目的之二是提供一组诊断乳腺疾病的分子标记物，所述分子标记物为睾酮与孕酮的比值，和/或睾酮与雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮之和的比值。
进一步地，所述分子标记物是指质谱检测中，睾酮离子强度与孕酮离子强度的比值，即I睾酮/I孕酮，和/或睾酮离子强度与雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮之和离子强度的比值，即I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮。
当评判患者是否患有乳腺疾病时，上述分子标记物按照以下规则进行判断：I睾酮/I孕酮<0.41时，判定为健康人；I睾酮/I孕酮＝0.41-0.60之间，不能判断；I睾酮/I孕酮>0.60，判定为乳腺疾病患者。进一步地，I睾酮/I孕酮<0.41，以及I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮<0.14时，判定为健康人；I睾酮/I孕酮>0.60，以及I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮>0.19时，判定为乳腺疾病患者。所述乳腺疾病包括乳腺囊肿、乳腺纤维腺瘤和乳腺癌。
本发明的目的之三是提供一种诊断乳腺疾病的试剂盒，其包括医用75％酒精含量的棉签、萃取试剂甲醇、标准品以及质谱检测其他所必须的试剂；所述标准品包括睾酮、雌二醇、雌三醇、雌酮和孕酮。所述试剂盒基于质谱检测来获得I睾酮/I孕酮比值和/或I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮比值来判定患者的乳腺健康状态。
有益效果
本发明的质谱分析模型，与现有诊断模型相比，不需要对患者进行侵入性检查(采血、取病变组织)获取患者样本，即可利用多种特征激素离子强度比值的变化，可以对不同阶段乳腺疾病进行快速、无损的诊断，提高乳腺疾病诊断速度，降低诊断成本，减少病人痛苦。
附图说明
图1为所考察的5种特征激素的具体结构式。
图2为在正离子模式下电喷雾质谱法所得的高分辨一级谱图：
a.对照组所得擦拭样品的一级质谱指纹谱图；
b.放大后的样品中雌三醇、睾酮的高分辨谱图；
c.放大后的样品中雌二醇的高分辨谱图；
d.放大后样品中雌酮的高分辨谱图；
e.放大后样品中孕酮的高分辨谱图。
图3为标准品和样品中目标激素的串联二级谱图：
a1.浓度为10μg/L的雌二醇标准品的m/z 273.184的二级谱图；
a2.m/z 273.184的三级谱图；
b1.对照组样品中m/z 273.184的二级谱图；
b2.对照组样品中m/z 273.184的三级谱图
图4为对照组(A)、乳腺囊肿(B)和乳腺癌(C)的PLS方法区分图。
图5为s-plot图。
图6为VIP得分图。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
以下结合附图详细说明本发明无损诊断乳腺疾病的质谱分析模型的工作原理和具体实施方式。
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
实施例1
收集样本117例，年龄22-65岁，并详细统计志愿者身高、体重、有无家族史。随机选取20名健康人(A组)、20名乳腺囊肿患者(B组)和20名乳腺癌患者(C组)，采用电化学发光法对其进行两种激素睾酮和雌二醇的含量测定，实验结果无显著性差异，具体如下：
由此建立一种快速无损诊断乳腺疾病的质谱分析模型，包括如下步骤：
(1)样品收集
采用75％的酒精棉擦拭试受者(包括健康对照组A组、乳腺囊肿组B组和乳腺癌组C组)的乳头、乳晕和腋窝部位，反复擦拭3-4次，且擦拭期间，确保试受者在洗澡后的第4-5天采集擦拭。详细记录试受者的年龄、胸围、是否哺乳期、是否更年期、是否有家族遗传史、激素六项测试结果(如采集)及癌症患者的病理实验结果等详细信息。
(2)样品预处理
棉签擦拭样品后置于1.5mL离心管中，加入0.5mL色谱纯甲醇作为萃取剂，超声5min，萃取两次，合并萃取溶液，14000rpm离心5min去除蛋白，取上清液过0.22μm滤膜，N2条件下吹干，加入200μL甲醇+0.1％甲酸水的混合溶液电喷雾离子化，高分辨质谱进样检测。
