CN106278842B - 一种非诺贝特关键中间体4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以苯甲醚和对氯苯甲酰氯为起始原料，以新型磁性纳米颗粒负载路易斯酸为催化剂，催化合成4‑氯‑4’‑甲氧基二苯甲酮的方法。本发明采用新型磁性纳米负载路易斯酸为催化剂，具有如下优点：1)磁性纳米负载路易斯酸催化剂用量少而且可重复使用；2)大大缩短了反应时间，提高反应的转化率和收率；3)磁性纳米负载路易斯酸催化剂容易快速分离回收，工序简单、生产成本相对较低。
Description
技术领域
本发明涉及一种非诺贝特关键中间体4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法。
背景技术
4-氯-4’-羟基二苯甲酮(4-chloro-4’-hydroxybenzophenone，简称CBP，分子式为C13H9ClO2，分子量为232.66，为米白色或灰白色至微红白色晶体，熔点为177-181℃，沸点为257℃)，是合成降血脂药物菲诺贝特(Fenofibrate)的关键中间体和农药类产品以及制备耐热性聚合物等的重要原料，用途极其广泛；其中作为降血脂药物菲诺贝特中间体的应用尤显重要。4-氯-4’-羟基二苯甲酮的合成通常主要有二种方法：一中是傅克酰基化反应方法，二是Fries转位重排反应方法。
1956年VP Malik等人(VP Malik；GS Saharia.Hydroxy ketones.V.Hydroxyketones and their reduction products.Journal of Scientific and IndustrialResearch.1956,15B,633-635.)，报道了利用对氯苯甲酸苯酯在无水AlCl3催化剂的条件下进行Fries重排得到目标产物，如下式1所示。该方法因副产物酯和产物难于分离、Fries重排反应不彻底，以及需要大量的催化剂AlCl3，难于实现工业化。
1991年，Matsumura Shunichi等人(Matsumura Shunichi；InadaHiroo.Preparation of Highly Pure 4-Hydroxy-4'-Halogenobenzeophenone.Japan,JP03041047,1991-02-21.)，公开了利用对羟基苯甲酰氯和过量的氯苯在AlCl3的催化作用下进行傅克酰基化反应得到目标产物，收率为51％。
2000年，金宁人等人(金宁人,贾建洪等.高纯度4-羟基-4’-氯二苯甲酮的合成.浙江工业大学学报,2000,28(2),138-141.)，报道了以氯苯与对羟基苯甲酸(式2)，在二氯亚砜及AlCl3存在下反应，收率为60％～68％，但需要经过多次纯化得到较高纯度的4-羟基-4’-氯二苯甲酮。
2010年，GHARDA KEKI HORMUSJI等人(GHARDA KEKI HORMUSJI,et al.Animproved process for manufacture of 4-chloro-4'-hydroxy benzophenone.India,IN238582,2010-02-19.)，公开了采用三氯化铝作催化剂(催化剂需过量)，使用惰性溶剂硝基苯或邻二氯苯，后处理使用了芳香烃的混合物以及极性溶剂，一锅法(式3)反应所得目标产物产率为85％，纯度>95％，继续纯化，所得总产率71-72％，纯度>99.5％。虽然产率有所提升，但前后处理都使用了大量溶剂，且大量使用了催化剂三氯化铝，不符合经济和环保要求。
2010年，乔德阳等人(乔德阳，李敢等.4-羟基-4’-氯二苯甲酮的合成工艺改进研究.化学世界,2010,5,295-297.)，报道了，对于傅克反应完成后，没有进行催化剂和产物的分离，直接用水进行后处理，控制温度在40℃以下，直接从水中得到产品，路线如下式4所示，反应收率较高，但工艺过程中使用了大量催化剂三氯化铝以及产品颜色较深难以去除。
2014年，李敢(李敢.4-羟基-4’-氯二苯甲酮的合成研究.广州化工,2014,6,27-28.)，认为无水三氯化铝仍然是工业最常用的催化剂，该反应条件温和，价廉易得，应用最为广泛。但存在如下缺点：(1)无水三氯化铝极易和反应物形成络合物，为抑制副产物的生成需要加入过量的无水三氯化铝，因而造成了原料的大量浪费；(2)无水三氯化铝对水极为敏感，遇水会分解，从而放出大量的氯化氢气体，污染环境；(3)需要加入稀酸，并且在低温下才能游离出酮，产生大量的废酸和含铝废液，具有极强的腐蚀性，产生大量的铝泥，无法回收再利用，造成对环境的污染，不符合环保要求。
上述文献所公开的4-羟基-4’-氯二苯甲酮制备工艺均存在很多不足，如副反应多、使用催化剂、溶剂用量大、反应时间长、杂质难以去除、生产成本高、产品质量低，后处废水量大、对设备的腐蚀性和环境的污染程度严重等问题。
新型磁性纳米颗粒负载路易斯酸催化剂近年来在有机合成中得到了广泛的应用。以苯甲醚和对氯苯甲酰氯为起始原料，以新型磁性纳米颗粒负载路易斯酸为催化剂，催化合成4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮的方法尚未见相关文献以及专利报道。
本发明采用新型磁性纳米负载路易斯酸为催化剂，催化合成非诺贝特关键中间体4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮，该工艺较现有工艺具有如下优点：1)新型磁性纳米负载路易斯酸催化剂，用量少而且可重复使用，这样大大降低生产成本，减少三废的排放，环境污染少。2)新型磁性纳米负载路易斯酸催化剂具有具有更大反应界面、更高的表面活性，有利于反应充分进行，这样大大缩短了反应时间，提高反应的转化率和收率。3)新型磁性纳米负载路易斯酸催化剂具有良好的顺磁性，分离回收只需采用简单的外加磁场就能将其与反应体系快速分离回收，工序简单、生产成本相对较低。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、高产率、高质量、低成本、环境友好的4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法。
