CN115671293A - 一种抗真菌药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗真菌药物组合物，由辛白鼻渊合剂与抗真菌药物按照质量比2077.5:1构成，其中抗真菌药物包括但不限于：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑等。该抗真菌药物组合物可用于制备治疗白念珠菌感染的剂型。本发明公开的抗真菌药物组合物对于白念珠菌的治疗作用强，治疗剂量降低，抑制效果强，也可以有效增强抗真菌协同作用。另外，本发明中的药物组合物对耐氟康唑白念珠菌有很强的抑制效果，其中以氟康唑作为真菌药物联合辛白鼻渊合剂进行制备的药物组合物，在针对白念珠菌标准株的MIC80可达到3.98μg/mL(以氟康唑计)，抑菌联合指数为0.18，抑菌率达到95.84％。针对耐氟康唑白念珠菌株的MIC80可达到29.30μg/mL(以氟康唑计)，抑菌联合指数为0.15，抑菌率达到92.79％。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗真菌药物组合物及其应用。
背景技术
目前可供临床使用的抗真菌药物屈指可数，主要有两性霉素B、氟胞嘧啶、酮康唑、依曲康唑等有限的几种药物，其中氟康唑因其良好的生物利用度和较少的不良反应，成为临床应用最广泛的抗真菌药物。氟康唑属于三唑类抗真菌药物，作用机制是抑制真菌细胞膜主要成分麦角甾醇合成酶，抑制麦角甾醇的合成来破坏真菌细胞壁的完整性，抑制其生长繁殖。主要应用于全身性念珠菌病、隐球菌病、粘膜念珠菌病、急性或复发性阴道念珠菌病、皮肤真菌病以及对接受化疗或者放疗而容易发生真菌感染的白血病病人及其他而性肿瘤病人的预防治疗等。但是在长期治疗和重复给药过程中，真菌对其快速产生了耐药性，导致氟康唑耐药程度越来越严重，而且大部分耐氟康唑真菌对其他抗真菌药物具有交叉耐药性，使得目前的抗真菌药物对越来越多的耐药菌束手无策，这是导致临床治疗失败的主要原因，真菌病防治面临严峻的挑战。
鉴于抗真菌药物选择范围小、毒性作用大、耐药性产生以及临床治疗失败等原因，两种或两种以上抗真菌药物的联合应用已经成为临床抗真菌治疗的发展方向之一。近年来中药复方、提取物及中药来源化合物与唑类药物的协同作用研究越来越受重视，在临床上采用中药联合唑类抗真菌药物治疗白念珠菌感染也鲜有报道。辛白鼻渊合剂由攀枝花市中西医结合医院中医专家根据经典验方加减而得并获得正式批文的中药制剂，是由黄芩、栀子、辛夷、薄荷、川芎等16味中药饮片制成的复方口服液体制剂，具有清热解毒，疏风通窍，排脓止痛的功效，广泛应用于鼻窦炎的防治。在我们的研究中惊奇的发现，辛白鼻渊合剂与氟康唑联合使用具有协同抗白念珠菌的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗真菌药物组合物及其在制备用于治疗白念珠菌感染中的应用，旨在改善传统抗真菌药物的毒副作用强、耐药性大等问题。本发明是通过如下技术手段实现的。
一种抗真菌药物组合物，包括：
辛白鼻渊合剂与抗真菌药物。
进一步的，所述辛白鼻渊合剂与抗真菌药物的质量比是2077.5:1。
进一步的，所述抗真菌药物包括但不限于：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡波芬净、氟胞嘧啶、特比萘酚和阿莫罗芬。
进一步的，所述抗真菌药物为氟康唑。
本发明还公开了一种任一上述抗真菌药物组合物在制备抗白念珠菌药物中的应用。
进一步的，所述白念珠菌为：白念珠菌标准株、白念珠菌耐药株。
进一步的，白念珠菌耐药株为耐氟康唑白念珠菌。