(3)高分辨质谱分析
质谱仪型号：Thermo Orbitrap Fusion，离子源：电喷雾电离源(ESI)正离子模式，毛细管电压：3.5kV，离子传输管温度：320℃，脱溶剂气温度：30℃，鞘气气流速：5Arb，辅助气流速：3Arb；Full-MS条件：：50-750m/z，分辨率：120000，AGC：e6。MS2条件：碰撞气体为氮气，HCD碰撞能量：25～40V，分辨率：70000，AGC：e5。
(4)筛选特征激素离子及定性分析
激素标准品溶液和样本提取物溶液均按上述质谱条件进行分析；获得了样品的一级质谱指纹谱图，如图2a所示。统计谱图数据，筛选特异性的激素特征离子。正离子模式下获得[M+H]+的激素特征离子信号，提取并选定睾酮(m/z＝289.2162)、孕酮(m/z＝315.2319)、17-β雌二醇(m/z＝273.1849)、雌三醇(m/z＝289.1798)和雌酮(m/z＝271.1693)。负离子模式下获得睾酮(m/z＝287.2017)、孕酮(m/z＝313.2173)、17-β雌二醇(m/z＝271.1704)、雌三醇(m/z＝287.1653)和雌酮(m/z＝269.1547)的[M-H]-离子信号。
对所筛查的特征激素离子进行二级碎裂，获得MS2谱图信息，同时进行标准品的一级谱图扫描和二级碎裂，比对标准品二级谱图，同时比对主要碎片离子峰，进行准确定性分析(如图3所示)。
(5)特征激素离子信号比值计算
计算离子信号强度I睾酮/I孕酮的比值。实验数据表明，健康人样本中，I睾酮/I孕酮<0.27；I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮＝0.01-0.14；乳腺囊肿样本中：I睾酮/I孕酮＝0.68-5.01；I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮＝0.19-0.91。乳腺纤维腺瘤和癌症样本中，I睾酮/I孕酮＝1.10-5.28；I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮＝0.30-0.76。
基于上述数据并经过统计分析建立了激素比例判断乳腺疾病标准:I睾酮/I孕酮<0.41时，判定为健康人；I睾酮/I孕酮＝0.41-0.60之间，不能判断；I睾酮/I孕酮>0.60，判定为乳腺疾病患者。进一步地，当I睾酮/I孕酮无法判断时，可以采用I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮进行分析，当I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮<0.14时，判定为健康人；当I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮>0.19时，判定为乳腺疾病患者。
本方法适合于对样品进行无损、无痛快速诊断分析。
(6)统计学筛选建立预测模型建立和结果比对
为了更直观的对样本进行诊断区分，采用PLS法对质谱获得的高分辨数据进行处理，用SIMCA软件(版本13.0；Umetrics公司,瑞典)进行建模，对不同乳腺疾病和健康人进行区分(图4)，用所建立得预判模型和特征激素比值法所判定的结果进行比对。
由图4所示的模型变量VIP的定义可知:变量的VIP值越大，该变量在模型中越重要。可以利用变量的VIP值对变量的重要性进行评估，选择VIP值大的变量来重新建立分类建模示于图6。从图4中可以观察到，乳腺癌症组C、乳腺囊肿组B和健康对照组A通过PLS得到很好的区分。而有效特征差异性离子对s-plot图区分贡献较大(如图5所示)，通过筛查VIP>2.0的特征离子质荷比值和s-plot图中贡献较大的离子，发现这两组数值中均包含特征激素比值法所筛查获得的5种特征激素离子(睾酮、孕酮、17-β雌二醇、雌三醇和雌酮)，且模型判断结果和激素比值法判定结果一致，这更进一步的确定了使用特征激素比值判别乳腺疾病患者的可行性。本研究期望通过计算特征激素比值的方法并结合高分辨质谱建立的乳腺疾病预测数学模型，能够快速无损的对乳腺疾病进行准确筛查，并最终应用到乳腺疾病临床早期诊断中。