根据本发明，上述目的通过如下实施方案实现。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供了一种以下式(I)所表示的4-氯-4’-羟基二苯甲酮的制备方法。
所述方法包括以下步骤：
在纳米颗粒负载路易斯酸的催化下，式(II)苯甲醚与式(III)对氯苯甲酰氯进行傅克酰基化反应，生成式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；
并在外加磁场的情况下，进行产物和催化剂的分离，分离得到的催化剂在下一次反应中备用；
式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮再在酸性条件下进行脱甲基反应得到式(I)4-氯-4’-羟基二苯甲酮，
式(II)苯甲醚如下所示：
式(III)对氯苯甲酰氯如下所示：
式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮如下所示：
所述的纳米颗粒负载路易斯酸结构为：
X-IL-SiO2@γ-Fe2O3
X＝路易斯酸
IL＝1-甲基-3-(三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化咪唑
所述的纳米颗粒负载路易斯酸选自AlCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3、FeCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3、BF3-IL-SiO2@γ-Fe2O3、TiCl4-IL-SiO2@γ-Fe2O3、SnCl4-IL-SiO2@γ-Fe2O3、ZnCl2-IL-SiO2@γ-Fe2O3，优选AlCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3；
负载型路易斯酸中所述IL为1-甲基-3-(三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化咪唑。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中催化剂选自新型磁性纳米粒子负载路易斯酸，其中新型磁性纳米粒子负载路易斯酸为AlCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中傅克酰基化反应所需的有机溶剂为邻二氯苯、二氯甲烷、四氯化碳、硝基苯、DMF、CS2、ClCH2CH2Cl，优选四氯化碳或二氯甲烷，最优选四氯化碳。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中傅克酰基化反应的反应温度为室温至120℃，优选60℃～90℃，最优选90℃。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中傅克酰基化反应的时间为1～2h，优选1.5h。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中傅克酰基化反应的起始原料中，对氯苯甲酰氯和苯甲醚的摩尔比值范围为1.01～1.87，优选1.05～1.10。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中去甲基化反应使用57％HI酸或48％HBr酸或37％HCl酸提供酸性条件在HOAc或Ac2O中回流下反应，优选使用48％HBr酸提供酸性条件在HOAc或Ac2O中回流下反应。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中反应完成后，冷却反应液，用乙醚萃取两次，将合并的有机相水洗，使用无水硫酸镁干燥浓缩得到产品。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中反应完成后，减压浓缩去除过量的酸得到白色固体，加水溶解，用NaOH中和至pH值约为4，析出白色固体，抽滤、干燥，得到产品。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中式(II)苯甲醚与式(III)对氯苯甲酰氯的摩尔比为10:11，式(II)苯甲醚与磁性纳米颗粒负载路易斯酸的质量比为0.2-1:1，优选0.3-0.5:1，最优选0.4:1。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1
将式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)对氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化剂AlCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3(20mol％，27g)，及200mL二氯甲烷加入到500mL三口烧瓶中，均匀混合并且在水浴中加热到60℃，进行搅拌，反应1h。反应结束后(TLC检测)催化剂用磁铁分离并用乙酸乙酯洗涤(3×20mL)。合并有机相并用无水MgSO4干燥，进行减压蒸馏得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮22.23g，收率为90％。分离得到的催化剂在下一次反应中备用。
实施例2
将式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)对氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化剂AlCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3(20mol％，27g)，及200mL二氯甲烷加入到500mL三口烧瓶中，均匀混合并且在水浴中加热到60℃，进行搅拌，反应1.5h。反应结束后(TLC检测)催化剂用磁铁分离并用乙酸乙酯洗涤(3×20mL)。合并有机相并用无水MgSO4干燥，进行减压蒸馏得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮22.97g，收率为93％。分离得到的催化剂在下一次反应中备用。