进一步的，所述药物剂型包括但不限于：泡腾片剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂剂、洗剂。
将氟康唑储备液用沙氏液体培养基稀释至400μg/mL，取无菌96孔细胞培养板，除A行不加入沙氏液体培养基，其余每行加入100μL沙氏液体培养基，将400μg/mL氟康唑及辛白鼻渊合剂原液加入A行，各3个重复孔，每孔125μL；联合用药组每孔加入400μg/mL氟康唑及辛白鼻渊合剂原液各62.5μL，终体积125μL，设3个重复孔，因辛白鼻渊合剂药液具有颜色会影响后期结果处理，还需设置对应的药液空白对照。完成以上操作后，从A行中每孔吸取25μL加入到B行中混匀，混匀后再吸取25μL到C行中混匀，以此类推至F行，混匀后从F行中吸取25μL丢弃，再A-F行间形成5倍倍比稀释，最后除药液空白组加入100μL沙氏液体培养基外，其余均加入100μL的白念珠菌菌液，使每孔含菌1×105CFU。除此再设定只含菌的阳性对照及只含有培养基的阴性对照，各3个重复孔。上述各药物孔中DMSO终浓度均不超过1％，可忽略其对菌体的影响。将上述处理好的96孔培养板37℃恒温恒湿培养24h。
用酶标仪读取各孔在波长的625nm处的OD值，真菌生长抑制百分数＝1-(各孔中的OD值-对应药液空白组孔OD值-阳性对照组孔OD值)/(阳性对照组孔OD值-阴性对照组孔OD值)×100％。MIC80值的判定MIC80＝10^(log(A)+(a-80)/(a-b)×log(1/N))，其中A为真菌生长抑制百分数大于80％对应上述梯度浓度中的最小浓度，a为A对应的真菌生长抑菌百分数，b为仅小于A的真菌生长抑制百分数，N为稀释倍数。
本实验采用FICI法对结果进行评价，该法是以Loeweadditivity(LA)理论为基础发展出的非参数法模型，其公式为FICI＝MICA/A+MICB/B(FICI：部分抑菌联合指数)。式中A和B分别为两药单独使用时的MIC值，MICA和MICB为两药联合时的MIC值。当MIC值高于检测最高限时以做最高限浓度的两倍值用以计算FICI。实验中的MIC80值的计算以氟康唑的最小真菌生长80％时的抑制百分数来计算，并采用“FICI≤0.5为协同作用，0.5<FICI≤为无相互作用，FICI>4为拮抗作用”的标准对实验结果进行判定。
本发明的技术效果在于：
本发明公开的抗真菌药物组合物对于白念珠菌的治疗作用强，治疗剂量降低，抑制效果强，也可以有效增强抗真菌协同作用。另外，本发明中的药物组合物对耐氟康唑白念珠菌有很强的抑制效果，其中以氟康唑作为真菌药物联合辛白鼻渊合剂进行制备的药物组合物，在针对白念珠菌标准株的MIC80可达到3.98μg/mL(以氟康唑计)，抑菌联合指数为0.18，辛白鼻渊合剂与抗真菌药物按照质量比2077.5:1时抑菌率达到95.84％。针对耐氟康唑白念珠菌株的MIC80可达到29.30μg/mL(以氟康唑计)，抑菌联合指数为0.15，辛白鼻渊合剂与抗真菌药物按照质量比2077.5:1时抑菌率达到92.79％。
附图说明
图1为辛白鼻渊合剂、氟康唑及辛白鼻渊合联合氟康唑药物组合对白念珠菌标准株的作用效果图，其中：XBBY为单独使用辛白鼻渊合剂；FLC为单独使用氟康唑；XBBY+FLC为辛白鼻渊合剂联合氟康唑药物组合；A-F为药物对应的5个梯度浓度。
图2为辛白鼻渊合剂、氟康唑及辛白鼻渊合联合氟康唑药物组合对耐氟康唑白念珠菌株的作用效果图；其中：XBBY为单独使用辛白鼻渊合剂；FLC为单独使用氟康唑；XBBY+FLC为辛白鼻渊合剂联合氟康唑药物组合；A-F为药物对应的5个梯度浓度。
