CN106309526A - 一种抗白念珠菌耐药菌株的三七总皂苷和氟康唑的组合物及其应用 - Google Patents

一种抗白念珠菌耐药菌株的三七总皂苷和氟康唑的组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗白念珠菌耐药菌株的三七总皂苷和氟康唑的组合物及其应用。所述的组合物由氟康唑和三七总皂苷组成，所述的氟康唑和三七总皂苷的重量比为1:(2‑16)。二者联用对于耐药的白念珠菌具有显著的协同抗菌作用，因此可使用三七总皂苷部分替代氟康唑以减少氟康唑用量和降低氟康唑毒副作用及耐药性产生，同时显著增强抗真菌效果，在临床上具备广阔的应用前景。

Description

一种抗白念珠菌耐药菌株的三七总皂苷和氟康唑的组合物及 其应用
技术领域
本发明涉及一种中药提取物相关的药物组合物，具体地说，是一种抗白念珠菌耐药菌株的三七总皂苷和氟康唑的组合物及其应用。
背景技术
念珠菌是一种临床上重要的致病真菌，念珠菌致病病谱很广，可引起皮肤、粘膜及内脏系统的感染。近年来，由于肿瘤、AIDS患者的增多，念珠菌感染的发病率呈上升趋势。在美国的一项调查中，发现念珠菌引起的院内感染居第四位。白念珠菌是引起临床上深部真菌感染常见的病原菌，约占80％以上。传统的抗真菌药物临床治愈率较低、容易出现耐药、部分药物不良反应明显。具国家统计局数字显示，全国药品消费每年约3000亿元，医保每年支出费用在800亿元左右，其中药品占500亿元。因此如何开发高效低毒的抗真菌药物是近年来研究热点问题。而我国中医中药对真菌感染的治疗历史悠久，积累了丰富经验，大量中草药抗真菌作用的研究表明，从传统药物中开发新药有广阔的前景。因此如何发挥中医特色优势，充分挖掘宝贵的中草药资源，部分替代西药，从而减少西药用量，降低西药毒副作用和耐药性产生是抗真菌病治疗的一个发展方向。
氟康唑是一种干扰真菌细胞膜脂质合成的抗真菌药物，但容易产生耐药性而使得疗效大为降低，且由于真菌细胞与人类宿主细胞的细胞膜成分相似或具有很多共同的代谢特征，在使用氟康唑抗真菌的同时，对人类机体细胞有一定程度的毒副作用。而目前关于氟康唑与中药联用抗真菌，尤其是氟康唑联合三七总皂苷以降低其毒副作用和耐药性产生的相关研究还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种抗白念珠菌耐药菌株的三七总皂苷和氟康唑的组合物。
本发明的再一的目的是，提供所述的组合物的用途。
本发明的另一的目的是，提供一种药物组合物。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种抗白念珠菌耐药菌株的三七总皂苷和氟康唑的组合物，所述的组合物由氟康唑和三七总皂苷组成，所述的氟康唑和三七总皂苷的重量比为1:(2-16)。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的组合物在制备抗真菌的药物中的应用。
如上所述的组合物在制备抗白念珠菌的药物中的应用。
如上所述的组合物在制备抗白念珠菌耐药菌株的药物中的应用。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
一种药物组合物，它含有如上所述的组合物，以及常规药用载体。
本发明优点在于：
本申请发明人从众多已知的中药提取物中选择三七总皂苷，从众多已知的抗真菌西药中选择氟康唑，通过国际上公认的CLSIM27-A3方案用三七总皂苷联合氟康唑对临床分离的19株氟康唑耐药的白念珠菌进行体外药敏实验，意外的发现二者联合用药，特别是当重量比为1:(2-16)时对耐药的白念珠菌具有显著的协同抗菌作用。如此不仅可使用三七总皂苷部分替代氟康唑以减少氟康唑用量和降低氟康唑毒副作用及耐药性产生，还显著增强了抗真菌效果，在临床上具备广阔的应用前景。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
1实验材料
1.1菌株来源
19株念珠菌临床分离株来自于上海市同济医院皮肤科真菌室，分别为痰液(7株)、阴道分泌物(5株)、粪便(4株)、尿液(3株)。药物敏感质控菌株为CLSI(the Clinical andLaboratory Standards Institute)规定的近平滑念珠菌ATCC22019和克柔念珠菌ATCC6258。