实施例3
将式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)对氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化剂AlCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3(20mol％，27g)，及200mL二氯甲烷加入到500mL三口烧瓶中，均匀混合并且在水浴中加热到120℃，进行搅拌，反应1.5h。反应结束后(TLC检测)催化剂用磁铁分离并用乙酸乙酯洗涤(3×20mL)。合并有机相并用无水MgSO4干燥，进行减压蒸馏得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮22.65g，收率为91.7％。分离得到的催化剂在下一次反应中备用。
实施例4
将式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)对氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化剂AlCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3(20mol％，27g)，及200mL二氯甲烷加入到500mL三口烧瓶中，均匀混合并且在水浴中加热到90℃，进行搅拌，反应1.5h。反应结束后(TLC检测)催化剂用磁铁分离并用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。合并有机相并用无水MgSO4干燥，进行减压蒸馏得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮23.27g，收率为94.2％。分离得到的催化剂在下一次反应中备用。
实施例5
将式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)对氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化剂AlCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3(20mol％，27g)，及200mL四氯化碳加入到500mL三口烧瓶中，均匀混合并且在水浴中加热到60℃，进行搅拌，反应1.5h。反应结束后(TLC检测)催化剂用磁铁分离并用乙酸乙酯洗涤(3×20mL)。合并有机相并用无水MgSO4干燥，进行减压蒸馏得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮23.66g，收率为95.8％。分离得到的催化剂在下一次反应中备用。
实施例6
将式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)对氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化剂AlCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3(20mol％，27g)，及200mL四氯化碳加入到500mL三口烧瓶中，均匀混合并且在水浴中加热到90℃，进行搅拌，反应1.5h。反应结束后(TLC检测)催化剂用磁铁分离并用乙酸乙酯洗涤(3×20mL)。合并有机相并用无水MgSO4干燥，进行减压蒸馏得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮24g，收率为97.2％。分离得到的催化剂在下一次反应中备用。
实施例7
将式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)对氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化剂ZnCl2-IL-SiO2@γ-Fe2O3(20mol％，27g)及200mL四氯化碳加入到500mL三口烧瓶中，均匀混合并且在水浴中加热到90℃，进行搅拌，反应2h。反应结束后(TLC检测)催化剂用磁铁进行分离并用乙酸乙酯洗涤(3×20mL)。合并有机相并用无水MgSO4干燥，进行蒸馏得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮21.49g，收率为87％。分离得到的催化剂在下一次反应中备用。
实施例8
将式(II)苯甲醚(10.8g，0.1mol)，式(III)对氯苯甲酰氯(19.3g，0.11mol)和催化剂FeCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3(20mol％，27g)及200mL四氯化碳加入到500mL三口烧瓶中，均匀混合并且在水浴中加热到90℃，进行搅拌，反应2h。反应结束后(TLC检测)催化剂用磁铁进行分离并用乙酸乙酯洗涤(3×20mL)。合并有机相并用无水MgSO4干燥，进行蒸馏得到式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮20.82g，收率为84.3％。分离得到的催化剂在下一次反应中备用。
实施例9
将式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(0.1mol，24.7g)加入到100mL三口烧瓶中，并加入冰醋酸30mL，搅拌中再加质量分数48％的HBr 10mL,加热至125℃，搅拌回流4～5h。减压浓缩后得白色固体，加水溶解，用NaOH水溶液中和至pH值约为4，析出白色固体，抽滤，干燥，得到其去甲基化产物，即生成目标产品式(I)4-氯-4’-羟基二苯甲酮21.90g，产品为白色固体，收率为94％。
实施例10