图3为辛白鼻渊合剂、氟康唑及辛白鼻渊合联合氟康唑药物组合对白念珠菌标准株的作用效果图；其中：XBBY为单独使用辛白鼻渊合剂(332.4mg/mL)；FLC为单独使用氟康唑(80μg/mL)；XBBY+FLC为辛白鼻渊合剂联合氟康唑药物组合(332.4mg/mL+80μg/mL)。
图4为辛白鼻渊合剂、氟康唑及辛白鼻渊合联合氟康唑药物组合对耐氟康唑白念珠菌株的作用效果图；其中：XBBY为单独使用辛白鼻渊合剂(332.4mg/mL)；FLC为单独使用氟康唑(80μg/mL)；XBBY+FLC为辛白鼻渊合剂联合氟康唑药物组合(332.4mg/mL+80μg/mL)。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
一种抗真菌药物组合物，包括：
辛白鼻渊合剂与抗真菌药物；
辛白鼻渊合剂与抗真菌药物的质量比是2077.5:1。
所述抗真菌药物选自：氟康唑。
所述真菌为白念珠菌标准株。
使用沙氏液体培养基分别配置含80μg/mL氟康唑培养基、含332.4mg/mL辛白鼻渊合剂培养基以及含80μg/mL氟康唑和含332.4mg/mL辛白鼻渊合剂的培养基，将上述配置好的培养基分别加入无菌96孔细胞培养板，每孔100μL，各3个重复孔；因辛白鼻渊合剂药液具有颜色会影响后期结果处理，还需设置对应的药液空白对照。完成以上操作后除药液空白组加入100μL沙氏液体培养基外，其余均加入100μL的白念珠菌标准株菌液，使每孔含菌1×105CFU。除此再设定只含菌的阳性对照及只含有培养基的阴性对照，各3个重复孔。上述各药物孔中DMSO终浓度均不超过1％，可忽略其对菌体的影响，加入菌液后体积增加，药物浓度降低，药物终浓度分别为氟康唑40μg/mL、辛白鼻渊合剂166.2mg/mL和氟康唑(40μg/mL)+辛白鼻渊合剂(166.2mg/mL)。将上述处理好的96孔培养板37℃恒温恒湿培养24h。
实验结果表明：单独使用抗菌药物氟康唑抑制率为81.49％，单独使用辛白鼻渊合剂无抑制作用，辛白鼻渊合剂与抗真菌药物氟康唑联合使用对白念珠菌标准株抑制作用更强，抑制率为95.84％。
实施例2
一种抗真菌药物组合物，包括：
辛白鼻渊合剂与抗真菌药物；
辛白鼻渊合剂与抗真菌药物的质量比是2077.5:1。
所述抗真菌药物选自：氟康唑。
所述真菌为耐氟康唑白念珠菌株。
使用沙氏液体培养基分别配置含80μg/mL氟康唑培养基、含332.4mg/mL辛白鼻渊合剂培养基以及含80μg/mL氟康唑和含332.4mg/mL辛白鼻渊合剂的培养基，将上述配置好的培养基分别加入无菌96孔细胞培养板，每孔100μL，各3个重复孔；因辛白鼻渊合剂药液具有颜色会影响后期结果处理，还需设置对应的药液空白对照。完成以上操作后除药液空白组加入100μL沙氏液体培养基外，其余均加入100μL的耐氟康唑白念珠菌株菌液，使每孔含菌1×105CFU。除此再设定只含菌的阳性对照及只含有培养基的阴性对照，各3个重复孔。上述各药物孔中DMSO终浓度均不超过1％，可忽略其对菌体的影响，加入菌液后体积增加，药物浓度降低，药物终浓度分别为氟康唑40μg/mL、辛白鼻渊合剂166.2mg/mL和氟康唑(40μg/mL)+辛白鼻渊合剂(166.2mg/mL)。将上述处理好的96孔培养板37℃恒温恒湿培养24h。
实验结果表明：单独使用抗菌药物氟康唑对其无抑制作用，单独使用辛白鼻渊合剂无抑制作用，辛白鼻渊合剂与抗真菌药物氟康唑联合使用对白念珠菌标准株抑制作用更强，抑制率为92.79％。
试验例1
辛白鼻渊合剂与氟康唑药物单独与联合抑制白念珠菌标准株的效果观察
辛白鼻渊合剂来源于攀枝花市中西医结合医院。