本方法和模型是在所有患者知情同意下，对所得擦拭样品进行简单提取后，采用直接电喷雾质谱法对擦拭所得的样本(乳腺癌，乳腺囊肿，健康志愿者)进行快速质谱分析，获得了样本的一级质谱指纹谱图(如图2a所示)。由于乳腺癌组、囊肿组及健康组的全扫描质谱图谱离子碎片多，所含离子信息复杂，无法从嘈杂的谱图中找到特异性化合物。由于方法属于快速质谱分析方法，未经液相色谱对样品中化合物进行分离，且前期样本采集过程中患者代谢情况存在差异，如直接测定样本中激素的含量会导致结果误差大，无法准确分析。因此，通过找到5种特征激素(结构如图1所示)，并计算特征激素强度比值则可以很好的消除操作误差和系统误差。
实施例2
将实施例1中未检测的57例样本按照实施例1的方法进行质谱检测分析，按照激素比例判断乳腺疾病标准进行诊断:I睾酮/I孕酮<0.41时，判定为健康人；I睾酮/I孕酮＝0.41-0.60之间，不能判断；I睾酮/I孕酮>0.60，判定为乳腺疾病患者。进一步地，当I睾酮/I孕酮无法判断时，可以采用I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮进行分析，当I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮<0.14时，判定为健康人；当I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮>0.19时，判定为乳腺疾病患者，具体结果如下：
I<sub>睾酮</sub>/I<sub>孕酮</sub> 样本数
健康人 &lt;0.41 32例
不能判断 0.41-0.60 6例
乳腺疾病患者 &gt;0.60 19例
进一步地，对于不能判断状态的样本，我们又进行了I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮比值分析，结果发现I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮&gt;0.19的样本4例，I睾酮/I雌二醇+雌三醇+雌酮+孕酮&lt;0.14的样本2例。由此可以判定57例患者中，健康人为34例；乳腺疾病患者23例。
随后我们采用超声并结合穿刺活检技术对上述57例病人进行了核查，结果表明34例健康人经超声检测乳腺组织状态良好，无一例假阳性结果。23例患病者中5例乳腺癌患者、13例乳腺囊肿患者和4例乳腺纤维腺瘤患者，有1例为健康人。
本发明探索了一种基于特征激素比值对乳腺疾病进行诊断的分析方法，具备无损、快速、高效、准确的特点。本发明结合高分辨质谱技术，极大提高了分析方法的灵敏度，有望应用于乳腺疾病的早期筛查和诊断，并为其提供了新思路和方法。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (1)

1.一种高分辨质谱检测患者生物样本中特征激素的方法，其特征在于，在不需要破坏患者身体来获得生物样本的前提下，直接采用酒精棉签擦拭患者乳头、乳晕及腋下部位，对所擦拭获得的棉签样本快速提取处理后进行高分辨质谱检测，并通过所得样品谱图中特征激素的比值分析，获得激素比例；其中，对所擦拭获得的棉签样本快速提取处理是指用最佳萃取效率和离子化效率的色谱级甲醇进行超声萃取5min；所述特征激素选定为睾酮、孕酮、17-β雌二醇、雌三醇和雌酮；高分辨质谱检测是指利用静电场轨道阱串联质谱仪Orbitrap-MS/MS，获得一级高分辨谱图，找到待分析的目标特征离子，对一级质谱中不确定的被分析物进行二次质谱碎裂扫描，串联结果共同确定被分析物；所述Orbitrap-MS/MS质谱的检测条件如下：使用ESI-MS测定，蠕动泵进样速度为：5μL/min；ESI离子源条件如下：正离子模式，毛细管电压：3.5kV，离子传输管温度：320℃，脱溶剂气温度：30℃，鞘气流速：5Arb，辅助气流速：3Arb；Full-MS条件：50-750m/z，分辨率：120000。
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