1.2主要试剂和仪器
二甲基亚砜(美国Amerseo公司)，RPMI 1640粉末(美国Gibco公司)，沙氏培养基原料(国药集团化学试剂有限公司上海分公司)，电子分析天平(瑞士MettlerT01edo公司)，电热恒温培养箱(上海精宏实验设备有限公司)，生物安全柜(力康生物科技有限公司)。
1.3受试药物
氟康唑(FLC)粉(含量99.9％)购自上海三维制药有限公司，三七总皂甙购自中国药品生物制品检定所，说明书编号870。
2方法
按照CLSI推荐的微量液基稀释法(M27-A3)方案实施。
2.1药物储存液的制备
水溶性的氟康唑溶于灭菌双蒸水，三七总皂甙溶于二甲基亚砜，制备成药物储存液。
2.2药敏反应板的制备
将药物母液用RPMI 1640液体培养基进行10级倍比稀释，氟康唑的药物终浓度范围为64-0.125μg/ml，三七总皂苷的终浓度范围为：256-0.5μg/ml。药敏板于每排1～10孔分别加倍比浓度药液100μ1(联用药敏板则分别加两种药物各50μl)，第11孔加100μl液体培养基为生长对照，第12孔加200μl液体培养基为空白对照。每次配制药敏板时均制备块质控菌药敏板。
2.3菌悬液的配制
将受试菌株接种于SDA上，35℃培养24h或48h后用3ml生理盐水制成菌悬液，用麦氏比浊管调整为0.5个麦氏单位，将悬液于血细胞计数板上计数调整为1×106～5×106CFU/ml，然后用RPMI 1640培养基将菌悬液浓度稀释为1×103～5×l03CFU/ml(稀释1000倍)(2倍工作浓度)。
2.4菌悬液的接种
将冷冻的药敏板按4℃、室温各1h的融化程序融化后置超净工作台上，用移液器加菌悬液后放置35℃恒温箱培养。
2.5温育和终点判定
接种后的药物敏感测试板置于35℃恒温培养箱中培养24h和48h，采用视觉法判定终点。药物敏感终点判读参照国际上M27-A3方案中对微量液体培养基稀释法的标准，唑类药物以80％抑制作为观察终点，判断最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)。三七总皂苷的结果判断参照唑类药物进行。
2.6联合用药的效果评价
部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index，FICI)是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数。抑菌浓度分数(FIC)为每一种药物联合抑菌时所需MIC与单用时MIC的比值，而FIC指数(FICI)则等于两种药物FIC之和。当MIC值高于检测最高限时以最高限浓度的两倍值用以计算FICI。当FICI≤0.5时，两药的相互作用确定为协同作用；0.5<FICI≤4时为无关作用；当FICI>4时两药产生拮抗作用。
2.7统计分析
采用SPSS 17.0分析处理数据。将各药单用和联用时的两组MIC值转换为对数后进行t检验，P<0.05时方认为有统计学差异。
3结果与分析
表1的实验结果显示氟康唑和三七总皂苷联合用药时的MIC值明显低于二者单独用药的MIC值。通过FICI值的计算可以看出，这19株白念珠菌氟康唑耐药菌株通过氟康唑和三七总皂苷联合用药后FICI均<0.5，表明二者联用对实验的耐药菌株具有显著的协同抗菌作用。
表1氟康唑和三七总皂苷单独和联合使用的MIC值及二者的相互作用
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种抗白念珠菌耐药菌株的三七总皂苷和氟康唑的组合物，其特征在于，所述的组合物由氟康唑和三七总皂苷组成，所述的氟康唑和三七总皂苷的重量比为1:(2-16)。
2.权利要求1所述的组合物在制备抗真菌的药物中的应用。
3.权利要求1所述的组合物在制备抗白念珠菌的药物中的应用。
4.权利要求1所述的组合物在制备抗白念珠菌耐药菌株的药物中的应用。
5.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1所述的组合物，以及常规药用载体。
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