抗真菌药物氟康唑为市售。
白念珠菌标准株为市售标准菌株。
将氟康唑储备液用沙氏液体培养基稀释至400μg/mL，取无菌96孔细胞培养板，除A行不加入沙氏液体培养基，其余每行加入100μL沙氏液体培养基，将400μg/mL氟康唑及辛白鼻渊合剂原液加入A行，各3个重复孔，每孔125μL；联合用药组每孔加入400μg/mL氟康唑及辛白鼻渊合剂原液各62.5μL，终体积125μL，设3个重复孔，因辛白鼻渊合剂药液具有颜色会影响后期结果处理，还需设置对应的药液空白对照。完成以上操作后，从A行中每孔吸取25μL加入到B行中混匀，混匀后再吸取25μL到C行中混匀，以此类推至F行，混匀后从F行中吸取25μL丢弃，再A-F行间形成5倍倍比稀释，最后除药液空白组加入100μL沙氏液体培养基外，其余均加入100μL的白念珠菌菌液，使每孔含菌1×105CFU。除此再设定只含菌的阳性对照及只含有培养基的阴性对照，各3个重复孔。上述各药物孔中DMSO终浓度均不超过1％，可忽略其对菌体的影响。将上述处理好的96孔培养板37℃恒温恒湿培养24h。实验结果如表1所示：
表1辛白鼻渊合剂与氟康唑药物单独与联合抑制白念珠菌标准株
根据表1结果可知，辛白鼻渊合剂与抗真菌药物氟康唑联合使用对白念珠菌标准株具有抑制作用。
试验例2
辛白鼻渊合剂与抗真菌药物联合抑制耐氟康唑白念珠菌株的效果观察
辛白鼻渊合剂来源于攀枝花市中西医结合医院。
抗真菌药物氟康唑为市售。
耐氟康唑白念珠菌株为市售标准菌株。
实验方法与试验例1相同，实验结果详见表2。
表2辛白鼻渊合剂与氟康唑药物单独与联合抑制耐氟康唑白念珠菌株
根据表2结果可知，辛白鼻渊合剂与抗真菌药物氟康唑联合使用对耐氟康唑白念珠菌株具有抑制作用。
综上所述，氟康唑针对白念珠菌标准株的MIC80为28.41μg/mL，辛白鼻渊合剂与氟康唑的药物组合共同作用白念珠菌标准株的MIC80为3.98μg/mL(以氟康唑计)，抑菌联合指数为0.18，为协同作用；氟康唑针对耐氟康唑白念珠菌株的MIC80大于200μg/mL，辛白鼻渊合剂与氟康唑的药物组合共同作用白念珠菌标准株的MIC80为29.30μg/mL(以氟康唑计)，抑菌联合指数为0.15，为协同作用。
Claims (8)
1.一种抗真菌药物组合物，包括：
辛白鼻渊合剂与抗真菌药物。
2.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其中：
所述辛白鼻渊合剂与抗真菌药物的质量比是2077.5:1。
3.根据权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其中：
所述抗真菌药物包括：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡波芬净、氟胞嘧啶、特比萘酚和阿莫罗芬。
4.根据权利要求3所述的抗真菌药物组合物，其中：
所述抗真菌药物为氟康唑。
5.一种根据权利要求1～4任一所述抗真菌药物组合物在制备抗白念珠菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其中：
所述白念珠菌为：白念珠菌标准株、白念珠菌耐药株。
7.根据权利要求6所述的应用，其中：
白念珠菌耐药株为耐氟康唑白念珠菌。
8.根据权利要求5所述的应用，其中：
所述药物剂型包括：泡腾片剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂剂、洗剂。
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