将式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(0.1mol，24.7g)加入到100mL三口烧瓶中，加入冰醋酸30mL，搅拌中再加质量分数57％的HI 10mL,加热至125℃，搅拌回流4～5h。减压浓缩后得白色固体，加水溶解，用NaOH水溶液中和至pH值约为4，析出白色固体，抽滤，干燥，得到其去甲基化产物，即生成目标产品式(I)4-氯-4’-羟基二苯甲酮21.44g，产品为白色固体，收率为92％。
实施例11
将式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(0.1mol，24.7g)加入到100mL三口烧瓶中，加入冰醋酸30mL，搅拌中再加质量分数36％的HCl 10mL,加热至125℃，搅拌回流4～5h。减压浓缩后得白色固体，加水溶解，用NaOH水溶液中和至pH值约为4，析出白色固体，抽滤，干燥，得到其去甲基化产物，即生成目标产品式(I)4-氯-4’-羟基二苯甲酮20.97g，产品为白色固体，收率为90％。
实施例12
将式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮(0.1mol，24.7g)加入到100mL三口烧瓶中，加入冰醋酸30mL，搅拌中再加质量分数48％的HBr 10mL，加热至125℃，搅拌回流4～5h。在反应结束后，冷却反应液，将反应液倒入100mL的冷水中，60mL乙醚萃取2次，合并有机相再水洗，无水硫酸镁干燥浓缩后，生成目标产品式(I)4-氯-4’-羟基二苯甲酮21.67g，产品为白色固体，收率为93％。
Claims (16)
1.一种非诺贝特关键中间体4-氯-4’-羟基二苯甲酮(I)的制备方法
所述方法包括以下步骤：
(1)在磁性纳米颗粒负载路易斯酸的催化下，式(II)苯甲醚与式(III)对氯苯甲酰氯进行傅克酰基化反应，生成式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；
在外加磁场的情况下进行产物和催化剂的分离，分离得到的催化剂重复使用；
(2)式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮在酸性条件下进行脱甲基反应得到式(I)4-氯-4’-羟基二苯甲酮，
式(II)苯甲醚如下所示：
式(III)对氯苯甲酰氯如下所示：
式(IV)4-氯-4’-甲氧基二苯甲酮如下所示：
所述的磁性纳米颗粒负载路易斯酸为AlCl3-IL-SiO2@γ-Fe2O3；
磁性纳米颗粒负载型路易斯酸中所述IL为1-甲基-3-(三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化咪唑；
步骤(1)中傅克酰基化反应的反应温度为60℃-90℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中傅克酰基化反应所需的有机溶剂为邻二氯苯、二氯甲烷、四氯化碳、硝基苯、DMF、CS2、ClCH2CH2Cl。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中傅克酰基化反应所需的有机溶剂为四氯化碳或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中傅克酰基化反应所需的有机溶剂为四氯化碳。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中傅克酰基化反应的反应温度为90℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中傅克酰基化反应的时间为1-2h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中傅克酰基化反应的时间为1.5h。
8.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)中傅克酰基化反应的起始原料中，对氯苯甲酰氯和苯甲醚的摩尔比值范围为1.01-1.87。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中傅克酰基化反应的起始原料中，对氯苯甲酰氯和苯甲醚的摩尔比值范围为1.05-1.10。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中去甲基化反应使用57％HI酸或48％HBr酸或37％HCl酸提供酸性条件在HOAc或Ac2O中回流下反应。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中去甲基化反应使用48％HBr酸提供酸性条件在HOAc或Ac2O中回流下反应。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应完成后，冷却反应液，用乙醚萃取两次，将合并的有机相水洗，使用无水硫酸镁干燥浓缩得到产品。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应完成后，减压浓缩去除过量的酸得到白色固体，加水溶解，用NaOH中和至pH值约为4，析出白色固体，抽滤、干燥，得到产品。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中式(II)苯甲醚与式(III)对氯苯甲酰氯的摩尔比为10:11，式(II)苯甲醚与磁性纳米颗粒负载路易斯酸的质量比为0.2-1:1。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中式(II)苯甲醚与式(III)对氯苯甲酰氯的摩尔比为10:11，式(II)苯甲醚与磁性纳米颗粒负载路易斯酸的质量比为0.3-0.5:1。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中式(II)苯甲醚与式(III)对氯苯甲酰氯的摩尔比为10:11，式(II)苯甲醚与磁性纳米颗粒负载路易斯酸的质量比为0.4:1。
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